IL-1β、TNF-α與阿爾茨海默病的研究進(jìn)展

雷洪濤 王 筠 馬淑驊 歐陽(yáng)競(jìng)鋒

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，北京 100700)

阿爾茨海默病(AD)是慢性、進(jìn)行性以記憶力衰退和認(rèn)知功能障礙為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病，其病理表現(xiàn)為神經(jīng)細(xì)胞外β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積和神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，由Aβ誘發(fā)的腦組織慢性炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)介導(dǎo)神經(jīng)元損傷是AD病理過(guò)程的重要環(huán)節(jié)之一〔1〕；同時(shí)，臨床上發(fā)現(xiàn)AD患者的血液和腦脊液中白介素-1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平升高〔2，3〕，因此IL-1β和TNF-α作為介導(dǎo)腦組織炎癥病理反應(yīng)的關(guān)鍵因子，可能為防治AD提供新的作用靶點(diǎn)。本文就IL-1β、TNF-α與AD的關(guān)系及作用機(jī)制作一綜述。

1 IL-1β與AD

白介素-1(IL-1)是炎癥免疫反應(yīng)初始調(diào)控因子，可以誘發(fā)炎性反應(yīng)及機(jī)體防御反應(yīng)。IL-1存在IL-1α和IL-1β兩種異構(gòu)體，其中IL-1α發(fā)揮自分泌信使功能，主要表達(dá)于細(xì)胞表面或位于細(xì)胞內(nèi)；IL-1β由細(xì)胞釋放出來(lái)，通過(guò)作用于其他細(xì)胞而發(fā)揮其效應(yīng)〔4〕。IL-1β在AD患者腦組織中過(guò)度表達(dá)，與AD的病理過(guò)程密切相關(guān)。

1.1IL-1β與Aβ斑塊的關(guān)系 AD患者大腦中Aβ沉積在皮質(zhì)和海馬神經(jīng)細(xì)胞外形成老年斑，周?chē)h(huán)繞激活的小膠質(zhì)細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，β淀粉樣前體蛋白(β-APP)轉(zhuǎn)基因小鼠腦組織中形成的Aβ可以持續(xù)反復(fù)激活小膠質(zhì)細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞慢性過(guò)度表達(dá)IL-1β，這個(gè)持續(xù)激活的炎癥修復(fù)機(jī)制，造成腦神經(jīng)慢性炎癥損傷〔5〕。IL-1β的過(guò)度表達(dá)發(fā)生于Aβ斑塊早期，其通過(guò)蛋白激酶C(PKC)途徑促進(jìn)β-APP的合成和分泌裂解，從而進(jìn)一步促進(jìn)Aβ的產(chǎn)生和沉積〔6〕。因此，IL-1β的過(guò)度表達(dá)在Aβ斑塊早期形成過(guò)程中起決定作用。

在AD患者腦內(nèi)IL-1β分布與Aβ斑塊分布一致，并與不同類型的Aβ斑塊具有相關(guān)性〔7〕；首先在早期斑塊中，彌散型APP沉積內(nèi)存在活化的小膠質(zhì)細(xì)胞，并且過(guò)度表達(dá)IL-1β；其次具有AD病理診斷意義的成熟斑塊(神經(jīng)炎性斑)中，相關(guān)性小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量及大小均增加，IL-1β反應(yīng)活性亦相應(yīng)提高；最后形成燃盡斑塊(致密斑)，神經(jīng)炎性減輕、小膠質(zhì)細(xì)胞減少、IL-1β亦不再與斑塊具有相關(guān)性〔8，9〕。

在AD患者腦中，IL-1β受體存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞(As)表面，IL-1β可誘導(dǎo)As活化增生，大量表達(dá)S100β，促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)不良的神經(jīng)軸突過(guò)度生長(zhǎng)，最終形成神經(jīng)炎斑塊〔10〕。IL-1β過(guò)度表達(dá)造成營(yíng)養(yǎng)障礙型軸突的無(wú)意義生長(zhǎng)，促進(jìn)了Aβ斑塊形成，同時(shí)促進(jìn)神經(jīng)元表達(dá)APP、乙酰膽堿酯酶及其他斑塊相關(guān)蛋白；此外，IL-1β還誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)其他斑塊相關(guān)分泌型急性期蛋白及Aβ結(jié)合蛋白，如IL-6，α1-抗凝乳蛋白酶(α1-ACT)、ApoE和一些補(bǔ)體蛋白，這些蛋白在Aβ斑塊中濃度大大增高，與斑塊的進(jìn)展關(guān)系密切〔11〕。因此活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和IL-1β在Aβ斑塊的形成、發(fā)展中起著十分重要的病理作用。

