早期鼻自然殺傷細(xì)胞/T細(xì)胞淋巴瘤治療進展

趙 涵，胡曉曄，鄒青峰

結(jié)外自然殺傷細(xì)胞(NK)/T細(xì)胞淋巴瘤(ENKL)是一種少見的起源于NK細(xì)胞的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，占非霍奇金淋巴瘤的5%～18%[1]。70%～80%的ENKL診斷之初為Ⅰ～Ⅱ期，且多位于鼻腔，習(xí)慣上稱為早期鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤(nasal NK/T-cell lymphoma)。早期鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤臨床病理表現(xiàn)獨特，以面部中線部進行性損毀性病變?yōu)樘卣?，腫瘤浸潤以血管為中心，伴有血管破壞和灶性壞死，因此以往又被稱作多形性網(wǎng)狀細(xì)胞增多癥、中線惡性網(wǎng)狀細(xì)胞增多癥、致死性中線肉芽腫等[2-3]。早期鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤在歐美國家少見，亞洲國家多見，尤以中國、日本多見，提示本病有地域性差異或種族易患性[3]；而該病發(fā)病與人類皰疹病毒4型(EB病毒)感染密切相關(guān)，這可能是其發(fā)病率地域性差異較大的原因之一[4]。目前，關(guān)于治療早期鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案尚不統(tǒng)一，學(xué)者們正在積極探索其治療方案，包括放療、化療、放化療聯(lián)合、自體或同種異基因造血干細(xì)胞移植治療、新型靶向藥物等。本文就早期鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療進展進行綜述。

1 單純放療

ENKL對放療比較敏感，放療是治療早期鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤的重要手段，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為單純放療是非常有效的早期鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤治療方案，約70%的患者可以達到完全緩解(CR)[5-6]。Li等[6]對105例早期鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者(ⅠE期83例，ⅡE期22例)進行的一項回顧性研究中，3例采用單純化療，31例采用單純放療，34例采用放療后輔助化療，37例采用新輔助化療聯(lián)合放療。研究結(jié)果顯示，全組患者5年總生存率(OS)和無疾病進展生存率(PFS)分別為71%和59%，其中ⅠE期患者5年OS和PFS分別為78%和63%，ⅡE期患者5年OS和PFS分別為46%和40%；在放療和/或化療后，91例(87%)患者獲得CR，65例初治首選放療者CR率為83%(54/65)，而40例首選化療者CR率為20%，初治首選放療者CR率較初治首選化療者高(P<0.05)；31例采用單純化療者5年OS和PFS分別為66%和61%，71例采用聯(lián)合化療者5年OS和PFS分別為76%和61%，兩組5年OS和PFS無明顯差異(P=0.6433，P=0.8391)。研究者據(jù)此認(rèn)為單純放療初治早期鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤療效較好，聯(lián)合化療并未顯著改善患者的5年OS。Ma等[7]對64例早期鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者(ⅠE期51例，ⅡE期13例)進行的一項回顧性研究中，23例采用單純放療，41例采用放療聯(lián)合化療，研究結(jié)果顯示，全組患者中位生存期為41個月，5年OS和PFS分別為59.2%和52.3%，單純放療組患者5年OS為57.9%，放療聯(lián)合化療組患者5年OS為61.5%，與單純放療組無明顯差異(P=0.47)。研究者也同樣得出放療聯(lián)合化療并未顯著改善早期鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者5年OS的結(jié)論。Li等[8]進行的一項最新研究顯示，87例ⅠE期鼻NK/T淋巴瘤患者行單純放療(中位劑量為50 Gy)的總有效率(OR)為97%，CR率為95.4%，部分緩解率(PR)為2.3%，5年OS、PFS、局部控制率分別為80%、69%、93%；其中23%的患者疾病惡化和進展，17%的患者出現(xiàn)全身播散，10%的患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)播散。研究者據(jù)此認(rèn)為大劑量單純放療治療ⅠE期鼻NK/T淋巴瘤可以顯著提高患者CR率及5年OS。

