嗅覺障礙與神經(jīng)退行性疾病關(guān)系研究進(jìn)展

霍麗濤 吳慶文 黃星會(huì)

(河北聯(lián)合大學(xué)護(hù)理與康復(fù)學(xué)院，河北 唐山 063000)

Ansari等〔1〕研究證明嗅覺障礙與一系列的神經(jīng)退行性疾病相關(guān)，其中包括自發(fā)性帕金森病(PD)、阿爾茨海默病(AD)、Down綜合征(DS)、多發(fā)性硬化癥(MS)、亨廷頓病(HD)、關(guān)島震顫麻痹癡呆綜合征(PDC)。本文對(duì)嗅覺障礙與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 嗅覺障礙與PD

PD的發(fā)病率在整體人群中為0.1％，在65歲以上的人群達(dá)1％，>90歲則高達(dá)6.1％〔2〕，估計(jì)全國(guó)每年新發(fā)現(xiàn)患者數(shù)達(dá)10萬以上，我國(guó)現(xiàn)有PD患者人數(shù)約200萬〔3〕。以前認(rèn)為PD是一種純運(yùn)動(dòng)障礙疾病，并無感覺系統(tǒng)障礙，但近年研究表明PD伴有感覺系統(tǒng)障礙，尤其是嗅覺障礙，以往研究數(shù)據(jù)顯示45％～90％的PD患者存在嗅覺異常，嗅覺檢測(cè)對(duì)PD的早期診斷和鑒別診斷均有意義〔4〕。

1.1PD患者的嗅覺障礙 Ansari等〔5〕首次報(bào)道了22例男性PD患者的嗅覺閾值明顯高于正常對(duì)照組，認(rèn)為PD患者存在嗅覺障礙。后續(xù)研究〔4〕發(fā)現(xiàn)，70％以上的PD患者均存在嗅覺障礙，而且早于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)。而最近的一項(xiàng)多中心研究報(bào)道，400例PD 中有96.7％的患者嗅覺功能障礙，其中嗅覺減退者占51.7％，嗅覺缺失者占45.0％，當(dāng)調(diào)整年齡等混雜因素后，該比例降至74.5％〔6〕。一項(xiàng)研究對(duì)30例不明原因的嗅覺減退者隨訪了4年，其中7％進(jìn)展為PD，13％出現(xiàn)了與PD相關(guān)的運(yùn)動(dòng)癥狀〔7〕，提示嗅覺障礙可能是PD的前驅(qū)表現(xiàn)，其發(fā)生早于PD的運(yùn)動(dòng)癥狀。Ross等〔8〕用5年時(shí)間對(duì)2 263例老年人進(jìn)行嗅覺檢測(cè)，結(jié)果患嗅覺障礙的主要因素與PD有關(guān)，而且嗅覺障礙患者發(fā)生PD概率是正常人的5.2倍；嗅覺障礙比PD的特征性運(yùn)動(dòng)癥狀早出現(xiàn)大約4年。嗅覺障礙可以作為PD的一個(gè)可靠的具有特征性的體征。

1.2PD患者嗅覺障礙的發(fā)病機(jī)制 目前PD并發(fā)嗅覺障礙的發(fā)病機(jī)制尚不明確。 較為流行的觀點(diǎn)有兩種假說，一種假說〔9〕認(rèn)為致病因子通過外界環(huán)境的影響直接經(jīng)過嗅神經(jīng)進(jìn)入大腦，在此過程中損壞嗅覺通路引起嗅覺障礙，并引起中腦黑質(zhì)及多巴胺能神經(jīng)元的變性壞死。第二種假說〔10〕認(rèn)為嗅覺障礙是神經(jīng)系統(tǒng)變性的一部分，由于神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞變性逆行性引起鼻腔上皮和嗅球等部位的細(xì)胞變性而導(dǎo)致發(fā)生嗅覺障礙。但兩種假說都不能完全解釋PD患者嗅覺障礙的發(fā)病機(jī)制，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。Huisman等〔11〕研究發(fā)現(xiàn)，PD患者嗅球部位多巴胺能神經(jīng)元數(shù)目顯著增加(>100％)，多巴胺為中樞抑制性遞質(zhì)。因此，突觸球?qū)又欣野彼崃u化酶表達(dá)水平升高可能是PD患者嗅覺障礙的原因之一。嗅球中多巴胺表達(dá)量的升高也有可能是針對(duì)黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元開始丟失的一個(gè)快速代償反應(yīng)〔12〕。Harding等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)，PD患者中杏仁核的皮質(zhì)核和基底外側(cè)核有路易(Lewy)小體的積聚，且杏仁核的體積比正常對(duì)照組減少20％。由于皮質(zhì)核和嗅覺通路有聯(lián)系，所以認(rèn)為其變性可能導(dǎo)致PD早期的嗅覺障礙。在164例生前未診斷PD的尸檢中，有17例在黑質(zhì)和藍(lán)斑中發(fā)現(xiàn)Lewy小體，這些受試者生前嗅覺評(píng)分明顯低于未在尸檢中發(fā)現(xiàn)Lewy小體的人群〔14〕。此外，研究表明〔15〕PD患者的嗅覺障礙與海馬和杏仁核膽堿能活性下調(diào)高度相關(guān)，而與神經(jīng)遞質(zhì)活性相關(guān)性低，與皮質(zhì)膽堿能活性無關(guān)。這就證明了紋狀體單胺能活性的改變影響PD患者嗅覺的改變。但是，目前還沒有一種學(xué)說能夠全面解釋PD嗅覺障礙的發(fā)病機(jī)制。