1.2IL-1β與神經(jīng)元退行性變 腦中IL-1β表達(dá)增加可以引起神經(jīng)絲蛋白及微管相關(guān)tau蛋白的過(guò)度表達(dá)，同時(shí)，IL-1β還可以激活分裂原蛋白活化激酶(MAPK激酶)家族的p38，使tau蛋白過(guò)度磷酸化，最終促進(jìn)神經(jīng)元纖維纏結(jié)的形成〔12〕。研究表明，IL-1β可誘導(dǎo)神經(jīng)元乙酰膽堿酯酶(AChE)mRNA的表達(dá)并增強(qiáng)其活性，調(diào)控AChE的表達(dá)及其活性，從而影響AD的病理過(guò)程〔13〕；AchE在神經(jīng)元中的產(chǎn)生及活化，使腦中膽堿能神經(jīng)元退化和功能下降。

IL-1β轉(zhuǎn)換酶(ICE)是一種引起細(xì)胞凋亡的重要的酶，在激活小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)程中大量產(chǎn)生，與AD中IL-1β表達(dá)增加引發(fā)的神經(jīng)退行性變相關(guān)。研究表明，AD患者ICE活性及表達(dá)增加，與神經(jīng)元DNA損傷相關(guān)〔14〕。因此AD患者腦中IL-1β表達(dá)增加可導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和退行性變。

1.3IL-1β介導(dǎo)的AD神經(jīng)毒性的可能機(jī)制 在AD中IL-1β介導(dǎo)的神經(jīng)毒性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，稱為“細(xì)胞因子循環(huán)”〔15〕，促使神經(jīng)元的損傷與脫失，與AD的病理改變密切相關(guān)。在AD患者腦內(nèi)早期斑塊中，小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度表達(dá)IL-1β，IL-1β上調(diào)As和小膠質(zhì)細(xì)胞自分泌功能，從而促使更多IL-1β表達(dá)，形成正反饋途徑；IL-1β還促進(jìn)活化的As過(guò)度表達(dá)S100βmRNA及蛋白。研究表明，S100β過(guò)表達(dá)表現(xiàn)為兩方面的毒性作用：一是引起神經(jīng)元胞內(nèi)鈣超載，誘導(dǎo)tau蛋白磷酸化和神經(jīng)元凋亡，而神經(jīng)元凋亡又可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化和過(guò)度表達(dá)IL-1β，形成正反饋環(huán)路〔16〕；二是引起神經(jīng)元軸突過(guò)量的無(wú)意義的生長(zhǎng)，環(huán)繞Aβ內(nèi)核形成老年斑〔17〕。同時(shí)，S100β還能刺激神經(jīng)元過(guò)度表達(dá)β-APP，參與Aβ內(nèi)核形成〔18〕，并構(gòu)成級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)。

小膠質(zhì)細(xì)胞膜上的受體復(fù)合物(CD36，CD47)與沉積的Aβ相互作用，活化小膠質(zhì)細(xì)胞，過(guò)量分泌炎癥因子，介導(dǎo)炎癥損傷，其中IL-1β過(guò)度表達(dá)和釋放是其始動(dòng)環(huán)節(jié)。IL-1β除誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞和As表達(dá)炎癥因子，還誘導(dǎo)急性期蛋白、氧自由基、NO、S-100β、β-APP等，它們之間協(xié)同作用，形成慢性炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)貫穿AD病理發(fā)展全程。免疫系統(tǒng)功能紊亂是多種細(xì)胞因子相互作用的結(jié)果，引發(fā)神經(jīng)元退行性變，IL-1β發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

2 TNF-α與AD

TNF-α是具有廣泛生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子，對(duì)腫瘤具有特異性殺傷作用，參與炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)，可以誘導(dǎo)其他前炎性細(xì)胞因子及炎性相關(guān)蛋白表達(dá)，形成炎性反應(yīng)的放大級(jí)聯(lián)反應(yīng)。TNF-α在AD患者腦內(nèi)過(guò)度表達(dá)，與AD病理變化密切相關(guān)；同時(shí)TNF-α基因多態(tài)性與AD的發(fā)病也具有相關(guān)性〔19〕。

2.1TNF-α與Aβ斑塊的關(guān)系 Aβ可持續(xù)激活小膠質(zhì)細(xì)胞，并過(guò)量表達(dá)炎癥因子TNF-α、IL-1β，在AD患者腦中形成慢性炎癥反應(yīng)〔7〕。TNF-α刺激小膠質(zhì)細(xì)胞和As表達(dá)炎癥因子，如TNF-α、IL-6、γ-干擾素(IFN-γ)。研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)的TNF-α不影響APP的產(chǎn)生和代謝，但I(xiàn)FN-γ可誘導(dǎo)APP的轉(zhuǎn)錄和翻譯，使APP釋放增多；TNF-α也可使小膠質(zhì)細(xì)胞Aβ1-42趨化受體表達(dá)水平上調(diào)，增強(qiáng)對(duì)Aβ的趨化效應(yīng)〔20〕，導(dǎo)致Aβ生成增加，形成Aβ斑塊?？梢?jiàn)TNF-α的過(guò)度表達(dá)在Aβ斑塊形成中具有重要作用。