因此，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為早期鼻NK/T淋巴瘤的治療應(yīng)以單純放療為主，但也有研究者認(rèn)為放療聯(lián)合化療無生存獲益的研究多為回顧性，存在著明顯的選擇性偏倚；而對于伴有不良預(yù)后因素的早期鼻NK/T淋巴瘤患者，如老年、局部浸潤范圍大、乳酸脫氫酶升高、伴有B癥狀(發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量下降)等，單純放療的效果并不理想[9]，且患者易出現(xiàn)全身播散和局部復(fù)發(fā)。因此，放化療聯(lián)合正逐漸成為治療早期鼻NK/T淋巴瘤的趨勢。

2 放化療聯(lián)合

以往研究中，早期鼻NK/T淋巴瘤的化療方案多參考B細(xì)胞淋巴瘤化療方案，采用CHOP方案〔環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿(VCR)+潑尼松〕，方案中包含蒽環(huán)類、長春堿類藥物，但其應(yīng)用效果并不理想。研究表明，早期鼻NK/T淋巴瘤表達多藥耐藥基因(MDR-1和/或ABCB1)和高水平的P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gP)，而P糖蛋白水平升高可直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞加速蒽環(huán)類藥物和長春堿類等常規(guī)化療藥物的泵出，降低藥物療效[10]。之后一些學(xué)者嘗試加大CHOP方案劑量，或在傳統(tǒng)CHOP方案中聯(lián)合其他化療藥物，或選用不受P糖蛋白影響的藥物如異環(huán)磷酰胺(IFO)、甲氨蝶呤(MTX)等。Wang等[11]對53例ⅠE/ⅡE期鼻NK/T淋巴瘤患者進行CHOP方案為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合放療(中位劑量45 Gy)治療，全組患者2年OS和PFS分別為75.6%和61.8%，表明以CHOP方案為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合放療是較好的ⅠE/ⅡE期鼻NK/T淋巴瘤治療方案。Guo等[12]在CHOP方案中增加亞硝脲類藥物治療早期鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤，并與CHOP方案進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組2年P(guān)FS分別為73%和44%，無明顯差異(P=0.035)。

左旋門冬酰胺酶(L-ASP)并不受多藥耐藥基因MDR-1的影響，且其能將腫瘤患者血清中的門冬酰胺水解為門冬氨酸和氨，使腫瘤細(xì)胞不能從血液中得到合成蛋白質(zhì)所必需的門冬酰胺，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[13]。因此，近年對含L-ASP藥物治療早期鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤的研究頗多，但既往研究大多是將L-ASP用于CHOP方案治療失敗患者[14-15]。Jiang 等[16]在對26例新發(fā)Ⅰ～Ⅱ期ENKL患者進行的一項Ⅱ期臨床試驗中采用“三明治療法”，首先給予患者2～3個周期的LVP方案〔L-ASP+VCR+地塞米松(DXM)〕，之后給予放療(劑量56 Gy)，放療完成后再給予2～4個周期的LVP方案輔助化療；所有患者完成了治療，其中2例患者出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制，無一例患者出現(xiàn)死亡或嚴(yán)重的Ⅳ度骨髓抑制；所有患者CR率為80.8%，PR率為7.7%，疾病進展(PD)率為11.5%，中位生存期為27個月，兩年OS和PFS分別為88.5%和80.6%，表明LVP方案聯(lián)合放療的“三明治療法”治療Ⅰ～Ⅱ期ENKL安全有效。

