• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    MCP-1與血管性癡呆

    2014-01-27 12:53:10高吉國張蓓琳劉雁偉周春奎
    中國老年學(xué)雜志 2014年6期
    關(guān)鍵詞:趨化趨化因子星形

    張 梅 高吉國 趙 騰 張蓓琳 劉雁偉 周春奎

    (吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院二部神經(jīng)內(nèi)科,吉林 長春 130021)

    血管性癡呆(VD)是指在缺血性、出血性以及急慢性缺血、缺氧性腦血管疾病引起的腦組織損害基礎(chǔ)上產(chǎn)生的以高級神經(jīng)認(rèn)知功能障礙為主的一組臨床綜合征。其發(fā)病機制目前尚不確切。既往的研究發(fā)現(xiàn)一些VD患者在出現(xiàn)臨床癥狀前就存在以額葉、顳葉、海馬區(qū)為中心的諸多腦區(qū)彌漫性腦血流量下降〔1〕。因此慢性持續(xù)性腦血流量下降被認(rèn)為是VD的發(fā)病機制之一。單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1作為趨化因子在腦血流量下降所致腦缺血后的炎癥反應(yīng)中起著重要的作用,在腦缺血過程中可趨化和激活T 淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞,使血管內(nèi)皮細(xì)胞與血細(xì)胞的黏附性增加,損害血管內(nèi)膜,影響血管通透性,產(chǎn)生自由基,抑制血栓調(diào)節(jié)因子蛋白c、蛋白s系統(tǒng),促進(jìn)凝血和血管收縮,使炎癥介質(zhì)增高和髓鞘損傷〔2〕。MCP-1可作為一個新的VD危險預(yù)測因子, 獲知其表達(dá)變化與認(rèn)知功能障礙水平的相關(guān)性,對于拓寬VD的治療具有積極的基礎(chǔ)和臨床價值。

    1 MCP-1 概述

    1.1趨化因子的分類 趨化因子是一類結(jié)構(gòu)相似, 分子量約為8 000~14 000的小分子家族, 具有趨化功能的細(xì)胞因子。目前被發(fā)現(xiàn)有50多種人類趨化因子和20種G-蛋白耦聯(lián)趨化因子受體。趨化因子家族成員依據(jù)其基因組成和N-端2個半胱氨酸的排列順序不同,可分為C、CC、CXC、CX3C 4個亞家族,其受體通常表達(dá)于細(xì)胞膜表面,為三磷酸鳥苷蛋白耦聯(lián)的跨膜受體,包括 CR、CCR、CXCR、CX3CR。C亞家族只有一個半胱氨酸殘基;CC亞家族中近N端含2個相鄰的半胱氨酸殘基,主要趨化和激活單核細(xì)胞和某些T細(xì)胞亞群,也可趨化活化B細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、樹突細(xì)胞(DC)和自然殺傷(NK)細(xì)胞。目前已知的MCP家族中的5位成員:分別是MCP-1(CCL2)、MCP-2(CCL8)、MCP-3(CCL7)、MCP-4(CCL13)、MCP-5(CCL12);CXC亞家族中近N-端的2個半胱氨酸殘基之間間隔1個氨基酸殘基,主要趨化和激活中性粒細(xì)胞;CX3C亞家族2個半胱氨酸殘基之間插入了3個不同的氨基酸〔3〕。

    1.2MCP-1的蛋白結(jié)構(gòu)及作用 MCP-1又稱單核細(xì)胞趨化活化因子(MCAF),屬于CC亞族(B亞族) 成員之一,又稱為CCL2,是第一個被發(fā)現(xiàn)的人類趨化因子。人MCP-1基因定位于17號染色體上,小鼠的則定位于11號染色體上,人MCP-1前體長99個氨基酸,切除23個氨基酸先導(dǎo)序列后形成76氨基酸的成熟分子,為堿性蛋白,其含有4個半胱氨酸,分別位于11、36、12、52位,前兩位和后兩位之間分別形成2個鏈內(nèi)二硫鍵,對于MCP-1的生物學(xué)活性是必需的。

    MCP-1可由多種細(xì)胞產(chǎn)生,包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成骨細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等。正常時腦組織幾乎不表達(dá), 在腦缺血情況下, 神經(jīng)元、活化的小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞都可能是MCP-1的來源。MCP-1作為炎性趨化因子之一,主要通過趨化單核巨噬細(xì)胞浸潤腦實質(zhì)以及激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞, 進(jìn)一步釋放神經(jīng)毒性物質(zhì)而參與缺血性腦損傷。