1.3嗅覺功能檢測(cè)對(duì)PD診斷的意義 眾多研究表明嗅覺障礙可能是PD的早期癥狀，嗅覺功能檢測(cè)對(duì)發(fā)現(xiàn)PD高危人群有一定的價(jià)值。Verbann等〔16〕用吸入性氣味棒對(duì)295例PD患者分別從嗅覺覺察閾和嗅覺識(shí)別閾兩方面進(jìn)行嗅覺評(píng)估，嗅覺障礙的發(fā)病率分別為61％和43％。王劍等〔17〕對(duì)37例臨床確診的50歲以上的PD患者和95例年齡匹配的健康中老年人進(jìn)行Toyota和Takaki(T&T)標(biāo)準(zhǔn)主觀嗅覺識(shí)別閾和嗅覺相關(guān)電位(OERPs)檢測(cè)，PD組的主觀嗅覺識(shí)別閾明顯高于對(duì)照組，OERP P2波平均潛伏期較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)，提示嗅覺減退是PD的重要臨床表現(xiàn)。Haehner等〔18〕回顧了PD患者嗅覺障礙的相關(guān)研究后認(rèn)為，嗅覺障礙可以作為PD早期診斷和鑒別診斷的可靠指標(biāo)，因此可以設(shè)想將PD的運(yùn)動(dòng)癥狀與全面的嗅覺檢測(cè)相結(jié)合就可以提高PD的診斷敏感性和特異性。越來越多的研究表明，嗅覺功能檢測(cè)簡(jiǎn)單、方便、無創(chuàng)、耗費(fèi)低，將嗅覺功能檢測(cè)用于PD的早期診斷具有廣闊的臨床應(yīng)用前景，對(duì)嗅覺障礙發(fā)病機(jī)制的研究也將有利于發(fā)展新的PD治療策略。

2 嗅覺障礙與AD

AD發(fā)病率隨年齡增高，65歲以上患病率約5％，85歲以上20％，男性和女性經(jīng)年齡校正的患病率相等。嗅覺障礙與AD存在密切聯(lián)系，并且嗅覺障礙要早于AD的典型癥狀(癡呆、認(rèn)知障礙、記憶力喪失、智力下降、偏執(zhí)等)出現(xiàn)，這就為早發(fā)現(xiàn)、早診斷AD提供了一種更快捷有效的方法〔19〕。

