就Alzheimer跨膜信號研究淺探信號轉(zhuǎn)導和經(jīng)絡、三焦的關(guān)系

羅本華 趙 嵐 張雪竹 于建春 韓景獻

(廣西中醫(yī)學院針灸推拿學院，廣西 南寧 530001)

現(xiàn)代生物醫(yī)學中，細胞和生物學的一切活動功能均在細胞信號的始動因素和調(diào)控下實現(xiàn)的；中醫(yī)學中，生命本原于精，生命維系于氣，氣也能反映出、調(diào)控著并攜帶著生命的本原信息，生命活動以氣為載體，以經(jīng)脈或三焦為通道而相互傳遞，從而維系并調(diào)控著生命活動的生、長、壯、老、已。阿爾茨海默病(AD)存在重要的信號轉(zhuǎn)導異常機制，AD為針刺對信號途徑影響的探討提供一個極好研究對象或模型；針刺防治AD無疑是通過經(jīng)絡、三焦通道起作用的，同時資料和實驗顯示針刺干預影響了G信號途徑，二者間存在極大關(guān)聯(lián)性，說明針刺防治AD是通過G蛋白信號通道起作用的，本文就針刺對AD信號轉(zhuǎn)導方面的影響及信號轉(zhuǎn)導與經(jīng)絡、三焦關(guān)系作一探討。

1 信號通路與經(jīng)絡、三焦通道

細胞的一切生命活動都與信號有關(guān)，生理反應只是信號作用于細胞的最終結(jié)果。細胞外信號分子能夠引起特定靶細胞產(chǎn)生反應，實質(zhì)上是細胞外信號分子影響了細胞專一基因的表達。首先靶細胞的受體與細胞外信號分子專一結(jié)合后被激活，把細胞外信號轉(zhuǎn)變?yōu)榘麅?nèi)信號，這一轉(zhuǎn)變過程稱為信號轉(zhuǎn)導，最后細胞內(nèi)信號分子經(jīng)連鎖級聯(lián)反應影響專一基因的表達，使細胞發(fā)生反應，此過程中需要一系列信號傳遞蛋白，這個過程就成為細胞內(nèi)信號傳遞過程，信號分子被信號細胞釋放后，與靶細胞中特定的受體相結(jié)合，以激活受體，啟動靶細胞的反應。這個過程就成為細胞間信號傳遞過程，稱為細胞信號通路〔1〕。細胞信號通路也包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的長程傳導通路及神經(jīng)回路，即發(fā)生在一系列神經(jīng)元之間的信號傳遞，構(gòu)成精細的神經(jīng)調(diào)節(jié)〔2〕。

在中醫(yī)學中，機體信息的通道系統(tǒng)主要是經(jīng)絡及三焦通道。經(jīng)的本義是指織物的縱線，有路徑的含義；絡的本義是指絲絮狀物，有網(wǎng)絡的含義〔3〕。“經(jīng)脈”在于說明脈的循行如縱行的織線；“絡脈”在于說明脈的循行如橫行的網(wǎng)線。故《靈樞·脈度》所言：“經(jīng)脈為里，支而橫者為絡，絡之別者為孫?！倍故菣C體臟腑氣化之原動力的元氣升降出入運行通道、所需的水液谷物等基礎物質(zhì)的運輸通道、化生及對經(jīng)脈授氣受血的氣血精津液之輸送通道和臟腑氣化升降出入之氣機通道。類比于現(xiàn)代醫(yī)學，不難發(fā)現(xiàn)：神經(jīng)傳導的信息通路與經(jīng)，細胞信號通路與(經(jīng))絡及這二種信號轉(zhuǎn)導與三焦通道，在對各自內(nèi)涵的界定上有異曲同工之妙。因而，針刺的經(jīng)絡通道可能是通過信號通路起作用的。