雖然L-ASP在非霍奇金淋巴瘤中的應(yīng)用十分廣泛，但由于L-ASP易引起過敏反應(yīng)、需連續(xù)給藥等而限制了其在臨床上的應(yīng)用。培門冬酶是門冬酰胺酶的聚乙二醇偶聯(lián)化合物，其t1/2約是L-ASP的5倍，因此具有較L-ASP作用時間長、使用方便的優(yōu)點。此外，培門冬酶免疫原性低，不易發(fā)生過敏反應(yīng)，與L-ASP相比，應(yīng)用更安全，對L-ASP過敏者仍可應(yīng)用培門冬酶[17]。Reyes等[18]采用培門冬酶治療1例47歲的華裔男性Ⅰ期ENKL患者，之后行放療、CHOP方案化療；患者經(jīng)治療后出現(xiàn)肝臟淋巴瘤浸潤，培門冬酶單藥治療7次后進行療效評價為CR，之后繼續(xù)鞏固化療4個周期，培門冬酶治療的主要毒副作用為轉(zhuǎn)氨酶升高。Reyes等[18]還報道了1例61歲的因臀部腫塊病理診斷為非鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤白人女性患者，采用CHOP方案化療、放療后疾病進展，應(yīng)用培門冬酶單藥治療4個周期后達CR，第5個周期時因過敏反應(yīng)終止應(yīng)用培門冬酶；患者治療結(jié)束后約6個月死于PD。值得一提的是，Douer等[19]研究表明，應(yīng)用大劑量激素可減少門冬酰胺酶抗體的形成，從而減少過敏反應(yīng)的發(fā)生?？傊嚅T冬酶治療早期鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤有效，毒副作用較小，但有待進一步擴大樣本量研究驗證。

Wang等[20]采用GELOX方案〔吉西他濱(GEM)+奧沙利鉑(OXA)+L-ASP〕聯(lián)合放療一線治療27例早期鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者，先行至少2個周期的GELOX方案化療，再給予放療(劑量共56 Gy)，放療結(jié)束后1周內(nèi)繼續(xù)化療2～4個周期，最多進行6個周期的化療。結(jié)果顯示本組患者客觀有效率為96.3%，CR率為74.1%，PR率為22.2%；其中1例糖尿病患者因在行GELOX方案化療2個周期后出現(xiàn)嚴(yán)重的高血糖而停止治療，7例患者因L-ASP皮試陽性而改用培門冬酶，在整個治療過程中無一例患者出現(xiàn)PD和死亡。GELOX方案的主要毒副作用包括血小板計數(shù)減少、白細(xì)胞計數(shù)減少、貧血、低蛋白血癥和凝血功能障礙，在整個治療過程中24例患者出現(xiàn)纖維蛋白原輕度降低，3例患者出現(xiàn)肝功能不全，4例患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，其他Ⅳ度毒性作用較少，且GELOX方案的毒性作用較CHOP方案和SMILE方案〔DXM+ MTX+IFO+L-ASP+足葉乙甙(VP-16)〕小。

SMILE方案治療早期鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤也取得了不錯的效果[21-22]，IFO、DXM、MTX均不受多重耐藥基因MDR-1的影響，而VP-16主要是用于治療淋巴組織增生紊亂和嗜血綜合征[23]。Kwong等[24]研究表明，SMILE方案治療復(fù)發(fā)性及難治性晚期NK/T細(xì)胞淋巴瘤OR率為81%(70/81)，CR率為66%(57/87)，主要毒副作用為骨髓抑制和感染，其中67%(58/87) 患者出現(xiàn)了Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，31%(27/87)患者出現(xiàn)感染，6%(5/87)患者因較強的毒副作用而死亡。因此，目前還沒有研究將SMILE方案用于早期鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療，其應(yīng)用主要集中于復(fù)發(fā)性及難治性晚期NK/T淋巴瘤患者。

Kim等[25]對30例ⅠE期和ⅡE期早期鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者進行的Ⅱ期臨床試驗中，采用同步放化療方案，即順鉑(DDP)30 mg/m2，1次/周和40.0～52.8 Gy劑量放療，之后再給予VIPD方案[VP-16+IFO+DDP+DMX]輔助化療3個周期。研究結(jié)果顯示，所有患者完成了同步放化療，其中26例患者完成了3個周期的輔助化療，OR率和CR率分別為83.30%和80.00%，估計3年P(guān)FS和OS分別為85.19%〔95%CI(72.48，97.90)〕和86.28%〔95%CI(73.97，98.59)〕；毒副作用方面，12例患者在化療過程中出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制。研究者據(jù)此認(rèn)為同步放化療后給予VIPD方案輔助化療較單純放療或其他放療聯(lián)合化療的組合形式效果好，但最終定論還是要依據(jù)Ⅲ期臨床試驗。

