冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄的研究進(jìn)展

楊 娜 趙學(xué)忠 王全偉 田曉慶 郝守艷

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 130021)

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和人民生活水平的提高，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)已成為治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡(jiǎn)稱(chēng)冠心病)的主要手段。然而，PCI治療面臨著支架內(nèi)再狹窄的巨大挑戰(zhàn)。支架內(nèi)再狹窄(ISR)通常指經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后，隨訪時(shí)冠狀動(dòng)脈造影顯示其血管內(nèi)徑再次狹窄≥50%。在藥物洗脫支架問(wèn)世之前，ISR的發(fā)生率占PCI的20%～40%，在藥物支架應(yīng)用后，仍有5%～10%的再狹窄率〔1〕。支架內(nèi)再狹窄已成為影響患者預(yù)后的主要因素之一。現(xiàn)將近年來(lái)冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄的研究進(jìn)展作一綜述。

1 冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄類(lèi)型

Mchran等將ISR分為四類(lèi)〔2〕：(1)局灶性，再狹窄位于支架內(nèi)且長(zhǎng)度≤10 mm；(2)彌漫性，再狹窄位于支架內(nèi)，長(zhǎng)度>10 mm；(3)增殖型：再狹窄延伸到支架外且長(zhǎng)度>10 mm；(4)閉塞型：支架內(nèi)血管完全閉塞。另外，有一種特殊類(lèi)型的ISR，安放支架處的冠狀動(dòng)脈節(jié)段狹窄長(zhǎng)度和程度超過(guò)安放支架前，部分學(xué)者稱(chēng)之為急進(jìn)型ISR。