    1.3MCP-1的受體 CCR2是MCP-1的主要受體,CCR2屬于G蛋白耦聯(lián)受體超家族,其基因定位于3號染色體,編碼355個氨基酸殘基蛋白,分子量為41 kD。CCR2含有7個富含疏水氨基酸的α螺旋跨膜片段,相互由長短不一的肽鏈環(huán)接,長約有350個氨基酸,組成N端在細(xì)胞外側(cè)、C端在細(xì)胞內(nèi)側(cè)的呈蛇狀迂曲的細(xì)胞表面受體。激活的趨化因子受體通過細(xì)胞膜上G蛋白耦聯(lián)受體途徑發(fā)揮作用。CCR2根據(jù)基因轉(zhuǎn)錄時剪切方式的不同可分為CCR2A及CCR2B。當(dāng)配體與受體結(jié)合后,CCR2變構(gòu)并與G蛋白結(jié)合,使鈣離子釋放到細(xì)胞質(zhì)中,并可激活細(xì)胞表面的鈣離子通道,導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流,從而使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高,引起靶細(xì)胞效應(yīng)〔4〕。

    1.4MCP-1的表達(dá) MCP-1的表達(dá)可受多種因素的調(diào)節(jié), 白細(xì)胞介素(IL)、人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、脂多糖均能誘導(dǎo)其基因轉(zhuǎn)錄, 而地塞米松可下調(diào)其基因轉(zhuǎn)錄。反轉(zhuǎn)錄水平是MCP-1基因的表達(dá)調(diào)控主要環(huán)節(jié),基因啟動子部位存在核因子κB、激活蛋白1的結(jié)合位點。目前認(rèn)為,MCP-1基因轉(zhuǎn)錄主要在2個區(qū)域受到調(diào)控:①近端調(diào)控區(qū):主要由血小板衍化生長因子和干擾素-γ誘導(dǎo)表達(dá),但轉(zhuǎn)錄激活需依賴SP1核轉(zhuǎn)錄因子;②遠(yuǎn)端調(diào)控區(qū):其中有2個部位可以與核因子-κB結(jié)合, 分別稱為κB1、κB2區(qū),這兩個區(qū)一起包繞一個高敏感區(qū) DMS(HS)從而共同調(diào)控 MCP-1的表達(dá)〔5〕。通過活化核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB氧自由基能上調(diào)MCP-1的表達(dá);相反, 加入自由基清除劑后其轉(zhuǎn)錄活性明顯降低。

    2 VD發(fā)病的炎性機制

    VD的發(fā)病機制至今尚未完全明確,眾多的研究已經(jīng)提示可能存在多種發(fā)病機制共同參與VD的發(fā)生。近年來已有學(xué)者提出炎性反應(yīng)及免疫活性因子參與了包括Alzheimer病及VD在內(nèi)的老年癡呆的發(fā)病機制。炎性機制在腦缺血所致VD的發(fā)病機制中地位日益受到重視。越來越多的研究資料表明,慢性腦缺血引起神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活動異常,包括小膠質(zhì)細(xì)胞的活化、星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生和活化、少突膠質(zhì)細(xì)胞的損傷等〔6〕。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞不僅有支持和營養(yǎng)神經(jīng)元及清除壞死組織的作用。在神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫網(wǎng)絡(luò)、炎性反應(yīng)、分泌細(xì)胞因子和趨化因子等方面也有重要作用〔7,8〕。

    2.1小膠質(zhì)細(xì)胞 正常情況下,小膠質(zhì)細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài),病理情況下被激活成為活化的小膠質(zhì)細(xì)胞,伴有增殖、遷移、形態(tài)和功能上的變化〔9〕。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞能夠分泌大量的生物活性因子,這些生物活性因子通過不同的途徑反過來加重小膠質(zhì)細(xì)胞的活化效應(yīng),導(dǎo)致惡性循環(huán),促進(jìn)神經(jīng)元損傷。此外還可直接對神經(jīng)組織產(chǎn)生作用,加重炎性反應(yīng),并可抑制神經(jīng)元突觸產(chǎn)生的長時程增強〔6〕。有實驗證明,在大鼠慢性腦缺血性腦損害時,早期適當(dāng)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化反應(yīng),能減少不必要的細(xì)胞毒性作用和病理損害,尤其是白質(zhì)損害〔10〕。