2.2TNF-α與神經(jīng)元退行性變 在AD中TNF-α通過(guò)死亡受體通路介導(dǎo)的凋亡加重了神經(jīng)元的損傷，加重神經(jīng)元退行性變。TNF-α通過(guò)與受體TNF-R1和TNF-R2結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，其中TNF-R1主要與細(xì)胞毒性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)，而TNF-R2主要與細(xì)胞的有絲分裂反應(yīng)相關(guān)。TNF-α與神經(jīng)元細(xì)胞膜上的死亡受體TNF-R1結(jié)合，激活膜內(nèi)的“死亡域”，“死亡域”與胞內(nèi)含有“死亡效應(yīng)域”的接合蛋白結(jié)合，活化pro-caspase8，進(jìn)而引發(fā)caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡〔21〕。同時(shí)，TNF-α受體與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素受體具有同源性，從而引起TNF-α與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素相互競(jìng)爭(zhēng)，導(dǎo)致神經(jīng)元的老化〔22〕。因此TNF-α在AD患者腦中對(duì)神經(jīng)元損傷和退行性變具有重要作用。

2.3TNF-α基因多態(tài)性與AD TNF-α基因多態(tài)性與AD的發(fā)病存在密切關(guān)系。TNF-α基因在-308位點(diǎn)存在多態(tài)性，-308位為G時(shí)，定義為T(mén)NF-α1，是較常見(jiàn)的基因；-308位為A時(shí)，定義為T(mén)NF-α2，是較罕見(jiàn)基因。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者不僅TNF-α2等位基因頻率異常增高，而且攜帶TNF-α2等位基因者起病年齡較早〔23〕；在遲發(fā)型AD患者中檢出TNF-α基因在-308位點(diǎn)存在多態(tài)性，TNF-α2基因頻率AD組明顯高于對(duì)照組〔24〕；TNF-α基因多態(tài)性影響了轉(zhuǎn)錄，TNF-α2的轉(zhuǎn)錄活性高于TNF-α1，導(dǎo)致TNF-α在AD患者體內(nèi)異常高度表達(dá)〔25〕。由此可以推測(cè)TNF-α基因多態(tài)性增加AD發(fā)病可能是通過(guò)TNF-α基因多態(tài)性患者腦中TNF-α表達(dá)，加重神經(jīng)退行性變。

2.4TNF-α介導(dǎo)的AD神經(jīng)毒性的可能機(jī)制 AD患者Aβ斑塊周?chē)羞^(guò)量TNF-α等炎性細(xì)胞因子表達(dá)，同時(shí)在腦脊液和外周血中也檢測(cè)到TNF-α水平明顯升高，可見(jiàn)TNF-α的異常高表達(dá)在AD病理過(guò)程具有重要作用〔26〕。過(guò)量表達(dá)的TNF-α介導(dǎo)AD神經(jīng)毒性的可能機(jī)制：一是誘導(dǎo)腦中皮質(zhì)和海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞和As活化，產(chǎn)生過(guò)量炎性因子和粘附因子，造成腦中神經(jīng)炎性病變及Aβ斑塊形成；二是誘導(dǎo)NO與自由基生成增多，促進(jìn)興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用，導(dǎo)致神經(jīng)元變性、死亡；三是與TNF-α受體作用，使TNF-α受體與受體結(jié)合蛋白、受體作用蛋白和Fas死亡域結(jié)合蛋白結(jié)合，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡；四是直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞、As和神經(jīng)元，使APP表達(dá)增加，引起Aβ沉積。

在AD患者腦內(nèi)過(guò)度表達(dá)的TNF-α誘發(fā)神經(jīng)元毒性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)了神經(jīng)元的損傷和凋亡，與Aβ斑塊形成、神經(jīng)退行性變高度相關(guān)；并且TNF-α的基因多態(tài)性與AD發(fā)病危險(xiǎn)性顯著相關(guān)。

3 總結(jié)與展望

IL-1β、TNF-α在AD患者腦中過(guò)度表達(dá)，引起神經(jīng)毒性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元喪失；同時(shí)促進(jìn)APP表達(dá)增加，引起Aβ沉積，更進(jìn)一步活化了膠質(zhì)細(xì)胞加重免疫反應(yīng)，加快AD的病理演變。如果抑制IL-1β、TNF-α的過(guò)度表達(dá)，干預(yù)慢性炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，打破“細(xì)胞因子循環(huán)”，可能會(huì)對(duì)AD的臨床治療產(chǎn)生積極作用。以IL-1β、TNF-α為新靶點(diǎn)，進(jìn)行更深入的基礎(chǔ)和臨床研究，可以進(jìn)一步明確Aβ斑塊形成和神經(jīng)退行性變的機(jī)制，為預(yù)防和治療AD提供新思路。

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