2 支架內(nèi)再狹窄預(yù)測(cè)因素

目前臨床廣泛應(yīng)用的支架主要分為裸支架和藥物洗脫支架。血管內(nèi)裸支架植入后,由于動(dòng)脈壁損傷、血栓形成及炎性反應(yīng)，刺激各種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子產(chǎn)生，通過(guò)血管平滑肌受體，使平滑肌細(xì)胞分裂，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增生、基質(zhì)分泌，平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜遷移，使新生內(nèi)膜過(guò)度增生，內(nèi)膜增厚，導(dǎo)致再狹窄。藥物洗脫支架是在金屬支架的平臺(tái)上通過(guò)包被于支架表面的聚合物涂層攜帶藥物，藥物自聚合物涂層中通過(guò)洗脫方式有控制地緩慢釋放至心血管壁組織而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。目前國(guó)際上較為公認(rèn)的支架內(nèi)再狹窄可能因素有：(1)藥物抵抗：目前上市的藥物洗脫支架中，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最多的有雷帕霉素洗脫支架和紫杉醇洗脫支架。在藥理學(xué)上，雷帕霉素屬大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，可與細(xì)胞內(nèi)FKBP12蛋白受體結(jié)合，抑制mTOR蛋白激活，增強(qiáng)P27活性，抑制pRb磷酸化，阻止細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期。從而抑制細(xì)胞增殖；同時(shí)可選擇性抑制血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖，抑制內(nèi)膜增生。紫杉醇是一種衍生的二萜類(lèi)化合物抗腫瘤藥物，能特異性與細(xì)胞中微管和β微管蛋白結(jié)合，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)畸變，從而阻斷平滑肌細(xì)胞有絲分裂，使其停止于G0/G1期和G1/M期，抑制細(xì)胞增殖、遷移和內(nèi)膜增生，減少再狹窄的發(fā)生。目前的資料表明基因突變能影響機(jī)體對(duì)這些藥物的敏感性，導(dǎo)致對(duì)雷帕霉素及其衍生物與紫杉醇的抵抗。(2)對(duì)藥物或多聚物過(guò)敏：對(duì)于藥物支架某一部分過(guò)敏是引起ISR的非常重要的機(jī)制〔3〕。藥物支架由支架平臺(tái)、藥物、藥物載體三部分組成，過(guò)敏反應(yīng)可能由對(duì)其中某一部分引起。新一代藥物支架的聚合物可以生物降解，并通過(guò)進(jìn)一步改進(jìn)金屬合金，有望能減少過(guò)敏問(wèn)題。(3)支架膨脹不良：支架膨脹不良是ISR非常重要的機(jī)制，尤其易發(fā)生在長(zhǎng)支架植入過(guò)程中〔4〕。很多支架膨脹不良在血管造影中不易發(fā)現(xiàn)，當(dāng)支架的橫截面面積明顯小于同一位置血管的橫截面積、相鄰位置的支架的橫截面積、參考血管管腔的面積時(shí)就應(yīng)該考慮支架膨脹不良。IVUS可以用來(lái)確定是否有支架膨脹不良，支架膨脹面積<5 mm2就可以確定是支架膨脹不良〔4〕。國(guó)內(nèi)外學(xué)者臨床研究表明支架膨脹不良和支架置入技術(shù)有關(guān)，比如：支架直徑較小、支架擴(kuò)張壓力較小、支架擴(kuò)張時(shí)間過(guò)短等；同時(shí)也和病變本身有關(guān)，比如：血管直徑、斑塊體積、斑塊的組成成分等。(4)藥物分布不均：藥物能否穿透到組織內(nèi)對(duì)于藥物支架的效果來(lái)說(shuō)很重要。國(guó)外試驗(yàn)表明局部的血流改變、支架重疊、聚合物破壞會(huì)影響支架藥物釋放的均勻性。在處理復(fù)雜病變時(shí)，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)支架膨脹不良和支架輸送困難，這些情況都可能破壞了支架藥物載體，進(jìn)而影響了藥物的釋放，增加再狹窄的概率。(5)支架斷裂：支架斷裂多發(fā)生于右冠狀動(dòng)脈，特別是血管迂曲、長(zhǎng)支架、支架重疊和閉環(huán)設(shè)計(jì)的支架增加支架斷裂的機(jī)會(huì)。支架斷裂引起的再狹窄常為局限型。支架斷裂導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)被破壞，無(wú)法抵抗局部組織彈性回縮，藥物在斷裂局部洗脫和釋放也減少，無(wú)法有效抑制內(nèi)膜增生，就會(huì)增加支架再狹窄的概率。支架斷裂和再狹窄經(jīng)常同時(shí)存在〔3〕。(6)球囊擴(kuò)張超過(guò)支架范圍：當(dāng)球囊擴(kuò)張超出了支架的邊緣容易發(fā)生再狹窄，再狹窄的部位主要發(fā)生在支架的近段邊緣。在以后的研究中，預(yù)擴(kuò)張球囊用較短的球囊，支架完全覆蓋球囊擴(kuò)張的部位，后擴(kuò)張球囊用一個(gè)短的高壓力球囊，再狹窄率明顯下降。(7)支架間隙：和支架斷裂類(lèi)似，支架間隙造成支架不能完全覆蓋病變。兩個(gè)支架的間隙通常發(fā)生在預(yù)擴(kuò)張球囊或后擴(kuò)張球囊損傷的部位。在支架間隙，局部的藥物分布最少?？傊?，考慮到支架重疊的安全性和有效性，支架間隙應(yīng)該避免。(8)血清超敏C反應(yīng)蛋白：近年來(lái)的研究表明，介入治療后存在著炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)，炎性反應(yīng)在介入治療過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，有研究通過(guò)測(cè)定血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后炎性反應(yīng)與支架內(nèi)再狹窄的形成具有相關(guān)性〔5〕。所以監(jiān)測(cè)hs-CRP水平對(duì)PCI術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄有一定的預(yù)測(cè)作用。(9)吸煙：吸煙可誘發(fā)動(dòng)脈痙攣和供血不足〔6〕，同時(shí)吸煙還將引起血細(xì)胞聚集、黏性增加。動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞受損和血中高密度脂蛋白膽固醇濃度降低〔7〕，誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成，使血管壁的阻力增大，從而減慢血液流動(dòng)的速度，最終可能導(dǎo)致心血管和腦血管病的發(fā)生。戒煙是挽救生命最經(jīng)濟(jì)的干預(yù)措施，戒煙使冠心病的遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)降低36%〔8〕，遠(yuǎn)高于他汀的29%、β-阻滯劑的23%、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的23%和阿司匹林的15%〔9〕。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后，沒(méi)有吸煙習(xí)慣的人群術(shù)后發(fā)生冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄的比率最低，而即使在術(shù)后開(kāi)始戒煙也可以有效減少再狹窄的發(fā)生率〔10〕。(10)糖尿病：有研究表明胰島素依賴(lài)型糖尿病是冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔11〕，可能與胰島素抵抗導(dǎo)致內(nèi)皮功能不全、加速血小板聚集、激活生長(zhǎng)因子造成冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜增生，從而導(dǎo)致支架術(shù)后再狹窄的發(fā)生有關(guān)。(11)其他：支架類(lèi)型、支架截面積、病變血管大小、病變部位、病變長(zhǎng)度、性別、年齡、高血壓、纖維蛋白原水平〔12〕、遺傳因素〔13〕、再狹窄的病史等也是支架內(nèi)再狹窄的預(yù)測(cè)因素。

3 臨床表現(xiàn)

大部分支架內(nèi)再狹窄患者會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀。金屬裸支架再狹窄患者多數(shù)以不穩(wěn)定型心絞痛表現(xiàn)為主，少數(shù)表現(xiàn)為急性心肌梗死〔14〕。藥物涂層支架再狹窄的臨床表現(xiàn)與裸支架再狹窄類(lèi)似。國(guó)外學(xué)者統(tǒng)計(jì)表明：裸支架時(shí)代，再狹窄平均發(fā)生在術(shù)后5.5個(gè)月，與心絞痛相比，急性心肌梗死發(fā)生的時(shí)間更早。并且，彌漫ISR更多表現(xiàn)為急性心肌梗死，出現(xiàn)癥狀更早〔15〕，藥物支架再狹窄的時(shí)間卻沒(méi)有詳細(xì)的資料。理論上來(lái)說(shuō)，藥物支架再狹窄的時(shí)間窗應(yīng)該比裸支架時(shí)間長(zhǎng)，因?yàn)榭乖鲋乘幬镅舆t了對(duì)損傷的生物學(xué)反應(yīng)。