Lee等[26]采用IMEP方案[IFO+MTX+VP-16+潑尼松]一線治療Ⅰ～Ⅱ期ENKL的CR率為79%(11/14)，對化療未達CR或化療無效者聯(lián)合放療后CR率為93%(13/14)?；冖衿谂R床試驗中的嚴(yán)重毒副作用，Yamaguchi等[27]進行的Ⅱ期臨床試驗中采用了2/3劑量的DeVIC方案〔DMX+VP-16+IFO+卡鉑(CBP)〕同步放療治療早期鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤，其中Ⅰ期患者18例，Ⅱ期患者9例，放療過程中共進行了3個周期的化療。研究結(jié)果顯示，在可評價療效的26例患者中，總有效率為81%，CR率為77%，2年OS為78%，與該院行單純放療患者的歷史數(shù)據(jù)(2年OS為45%)相比，有明顯提高；最新隨訪結(jié)果顯示，患者5年OS和PFS分別為70%〔95%CI(49，84)〕和63%〔95%CI(42，78)〕[28]。毒副作用方面，研究者認(rèn)為全劑量DeVIC方案由于其急慢性毒副作用而不適合與放療聯(lián)合用于早期鼻NK/T淋巴瘤的治療。

3 造血干細(xì)胞移植治療

3.1 自體干細(xì)胞移植(AHSCT) 在一項多中心聯(lián)合的回顧性研究中，研究者比較了采用AHSCT治療患者與采用單純化療或單純放療的患者的治療結(jié)果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AHSCT治療結(jié)果與患者疾病狀況有關(guān)，AHSCT治療早期鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者效果較晚期患者要好；而由于采用AHSCT治療的患者約有8.5%的死亡率，其OS與采用單純化療或單純放療的患者的OS相似[29]。早期鼻NK/T淋巴瘤患者有治愈的可能，因此，目前對于AHSCT治療還存在較大爭議，AHSCT治療能否作為早期鼻NK/T淋巴瘤的首選方案還不確定[4，30]。一些回顧性研究還發(fā)現(xiàn)，AHSCT治療早期鼻NK/T淋巴瘤并沒有明顯的生存獲益[31]，而在復(fù)發(fā)性及難治性晚期鼻NK/T淋巴瘤患者中其治療效果也不好，仍有待于進行前瞻性研究以確定是否使用預(yù)后模型來識別高風(fēng)險患者從前線AHSCT治療中獲益。因此，對于早期鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者，并不首推AHSCT治療。

3.2 異基因造血干細(xì)胞移植 與AHSCT相比，行異基因造血干細(xì)胞移植治療的患者移植物抗淋巴瘤效應(yīng)可能更具優(yōu)勢[4，30]。早期鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤表達EB病毒抗原，而這些抗原將會成為供體T細(xì)胞的攻擊目標(biāo)，但目前對異基因造血干細(xì)胞移植治療方面的研究還比較少，且其有很多不同的研究方向，如造血干細(xì)胞供者差異(同基因造血干細(xì)胞移植、異基因造血干細(xì)胞移植、臍帶血干細(xì)胞移植)、預(yù)處理方案差異(帶或不帶總?cè)碚丈?及疾病狀態(tài)差異(CR情況、復(fù)發(fā)性及難治性腫瘤)。Au等[31]進行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，接受異基因造血干細(xì)胞移植治療的患者大多數(shù)為鼻NK/T淋巴瘤，且其中69%的患者為復(fù)發(fā)性及難治性腫瘤；而在移植治療后只有50%的患者生存，25%的患者因治療相關(guān)并發(fā)癥而死亡，還有25%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。Murashige等[32]進行的回顧性研究表明，行異基因造血干細(xì)胞移植治療的鼻NK/T淋巴瘤患者的2年OS僅為40%(138/345)。為了減少異基因造血干細(xì)胞移植的高死亡率而又保留移植物抗淋巴瘤效應(yīng)，研究者將會考慮降低強度的異基因造血干細(xì)胞移植[33]，仍需進行大量臨床試驗以探討異基因造血干細(xì)胞移植治療的優(yōu)點及最佳移植時間。