2.1AD患者的嗅覺障礙 嗅覺功能減退是AD患者的常見臨床癥狀，雖然正常老年人也可以出現(xiàn)嗅覺功能減退，但是AD患者的癥狀更為嚴(yán)重，并且與疾病嚴(yán)重程度明顯相關(guān)。Waldtion〔20〕對(duì)66例具有老年癡呆癥狀的患者進(jìn)行兩年半的跟蹤隨訪，研究發(fā)現(xiàn)嗅覺障礙出現(xiàn)在AD發(fā)病進(jìn)程的早期階段，并且嗅覺的下降是逐漸發(fā)展的，與AD的嚴(yán)重程度是相關(guān)的。Wilson等〔21〕對(duì)589例社區(qū)的老年人進(jìn)行了5年的隨訪，其中177 例發(fā)展為輕度認(rèn)知功能障礙(MCI) 。而嗅覺功能評(píng)分顯示，嗅覺功能障礙者較正常者發(fā)展為MCI 的可能性要高50％，提示嗅覺功能障礙的老年人容易發(fā)展為MCI，嗅覺功能檢查可能是提示AD 的早期敏感指標(biāo)。王黎萍等〔22〕對(duì)可能AD患者和正常對(duì)照者進(jìn)行嗅覺閾值、嗅覺辨認(rèn)和嗅覺記憶檢查，并采用圖片介導(dǎo)以排除認(rèn)知和語言障礙的影響，結(jié)果顯示，AD患者上述3種功能均明顯下降，與正常對(duì)照者之間存在顯著差異。嚴(yán)波等〔23〕采用我國(guó)自行研制的嗅覺功能檢查量表對(duì)37 例可能AD患者進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)，結(jié)果顯示，AD患者嗅覺閾值和嗅覺辨認(rèn)功能顯著低于正常對(duì)照者，其中嗅覺辨認(rèn)功能存在的差異更明顯。

2.2AD患者嗅覺障礙的發(fā)病機(jī)制 正常情況下嗅覺系統(tǒng)含有非常豐富的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶及乙酰膽堿和其他神經(jīng)遞質(zhì)，這些神經(jīng)遞質(zhì)紊亂尤其是乙酰膽堿減少被認(rèn)為是記憶障礙和其他認(rèn)知功能障礙的原因之一，而在AD患者中已經(jīng)證實(shí)了確實(shí)有乙酰膽堿的減少〔24〕，因此這可能也是引起AD患者發(fā)生嗅覺障礙的原因。嗅覺中樞主要位于顳葉、杏仁核及海馬，AD患者與嗅覺系統(tǒng)相關(guān)的腦組織中均存在顯著的組織病理學(xué)改變，如神經(jīng)原纖維纏結(jié)、老年斑形成。所以，AD患者的杏仁核、海馬、顳葉的神經(jīng)原纖維纏結(jié)、老年斑形成及乙酰膽堿減少是嗅覺障礙發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)。但是，嗅覺障礙的發(fā)病機(jī)制與AD之間的聯(lián)系尚未清楚。

2.3嗅覺功能檢測(cè)對(duì)AD診斷的意義 在AD中存在的嗅覺障礙包括：嗅覺閾值障礙、嗅覺識(shí)別力的減退、嗅覺鑒別力的減退及嗅覺記憶障礙。Suzuki 等〔25〕采用12 項(xiàng)跨文化嗅覺辨認(rèn)測(cè)驗(yàn)和圖形嗅覺辨認(rèn)測(cè)驗(yàn)(P-SIT)亦發(fā)現(xiàn)，AD患者的嗅覺辨認(rèn)功能評(píng)分低于正常對(duì)照者，且與簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分呈正相關(guān)。Serby等〔26〕研究發(fā)現(xiàn)AD的早期表現(xiàn)為嗅覺鑒別力減退，隨著病程的發(fā)展才逐漸出現(xiàn)嗅覺感知力減退直至嗅覺喪失。Djordjevic 等〔27〕采用賓夕法尼亞大學(xué)嗅覺辨認(rèn)測(cè)驗(yàn)對(duì)111例MCI、AD及年齡、性別匹配的正常對(duì)照者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，嗅覺辨認(rèn)功能障礙在正常對(duì)照與MCI、MCI與AD、正常對(duì)照與AD患者之間均存在顯著差異，通過校正后差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究顯示，在OERPs中，AD患者P2 和P3 波潛伏期較正常對(duì)照者明顯延長(zhǎng)，且異常程度與癡呆評(píng)價(jià)量表(DRS)評(píng)分相關(guān)〔28〕。Duff等〔29〕研究發(fā)現(xiàn)，AD患者嗅覺識(shí)別評(píng)分明顯降低，且在智力狀態(tài)相同情況下，比血管性癡呆和重度抑郁癥的嗅覺識(shí)別評(píng)分顯著降低。嗅覺識(shí)別AD診斷的準(zhǔn)確性為95％(敏感性為100％，特異性為92.5％)，嗅覺測(cè)定可用于AD與血管性癡呆和重度抑郁癥的鑒別診斷。嗅覺鑒別力試驗(yàn)也有較高的分辨力，將二者結(jié)合其正確率則可達(dá)100％〔22〕。Murphy等〔30〕的大樣本研究中詳細(xì)地評(píng)估了AD患者的氣味感知閾值，并且發(fā)現(xiàn)此閾值與MMSE值呈正相關(guān)(r=0.55，P<0.05)，這就說明了AD患者的氣味感知能力已受損，氣味感知閾值檢查可以作為早期AD診斷方法。