    2.2星形膠質(zhì)細(xì)胞 生理情況下其不僅有支持、營養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞的作用,還能維持細(xì)胞外液離子平衡,具有多種生理功能。但在腦缺血的病理狀態(tài)下,如炎癥、缺血和神經(jīng)退行性疾病等,星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活后產(chǎn)生大量的促炎癥因子、一氧化氮、IL-6等細(xì)胞毒性因子,從而引起神經(jīng)元的損傷〔11〕。星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化又稱反應(yīng)性膠質(zhì)增生,是中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理生理情況下的常見反應(yīng),表現(xiàn)為星形膠質(zhì)細(xì)胞胞體肥大、腫脹、突起增多延長、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)表達(dá)增強等〔12〕。此外,星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增多,胞體肥大、腫脹,占據(jù)了腦內(nèi)更大的空間,進(jìn)一步干擾神經(jīng)元與神經(jīng)元之間、神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞之間的正常聯(lián)系。有研究表明,在VD模型大鼠腦組織中星形膠質(zhì)細(xì)胞的胞體腫脹,突起遠(yuǎn)端增粗,分支減少等現(xiàn)象,其標(biāo)志性蛋白GFAP表達(dá)明顯增強,并伴有學(xué)習(xí)記憶能力的減退〔13〕。

    腦缺血時內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元等在局部被激活,通過釋放炎性因子觸發(fā)炎癥反應(yīng),引起其他細(xì)胞因子與炎性代謝產(chǎn)物一起引起神經(jīng)元的直接損傷。綜上均提示炎癥反應(yīng)在慢性腦缺血后繼發(fā)性神經(jīng)損傷中起主要作用。

    3 MCP-1與VD

    多種原因引起的長期腦血流低灌注所致慢性腦缺血是VD形成的重要因素之一。以往研究〔14〕已證明慢性持續(xù)性腦缺血可以引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡而致進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙。

    現(xiàn)已證實,MCP-1的升高伴有巨噬細(xì)胞的激活〔15〕,MCP-1能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放溶酶體酶,產(chǎn)生氧自由基以及表達(dá)一些促炎因子來加重腦組織的炎癥反應(yīng)。MCP-1在腦缺血后炎癥反應(yīng)發(fā)生過程中起重要的趨化作用〔16〕,對T淋巴細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞、NK細(xì)胞和造血祖細(xì)胞均有趨化作用。此外,MCP-1不僅誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化,而且能激活單核細(xì)胞,同時又對機體的防御、炎癥恢復(fù)及抗腫瘤發(fā)揮重要作用〔17〕。

    對新生小鼠腦缺血缺氧模型的研究發(fā)現(xiàn)腦組織MCP-1表達(dá)水平明顯增高〔18〕。在小鼠永久性結(jié)扎大腦中動脈模型中,缺血中心區(qū)的腦組織在缺血后12 h就檢測到MCP-1的表達(dá),隨著缺血時間的延長,MCP-1表達(dá)增加并向缺血周邊區(qū)擴展,在缺血2~3 d后MCP-1表達(dá)達(dá)到高峰,缺血5 d后逐漸下降〔19〕。大鼠永久性結(jié)扎大腦中動脈后,缺血腦組織內(nèi)MCP-1 mRNA表達(dá)明顯增高,星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、激活的白細(xì)胞均能表達(dá)MCP-1。MCP-1的表達(dá)增加與腦組織缺血損傷后單核細(xì)胞集聚和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化有關(guān),活化的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生大量的神經(jīng)毒性因子,導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的變性和壞死〔20〕。另外,MCP-1還與腦缺血后神經(jīng)再生有關(guān)。小鼠腦缺血后病灶同側(cè)皮質(zhì)和基底節(jié)區(qū)MCP-1 mRNA表達(dá)增加,免疫印跡分析顯示MCP-1 mRNA定位于缺血區(qū)的星形膠質(zhì)細(xì)胞和活化的小膠質(zhì)細(xì)胞,而室管膜下區(qū)(SVZ)神經(jīng)母細(xì)胞表達(dá) CCR2,MCP-1能趨化神經(jīng)母細(xì)胞向缺血區(qū)定向遷移;將MCP-1注射至正?;坠?jié)也能趨化神經(jīng)母細(xì)胞向注射部位定向遷移;將MCP-1或CCR2基因敲除小鼠腦缺血后SVZ神經(jīng)母細(xì)胞向缺血部位的定向遷移顯著減少〔21〕。因此推測,MCP-1與其受體的相互作用是腦缺血后趨化SVZ神經(jīng)母細(xì)胞向缺血部位遷移的重要機制之一。Liu等〔22〕的實驗結(jié)果也支持這一觀點。

    4 結(jié) 語

    近年來我國人口老齡日趨凸現(xiàn), VD的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。智能障礙嚴(yán)重影響了腦血管病后生存患者的生活質(zhì)量,也給患者家庭、社會及國家增添了沉重的負(fù)荷。據(jù)報道,VD是迄今為止唯一可防治的癡呆,如早期治療會具有可逆性〔23〕。 因而對VD進(jìn)行深入的研究就顯得尤為重要。隨著對 MCP-1結(jié)構(gòu)、功能、表達(dá)和調(diào)控的深入研究,MCP-1在慢性腦缺血致VD中的作用逐漸被人們認(rèn)識。MCP- 1與VD的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切,因此繼續(xù)深入探索其在缺血性腦損傷中的作用機制,增強其有益的作用和抑制其損傷作用, 可能為VD的防治找到新的思路和手段。

    5 參考文獻(xiàn)

    1Cao X,Guo Q,Zhao Q,etal.The neuropsychological characteristics and regional cerebral blood flow of vascular cognitive impairment-no demential〔J〕.Int J Geriatr Psychiatry,2010;25(11):1168-76.