4 新型靶向藥物

小分子靶點藥物蛋白酶體抑制劑硼替佐米可誘導(dǎo)NK/T細(xì)胞凋亡[34]；2008年，Lee等[35]采用硼替佐米聯(lián)合CHOP方案治療13例侵襲/進展期(Ⅲ/Ⅳ期)T細(xì)胞淋巴瘤和NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者，共接受55個周期化療，結(jié)果顯示全組患者CR率為61.5%，療效佳；1例患者出現(xiàn)Ⅳ度中性粒細(xì)胞計數(shù)減少伴發(fā)熱性粒細(xì)胞缺乏癥(DLT)，毒副作用可耐受。與硼替佐米相關(guān)的Ⅱ期臨床試驗正在進行中，但目前還沒有研究者將硼替佐米用于治療Ⅰ/Ⅱ期NK/T細(xì)胞淋巴瘤。

Xu等[36]對29例復(fù)發(fā)性NK細(xì)胞或T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者采用克羅拉濱治療，4 mg/m2連續(xù)靜脈注射，1次/3周，結(jié)果顯示全組患者客觀反應(yīng)率為17%(5/29)，而獲得CR的患者均為T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，其中3例為ENKL，但是具體細(xì)節(jié)并未提及。

近年來，組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑belinostat在T細(xì)胞淋巴瘤的治療應(yīng)用中成為熱點，而其在ENKL中的應(yīng)用研究報道則較少。在一項多中心聯(lián)合的Ⅱ期臨床試驗中，研究者對包括1例ENKL患者在內(nèi)的復(fù)發(fā)性或難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤和皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者采用belinostat治療，belinostat 1 000 mg/m2于30 min內(nèi)靜脈滴注，第1～5天，1次/3周，獲得了既不屬于CR也不屬于PR的療效，其他詳細(xì)資料未提及[36]。而鑒于HDAC抑制劑在一些常見的非霍奇金淋巴瘤亞型中產(chǎn)生的巨大影響，其在ENKL的應(yīng)用是非常有希望的。研究表明，72%的ENKL患者CD30是陽性的[37]，而CD30單克隆抗體-藥物耦合物SGN-35有望用來治療早期鼻NK/T淋巴瘤[38]。然而，一種新型藥物的療效是由大量臨床試驗數(shù)據(jù)來說明的，因此，大量新型靶向藥物療效的前瞻性研究是值得期待的。

5 小結(jié)

目前，對早期鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療還存在分歧，2013年美國NCCN(美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)) 指南中制訂的NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療原則為：Ⅰ期鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者如不伴危險因素，建議參加臨床試驗或行單純放療(劑量≥50 Gy)，或接受與伴危險因素〔年齡>60歲、體力狀況評分(PS評分)≥2分、B癥狀、乳酸脫氫酶升高、區(qū)域淋巴結(jié)受累、局部腫瘤浸潤、組織學(xué)檢查ki-67表達水平升高、EB病毒DNA>6.1×107〕的Ⅰ期及Ⅱ期患者類似的治療，采用化療方案聯(lián)合放療(劑量40.0～52.8 Gy)。而為了選擇更有效的治療方案以進一步改善患者預(yù)后，需請血液病理學(xué)家、放療專家、血液腫瘤科醫(yī)生、生物學(xué)專家、統(tǒng)計學(xué)專家等密切合作。

綜上所述，Ⅰ期鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療主要以放療為主，Ⅱ期鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤可以采用放療聯(lián)合化療，而造血干細(xì)胞移植和靶向藥物治療結(jié)果還不甚理想，有待進一步的研究驗證。

本文文獻來源及納入標(biāo)準(zhǔn)：以“NK/T-cell lymphoma”為關(guān)鍵詞在PubMed上進行檢索，選擇英文文獻及所刊登雜志SCI影響因子較高的文獻。

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