2 信息分子與精、氣

中醫(yī)中，生命本原于精，生命維系于氣，“精氣能互化”。精和氣均是生命的本原，人體之氣是由精化生，加之吸入的自然界清氣相融合而成。現(xiàn)代醫(yī)學認為：生命極細微的物質(zhì)基礎是基因(DNA)；構(gòu)成人體生命最基本的物質(zhì)也是4個堿基配對約6萬個基因座，也就是說構(gòu)成人體生命的基本物質(zhì)幾乎可以認為是結(jié)構(gòu)基因組。理論上將結(jié)構(gòu)基因組歸于狹義的腎精(狹義腎精為精、卵細胞之類與生殖相關(guān)的物質(zhì)；廣義腎精為五臟六腑之精，可理解為蛋白質(zhì))〔4〕；而生命活動的一切現(xiàn)象都源于基因功能的不同組合，人類疾病均直接或間接地與基因有關(guān)，直言之，維持人體生命的最基本物質(zhì)是功能基因組。而氣對機體基因信息的生命活動調(diào)控與氣的調(diào)控著或維系著機體生、長、壯、老、已等生命活動的功能相關(guān)，與生命信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)有很大的相似性。沈自尹〔5〕則認為：元氣是基因，稟受于先天父母，是無法改變的，其作用的發(fā)揮在于基因信息的調(diào)控與表達，必須通過元氣來體現(xiàn)，元氣是在先天元氣的基礎上受后天各種因素的調(diào)控而發(fā)揮作用；現(xiàn)代醫(yī)學對疾病的治療，不管現(xiàn)在還是將來，都將從調(diào)控基因的功能著手，即從修飾或改變基因的表達與基因產(chǎn)物的功能著手，而不是以改變與糾正基因的結(jié)果為主要手段。故氣化的無形之氣不僅是參與相互感應而化生宇宙萬物有形萬物的本原物質(zhì)，并且是有形萬物之間相互影響、相互聯(lián)系的中介；這體現(xiàn)出中醫(yī)對人體之氣是感應傳遞信息之載體的認識。人體內(nèi)各種生命信息，皆可通過體內(nèi)升降出入運行的氣來感應和傳遞，從而構(gòu)建了人體之內(nèi)各臟經(jīng)絡組織器官之間的密切聯(lián)系。外在的信息感應和傳遞于內(nèi)在的臟腑，內(nèi)在的臟腑的各種信息反映于體表及內(nèi)在臟腑的各種信息的相互傳遞，皆以體內(nèi)的無形之氣為信息的載體來感應和傳導。臟腑之間的各種生命信息，還可以氣為載體，以經(jīng)脈或三焦為通道而相互傳遞，以維護臟腑之間的功能協(xié)調(diào)。外部體表感受到的各種信息和刺激，也可由氣來負載以向內(nèi)在的臟腑傳導。如針刺、艾灸和按摩等刺激就是通過運行于經(jīng)絡之中的經(jīng)氣負載以傳導于內(nèi)臟而發(fā)揮整體調(diào)節(jié)作用的。故起感應傳遞信息之載體作用的“氣”與G蛋白、受體、第二信使等信號分子之間極具類似性，因而G蛋白等信號分子可能是調(diào)控人體經(jīng)絡網(wǎng)絡的信息載體，一些經(jīng)絡假說似乎印證這種相似，如焦玄等〔6〕認為：氣就是信息；精是信息的載體和能量動力；神具有調(diào)節(jié)控制的作用，藏于腦，腦是信息的中樞；體內(nèi)大大小小的結(jié)構(gòu)間隙，根據(jù)人體的自組織原則，相互聯(lián)系，相互貫通，形成了網(wǎng)絡全身，無處不至的信息通路。趙林立〔7〕又提出了“揭示生物界中有機體對于外界環(huán)境感應的共同結(jié)構(gòu)基礎與信息傳遞的基本規(guī)律”的基本學說，提出：可以將生物體信息傳導系統(tǒng)分為3個系統(tǒng)(水平)：①大腦相關(guān)高級神經(jīng)系統(tǒng)(神經(jīng)水平)；②沒有神經(jīng)結(jié)構(gòu)但可傳遞生物電信號和遞質(zhì)的導管相關(guān)信息傳導系統(tǒng)(導管水平)；③細胞間及細胞與環(huán)境間的電信號與理化物質(zhì)傳導系統(tǒng)(細胞水平)。同時也明確提出生物體內(nèi)的信號主要有電信號和化學信號兩大類。所以經(jīng)絡相關(guān)的信息傳導機制為上述3個水平、兩類型生物信號轉(zhuǎn)導和作用的有機整體集成，簡稱“321集成理論”，進而一統(tǒng)解讀錯綜復雜的經(jīng)絡現(xiàn)象的生物學本質(zhì)。