4 發(fā)病機(jī)制

研究表明，支架內(nèi)再狹窄的機(jī)制主要包括：①血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷與增生；②血管平滑肌細(xì)胞的過(guò)度增殖與遷移；③血栓形成，細(xì)胞外基質(zhì)的作用；④炎癥反應(yīng)：Drachman〔16〕等將炎性反應(yīng)作為支架內(nèi)再狹窄的機(jī)制及防治目標(biāo)之一，認(rèn)為內(nèi)皮損傷、血小板和白細(xì)胞相互影響以及炎性介質(zhì)等在支架植入術(shù)后的炎癥形成中起關(guān)鍵作用。⑤血管彈性回縮及重塑：血管壁中層具有彈性纖維，球囊擴(kuò)張時(shí)積聚了彈性回縮力，球囊擴(kuò)張后急性回縮導(dǎo)致管腔塌陷。其中，血管平滑肌細(xì)胞的過(guò)度增殖與遷移可能在ISR中起著比較重要的作用。

5 支架內(nèi)再狹窄的預(yù)防策略

術(shù)后積極控制危險(xiǎn)因素如血壓、血糖、血脂；積極戒煙、控制體重和適當(dāng)?shù)腻憻挘话磿r(shí)服用藥物；定期的隨訪與監(jiān)測(cè)。上述措施是預(yù)防與治療ISR的基礎(chǔ)。另外，還有以下幾個(gè)方面：(1)應(yīng)保證理想的支架置入。應(yīng)該盡可能以血管內(nèi)超聲檢查以排除在放置過(guò)程中有無(wú)諸如支架膨脹不良、不貼壁、支架桿的不對(duì)稱(chēng)分布、支架折斷、多聚物被撕裂或破壞等機(jī)械因素，如存在則積極糾正〔17,18〕。(2)目前已有多個(gè)試驗(yàn)證實(shí)了雷帕霉素藥物洗脫支架與紫杉醇藥物洗脫支架較金屬裸支架能夠有效地減少再狹窄率。(3)針對(duì)目前所了解的ISR發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，從抑制血管壁RAS系統(tǒng)、減少膠原合成、促進(jìn)血管內(nèi)皮化、選擇性抑制平滑肌等方面已研制出許多其他藥物涂層支架如纈沙坦涂層支架、金屬蛋白酶抑制劑涂層支架、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子涂層支架、雌二醇涂層支架等，期待從不同的角度途徑阻斷ISR的發(fā)生、發(fā)展，但其有效性及安全性尚待后期研究。(4)新研發(fā)的生物可降解支架、可降解金屬支架〔19,20〕均顯示了良好的前景。此外，使用藥物涂層球囊行冠狀動(dòng)脈病變擴(kuò)張可能降低再狹窄發(fā)生率。

6 支架內(nèi)再狹窄的治療進(jìn)展

對(duì)于支架內(nèi)再狹窄治療的最佳方案仍然沒(méi)有確定。常見(jiàn)的治療方案有：藥物強(qiáng)化治療、常規(guī)的球囊擴(kuò)張術(shù)、切割球囊、藥物洗脫球囊、裸支架、血管腔內(nèi)放療、定向性冠狀動(dòng)脈斑塊旋切術(shù)、冠狀動(dòng)脈斑塊旋磨術(shù)、再次支架植入、冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)等。但是藥物支架再狹窄的病因復(fù)雜，使介入醫(yī)生面對(duì)患者很難做出一個(gè)合適的選擇。很多觀察試驗(yàn)評(píng)估了再狹窄治療的造影結(jié)果和臨床預(yù)后。然而，在這些研究中，登記的患者數(shù)量很少，治療的方案多種多樣，并且結(jié)果非常不一致，以至于我們不能從中得出最佳的治療方案。在實(shí)際臨床工作中，使用IVUS可能能幫助我們確定患者再狹窄的機(jī)制，并指導(dǎo)下一步治療方案。從技術(shù)角度來(lái)說(shuō)，對(duì)于由于支架膨脹不良引起的再狹窄的處理，更大壓力的球囊可能有效。對(duì)于主要是內(nèi)膜增生引起的再狹窄，從理論上來(lái)說(shuō)，藥物球囊提供了一個(gè)先進(jìn)的治療方案。

7 結(jié) 語(yǔ)

支架內(nèi)再狹窄是血管研究熱點(diǎn)，同時(shí)也是困擾血管介入治療進(jìn)展的難題。支架內(nèi)再狹窄的機(jī)制較為復(fù)雜，病變類(lèi)型多種多樣，導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄的因素很多，醫(yī)療工作者應(yīng)在支架選擇及植入過(guò)程中積極控制可避免的危險(xiǎn)因素，同時(shí)指導(dǎo)患者合理用藥，提高患者的依從性，對(duì)于支架內(nèi)再狹窄患者根據(jù)實(shí)際情況選擇最佳治療方法。相信隨著醫(yī)學(xué)和材料學(xué)研究的進(jìn)展，支架內(nèi)再狹窄問(wèn)題終將會(huì)得到解決，從而造福于人類(lèi)。

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