3 嗅覺障礙與其他神經(jīng)退行性疾病

3.1嗅覺障礙與MS 在一項(xiàng)針對(duì)31例MS患者的賓夕法尼亞嗅覺測(cè)試(UPSIT)研究中，發(fā)現(xiàn)23％MS患者存在一定程度的嗅覺缺失〔31〕。接著大量研究證實(shí)嗅覺功能障礙是MS的癥狀之一。Silva等〔32〕對(duì)153例MS患者和165例健康者進(jìn)行了簡(jiǎn)易氣味識(shí)別測(cè)試(B-SIT)，結(jié)果顯示11.1％的MS患者有嗅覺功能障礙，而健康對(duì)照組僅有3％存在嗅覺功能障礙，其中繼發(fā)進(jìn)展型嗅覺障礙的發(fā)生率明顯比復(fù)發(fā)-緩解型和原發(fā)漸進(jìn)型高，嗅覺功能檢測(cè)可能有助于繼發(fā)進(jìn)展型MS臨床癥狀的發(fā)展。Goektas等〔33〕對(duì)36例MS患者進(jìn)行了嗅覺障礙的測(cè)試并且通過磁共振成像(MRI)對(duì)嗅球體積進(jìn)行了測(cè)量，結(jié)果顯示44.4％的MS患者存在嗅覺障礙和嗅球的縮小，嗅球體積與嗅覺功能正相關(guān)。

3.2嗅覺障礙與HD 首次對(duì)HD患者的嗅覺研究是 Moberg等〔34〕對(duì)38例 HD患者和38例正常對(duì)照者進(jìn)行的，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)HD患者在記住氣味性質(zhì)的能力上存在缺失，然而這個(gè)問題在早期只有輕度舞蹈癥和認(rèn)知功能及語言和視覺識(shí)別記憶功能正常的患者也有發(fā)現(xiàn)。Richard等〔35〕研究發(fā)現(xiàn)，HD患者存在氣味察覺和氣味鑒別方面的下降，不過功能障礙的下降并沒有AD、PD或PDC患者嚴(yán)重，并且患者嗅覺功能的障礙與該病的臨床癥狀表現(xiàn)幾乎同時(shí)發(fā)生。因此，嗅覺的功能異常并不是HD疾病的典型早期表現(xiàn)。但是Hamilton等〔36〕研究結(jié)果顯示嗅覺檢測(cè)在HD患者和正常對(duì)照者之間存在相當(dāng)高的敏感性和特異性，可以作為HD早期的一項(xiàng)敏感檢測(cè)。另外Pirogovsky等〔37〕研究也表明嗅覺記憶檢測(cè)對(duì)于HD臨床癥狀出現(xiàn)之前階段的敏感性極高。嗅覺測(cè)試結(jié)果表現(xiàn)出的差異性有待于對(duì)HD嗅覺系統(tǒng)的神經(jīng)病理改變繼續(xù)研究。

3.3嗅覺障礙與DS DS的病理和臨床改變相似于AD在成人階段的發(fā)病，當(dāng)成年DS患者和其他智力遲鈍的對(duì)照組比較時(shí)糾正的UPSIT得分更低。青春期DS患者得分正常，提示與AD病理一致地發(fā)生嗅覺損害，雖然有爭(zhēng)議，因?yàn)樾嵊X減退的嚴(yán)重性和較長(zhǎng)的DS病程比較意味著嗅覺損失是早期特征〔38〕。Wetter等〔39〕對(duì)DS患者和相對(duì)應(yīng)的一組正常者進(jìn)行了嗅覺事件相關(guān)電位的檢測(cè)，結(jié)果顯示DS患者的OERP P2潛伏期明顯長(zhǎng)于正常對(duì)照組，提示DS患者存在嗅覺減退。Murphy等〔40〕對(duì)23例DS患者和23例正常對(duì)照者的研究結(jié)果顯示嗅覺缺失可以作為老年DS 患者腦部惡化和進(jìn)展的敏感和早期指標(biāo)。

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