3 經(jīng)絡、三焦與信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)存在相似之處

《靈樞·海論》曰：“夫十二經(jīng)脈者，內(nèi)屬于府藏，外絡于肢節(jié)”?？梢娙?、經(jīng)絡與信號轉(zhuǎn)導一樣是人體生物功能產(chǎn)生的必要條件。人體內(nèi)外、上下也是通過三焦、經(jīng)絡系統(tǒng)相聯(lián)系溝通，并使機體各部分之間保持協(xié)調(diào)、完整和統(tǒng)一。故三焦及經(jīng)絡也具有與信號轉(zhuǎn)導相類似調(diào)節(jié)和整合作用(信號在多條通路上有交叉，并在交叉點整合和調(diào)節(jié)原通路的信息)；十二經(jīng)脈在循行途徑中通過經(jīng)氣的聚集(氣街)和某些特定穴，如八脈交會穴、交會穴等構(gòu)成與信號途徑相似的交會；臟腑氣化之氣也有一定的輸注部位，如背俞、腹募。經(jīng)絡、三焦中運行之氣與信號轉(zhuǎn)導的神經(jīng)遞質(zhì)、膜內(nèi)外受體、跨膜受體、連接胞內(nèi)信息的G蛋白、第二信使分子、激酶等信息分子也有一定類似性；其中如一氧化氮(NO)、一氧化碳(CO)、硫化氫(H2S)等多種氣體信號分子就直接屬于中醫(yī)“氣”的形態(tài)；這些信息分子在生理狀態(tài)下調(diào)控著人體復雜的生命活動，病理狀況下又相互作用參與疾病的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸，正如中醫(yī)“氣”調(diào)控和維系生命一樣的作用。孫國杰等〔8〕提出，經(jīng)絡之氣是構(gòu)成人體和維持生命活動的微小難見，可以流通的實質(zhì)物質(zhì)和經(jīng)絡的生理功能，并提出“氣是物質(zhì)、能量、信息三者的有機綜合”的觀點。鄧親愷〔9〕證實：當針刺穴位時，細胞產(chǎn)生鈣離子(Ca2+)蕩(-在胞內(nèi))和Ca2+波(-在胞間)，其幅頻信號中可能蘊含有相關(guān)經(jīng)絡通路和生理功能調(diào)節(jié)信息；Ca2+通過與其結(jié)合的蛋白，如鈣調(diào)素(CaM)等參與了人體從受精、代謝、肌縮運動，直至認知、記憶等幾乎所有生命過程，并因此“猜想Ca2+及配合針刺實現(xiàn)在細胞間Ca2+波接力傳遞的三磷酸肌醇(IP3)可能是人們長期探尋的調(diào)控人體經(jīng)絡網(wǎng)絡的信息載體”。它們聯(lián)同在經(jīng)線上的細胞縫隙連接蛋白構(gòu)成了經(jīng)絡的物質(zhì)基礎。

面對經(jīng)絡、三焦與信號通路兩種不同醫(yī)學理論的并行不悖，其中所論是巧合還是存在某種必然聯(lián)系，這也許是經(jīng)絡等研究的突破點。

4 信號轉(zhuǎn)導與AD

AD以記憶減退、認知障礙和人格改變?yōu)樘卣?，病理特征是神?jīng)纖維纏結(jié)和老年斑、皮層動脈和小動脈的血管淀粉樣變及神經(jīng)元數(shù)量的減少。AD的發(fā)病機制仍處于假說階段。但是可以肯定的是多種信號通路參與了AD的發(fā)病過程，許多信號分子在其中發(fā)揮重要作用。無論是信號分子的含量與分布改變，還是信息傳遞通路異常，均可引發(fā)AD的病理改變。因此，信息傳遞與信號通路異常是AD發(fā)病的諸多機制的一個共同途徑〔10〕。而AD發(fā)病的信號通路異常機制，為針刺對信號途徑影響的探討提供一個極好研究對象或模型。

臨床上多靶向治療策略的提出也佐證了這一點?，F(xiàn)有的針對AD發(fā)病的單靶向治療藥物并不能有效改善或控制患者癥狀。近年來研究者嘗試將多靶向治療策略應用于AD治療，發(fā)現(xiàn)較單靶向藥物治療具有更優(yōu)越的療效和臨床前景。這是因為復雜疾病的發(fā)病往往由多種信號通路參與，而單靶向藥物作用卻忽視了細胞內(nèi)生物大分子之間的相互影響及信號通路中構(gòu)成的網(wǎng)絡系統(tǒng)的相互聯(lián)系〔11〕。而多靶向化合物作用的化學基礎是針對疾病的不同病理生理環(huán)節(jié)發(fā)揮作用而增強療效。而且，多靶向化合物的親和力較低，因此它不會強烈抑制或激活某一靶點，不會完全抑制靶點承擔的某些正常生理功能，僅局部作用于相應靶點就能產(chǎn)生足夠的療效。依據(jù)在于其能夠增加細胞內(nèi)弱鍵數(shù)量，而它可以通過發(fā)揮緩沖作用來穩(wěn)定復雜的網(wǎng)絡系統(tǒng)〔12〕。因此，有學者〔13〕提出今后的多靶向抗AD藥物，除針對β淀粉樣蛋白(Aβ)生成、Tau蛋白過磷酸化外，應更加重視信號通路的激活及神經(jīng)干細胞增殖和分化等，從而達到改變AD進程之目的。

