Ⅰ型膠原氨基末端肽在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中的表達(dá)及意義

朱 晶 柳 影 吳春嬌 程 穎

(吉林省腫瘤醫(yī)院內(nèi)一科,吉林 長(zhǎng)春 130012)

骨是乳腺癌常見的轉(zhuǎn)移部位，乳腺癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后65％～75％先后出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，部分患者僅表現(xiàn)為骨轉(zhuǎn)移而無(wú)其他臟器轉(zhuǎn)移〔1〕。80％～85％的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移為溶骨性轉(zhuǎn)移〔2〕。近年來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)Ⅰ型膠原是骨組織中唯一的膠原，占骨基質(zhì)的90％。Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基末端肽(NTX)只來(lái)源于破壞的成熟骨基質(zhì)，不再進(jìn)一步分解，因此NTX可以作為溶骨性骨代謝的指示劑。70％～80％轉(zhuǎn)移性骨腫瘤患者體內(nèi)NTX濃度高于健康對(duì)照組2～7倍，其總濃度與轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的危險(xiǎn)性相關(guān)。尿液中氨基端產(chǎn)物的變化作為預(yù)測(cè)腫瘤骨轉(zhuǎn)移的指標(biāo)，靈敏度和特異性均較好，僅有骨骼以外轉(zhuǎn)移的患者尿中氨基端產(chǎn)物并不增加,能更好預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的變化。高水平NTX乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者與低水平NTX患者相比有更高的骨相關(guān)不良事件發(fā)生率及死亡風(fēng)險(xiǎn)。

1 材料與方法

1.1一般資料 收集2008年10月至2012年10月68例女性晚期乳腺癌患者治療前及治療過程中尿液標(biāo)本，其中骨轉(zhuǎn)移患者35例(A組)，中位年齡57歲；單純骨轉(zhuǎn)移17例，骨轉(zhuǎn)移合并臟器轉(zhuǎn)移18例；單處骨轉(zhuǎn)移病灶12例，多處骨轉(zhuǎn)移病灶23例。非骨轉(zhuǎn)移晚期乳腺癌患者33例(B組)，中位年齡58歲。30例健康女性標(biāo)本做為對(duì)照(C組)，中位年齡56歲，骨轉(zhuǎn)移患者均為溶骨性骨轉(zhuǎn)移。給予患者全身化療、靶向治療或內(nèi)分泌抗腫瘤治療，骨轉(zhuǎn)移患者每個(gè)月給予雙膦酸鹽治療。

1.2檢測(cè)方法 ELISA法定量檢測(cè)尿液NTX含量。疼痛NRS評(píng)分：0分表示無(wú)疼痛，10分表示極度疼痛，1～3分為輕度疼痛、不影響睡眠，4～6分為中度疼痛、影響睡眠，>6分為重度疼痛、因疼痛難以入睡。觀察骨相關(guān)事件(SREs)的發(fā)生SREs定義為治療過程中出現(xiàn)的病理性骨折、脊髓壓迫癥，骨轉(zhuǎn)移病灶增多，疼痛重新出現(xiàn)或加重，因骨痛或脊髓壓迫癥行放療或手術(shù)治療。當(dāng)患者再次出現(xiàn)骨痛或原有骨痛加重時(shí)，或輔助影像學(xué)檢查判定為骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展，全組患者隨訪生存。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件，計(jì)量資料組間比較行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性采用方差分析。Kaplan-Meier法( log-rank檢驗(yàn))繪制生存曲線。

2 結(jié) 果

2.1治療前各組患者尿NTX水平 各組尿NTX濃度A組為(7.17±1.11)nmol/L，B組(2.08±0.22)nmol/L，C組(2.09±0.24)nmol/L，A組與B、C組比較均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，B組與C組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.855)。單處骨轉(zhuǎn)移病灶組尿NTX〔(6.16±0.62)nmol/L〕明顯低于多處骨轉(zhuǎn)移病灶組〔(7.69±0.93)nmol/L〕。

2.2治療前尿NTX水平與疼痛程度的相關(guān)性 輕、中、重度疼痛組尿NTX水平分別為(6.65±0.69)、(7.50±1.19)、(8.10±1.73)nmol/L。單因素方差分析結(jié)果，治療前尿液NTX含量與骨痛呈正相關(guān)(P=0.036)。

2.3骨轉(zhuǎn)移組患者治療前后尿NTX變化 以患者治療后NRS評(píng)分減少50％以上作為治療有效的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，以疼痛無(wú)緩解或加重作為治療無(wú)效的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。治療有效的患者29例，治療前尿NTX(7.07±1.06)nmol/L，治療后(4.79±1.37)nmol/L，治療無(wú)效的患者6例，治療前尿NTX(7.63±1.29)nmol/L，治療后為(14.16±2.66)nmol/L。骨轉(zhuǎn)移治療有效的患者，尿NTX水平明顯下(P=0.00)，治療無(wú)效的患者尿NTX仍維持較高的水平(P=0.002)。

2.4療效與骨相關(guān)不良事件 A組患者治療過程中共有10例(28.6％)發(fā)生SREs，其中治療無(wú)效的患者4例(66.7％)，治療有效的患者6例(20.7％)，χ2檢驗(yàn)分析療效與SREs的相關(guān)性，P=0.023。

2.5生存隨訪 預(yù)計(jì)中位生存期(12.54±1.16)個(gè)月。初始治療前尿NTX濃度與患者生存相關(guān)，高表達(dá)者預(yù)后差(P=0.011)，是患者預(yù)后不良的高危因素。

3 討 論

骨轉(zhuǎn)移在乳腺癌患者中發(fā)生率較高，SREs導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降。早期診斷、規(guī)范化綜合治療,將會(huì)極大地改善患者的預(yù)后,提高生活質(zhì)量,延長(zhǎng)生存期。

目前診斷、監(jiān)測(cè)骨病主要是影像學(xué),X線片特異性強(qiáng),敏感性低;PET-CT、MRI、CT費(fèi)用昂貴，放射性核素骨掃描的準(zhǔn)確性、特異性差,且影像學(xué)檢查反映骨病變化較慢,制約了對(duì)疾病進(jìn)展和療效的監(jiān)測(cè)〔3～6〕。骨代謝生物標(biāo)記物的檢測(cè)采樣簡(jiǎn)便，改變?cè)缬谟跋駥W(xué)，檢測(cè)方便，價(jià)格便宜。 Coleman等〔7〕總結(jié)了近年雙膦酸鹽的三項(xiàng)大型臨床研究,包括了乳腺癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、多發(fā)性骨髓瘤及其他實(shí)體瘤三千余名患者，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者基線NTX為中等水平或高水平。

本研究結(jié)果提示骨轉(zhuǎn)移患者NTX較非骨轉(zhuǎn)移患者及正常健康人均明顯升高，高表達(dá)患者具有更高的SREs和死亡風(fēng)險(xiǎn)，治療后病情緩解的患者尿NTX下降，可做為療效預(yù)判的標(biāo)記，定期監(jiān)測(cè)可及早發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移病情變化。

尿NTX是很好的評(píng)價(jià)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的骨相關(guān)生化標(biāo)記物，敏感性、特異性均較好，可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并進(jìn)行前瞻性的臨床研究，聯(lián)合CT、MRI、PET-CT及骨掃描等影像學(xué)檢查進(jìn)一步驗(yàn)證，不僅可對(duì)已發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，更重要的是可對(duì)未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)隨訪，及早發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，盡早給予臨床干預(yù)，改善骨轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量，減少SREs的發(fā)生，最大限度保證骨骼的功能。

4 參考文獻(xiàn)

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