5 “益氣調(diào)血，扶本培元”針法防治AD可能是通過G蛋白信號途徑起作用的

中醫(yī)“氣”的概念，似從現(xiàn)代自然科學如生命科學的生物信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)提供了某些相似之處或證據(jù)。信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)主要在分子水平上對信號轉(zhuǎn)導過程的掌握，也著重關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導蛋白的結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系的研究。細胞信號轉(zhuǎn)導由胞外進入胞內(nèi)大多是通過細胞膜轉(zhuǎn)導的，而跨膜信號的傳遞約70％以上是由G蛋白承擔的，故G蛋白的量及活性在信號轉(zhuǎn)導中是至關(guān)重要的，故G蛋白等信息分子在生命信息中的重要作用使其非常符合傳統(tǒng)中醫(yī)中起信息載體中介之“氣”許多特性，可能在某方面體現(xiàn)某種“氣”具體功能。故江厚萬〔14〕指出，氣化學說把生命的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸、健康與疾病的轉(zhuǎn)化作為整個宇宙演化中的一個子系統(tǒng)運動過程來認識和理解，因而更易把握生命活動規(guī)律的真諦，但對具體的發(fā)生原理、轉(zhuǎn)化規(guī)律、相互作用機制遠未揭示清楚……氣化學說對于現(xiàn)代分子生物學不無啟迪，應把基因分子放到機體龐大的分子網(wǎng)絡中，把人體放到宇宙這個更大的機體網(wǎng)絡中，從宏觀生態(tài)學、微觀生態(tài)學、超微觀生態(tài)學的不同層面進行研究，不僅要研究分子本身，還要研究分子之間的關(guān)系，并要研究系統(tǒng)與子系統(tǒng)之間的關(guān)系，這樣得出的結(jié)論才能是正確的。針灸通過經(jīng)絡、三焦通道等從多方面、多水平、多途徑產(chǎn)生的治療效應，也是一種生物信息的傳遞，其作用應該與藥物一樣通過引起了細胞電生理、細胞生物學的變化，進而產(chǎn)生細胞生物學功能而表現(xiàn)針刺效應的。已有證明針刺對G蛋白的含量有一定的影響〔15〕，這種細胞膜傳入細胞內(nèi)的關(guān)鍵信號分子產(chǎn)生變化有利地支持了針灸的最初刺激信號與由此產(chǎn)生的終端的細胞生物學功能的聯(lián)系，極大地解釋了針灸的療效機制；“益氣調(diào)血，扶本培元”針法基于AD“三焦氣化失司”的基本病機，是旨在整體調(diào)治三焦、經(jīng)絡之“氣”，即氣化與氣機的調(diào)治；在AD的防治中，在一定程度上，該針法的調(diào)“氣”與對信息分子G蛋白及G蛋白的相互作用分子的影響可能有基于同一本質(zhì)的天然易感性，也說明該針法防治AD病具有優(yōu)選的及良好的基礎，臨床〔16〕及實驗〔17，18〕均證明其有效。進一步的實驗研究探討該針法防治AD的信號途徑機制；曾有實驗證明針刺對AD自然發(fā)病模型快速老化模型小白鼠P系(SAMP)8腦中受到損害的腺苷酸壞死酶(AC)、二酰甘油(DAG)、磷酸肌醇(IP3)活性等G蛋白信號的效應酶有一定的調(diào)節(jié)作用〔19〕。最近實驗證實〔20〕，針刺能改善SAMP8認知功能，能影響皮層還是海馬組織的受體耦聯(lián)的Gαi、Gαs蛋白基礎活性及生理配體濃度的最大活性，在不同腦組織，能整體平衡調(diào)節(jié)Gαi、Gαs蛋白耦聯(lián)并激活腺苷酸環(huán)化酶的作用，并能影響G蛋白相互作用分子；說明該針法不僅影響了G蛋白，也影響了G蛋白信號通路及整個信號網(wǎng)絡。實驗顯示針刺能調(diào)節(jié)AD發(fā)病的G蛋白信號通路異常機制，說明針刺防治AD可能是通過G蛋白信號途徑起作用的，也例證了針刺防治AD的G蛋白信號通道可能是針刺作用的經(jīng)絡、三焦通道的具體組成部分，也進一步啟示了經(jīng)絡、三焦的實質(zhì)可能與信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的密切關(guān)系。綜上，針刺作用通道可能是通過信號通路起作用的，G蛋白等信號分子可能是調(diào)控人體經(jīng)絡網(wǎng)絡的信息載體，而針刺可能是通過調(diào)節(jié)信號分子經(jīng)信號通路起作用的。

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