    2Mahmud A,F(xiàn)eely J.Arterial stiffness is related to systemic inflammation in essential hypertension 〔J〕.Hypertension,2005;46(5):1118-22.

    3Yadav A,Sani V,Arora S.MCP-1:chemoattractant with a role beyond immunity:a review〔J〕.Clin Chim Acta,2010;411(21-22):1570-9.

    4吳文娜,陳曉紅.MCP-1的表達(dá)與高血壓、動脈粥樣硬化的關(guān)系〔J〕.實用醫(yī)學(xué)雜志,2011;27(15):2876-8.

    5Kumar SN,Boss JM. Site A of the MCP-1 distal regulatory region functions as a transcriptional modulator through the transcription factor NF1〔J〕.Mol Immunol,2000;37(11):623-32.

    6滕厚軍,趙 瑛.慢性腦缺血神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷與血管性癡呆的研究進(jìn)展〔J〕.中國腦血管病雜志,2008;5(10):473-6.

    7王西林.神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的功能〔J〕.黔南民族醫(yī)專學(xué)報,2007;20(1):61-4.

    8Sood PK, Nahar U, Nehru B,etal.Stress proteins and glial cell functions during chronic aluminium exposures: protective role of curcumin〔J〕.Neurochem Res, 2012;37(3):639-46.

    9柯荔寧,王 瑋.缺氧缺血環(huán)境中的小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)〔J〕.醫(yī)學(xué)綜述,2008;14(1):27-9.

    10Liu W, Shen Y,Plane JM,etal.Neuroprotective potential of eryth-ropoietin and its derivative carbamylated erythropoietin in periventricular leukomalacia.〔J〕.Exp Neurol, 2011;230(2):227-39.

    11Garcia AD,Doan NB,Imura T,etal.GFAP-expressing progenitors are the principal source of constitutive neurogenesis in adult mouse forebrain〔J〕.Nat Neurosci,2004;7(11):1233-41.

    12沈維高,何 欣,王振江.星形膠質(zhì)細(xì)胞的生物學(xué)功能及其與疾病的關(guān)系研究進(jìn)展〔J〕.北華大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版),2008;9(6):501-9.

    13Kalinin S,Polak PE,Lin SX,etal.The noradrenaline precursor L-DOPS reduces pathology in a mouse model of Alzheimer's disease〔J〕.Neurobiol Aging, 2012;33(8):1651-63.

    14王 敏,曹秉振.慢性低灌注大鼠血清及腦組織中MCP-1及IL-8的表達(dá)〔J〕.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2012;29(6):506-9.

    15Hofmann N,Lachnit N,Streppel M,etal. Increased expression of ICAM-1,VCAM-1,MCP-1,and MIP-1 α by spinal perivascular macro-phages during experimental allergic encephalomyelitis in rats〔J〕.BMC Immunol,2002;3:11-4.

    16Minami M,Satoh M. Chemokines and their receptors in the brain:pathophysiological roles in ischemic brain injury〔J〕.Life Sci,2003;74(2-3):321-7.

    17Duque N,Gomez-Guerrero C,Egido J. Interaction of IgA with FC alpha receptors of human mesangial cells activates transcription factor nucle-ar factor-kappa B and induces expression and synthesis of monocyte chemoattractant protein-1,IL-8,and IFN-inducible protein 10〔J〕.J Immunol,1997;159(7):3474-82.

    18馮 雪,姚裕家,陳 娟.單核細(xì)胞趨化蛋白-1 mRNA 在新生鼠實驗性缺氧缺血性損傷腦組織中的表達(dá)〔J〕.中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志,2006;2(1):32-4.

    19Qiu J,Grafe MR,Schmura SM,etal.Differential NF-κB regulation of bcl-x gene expression in hippocampus and basal forebrain in response to hypoxia〔J〕.J Neurosci Res,2001;6(4):223-34.

    20梁汝慶,丁新生.炎癥因子與缺血性腦卒中神經(jīng)損傷研究進(jìn)展〔J〕.神經(jīng)損傷與功能重建,2011;6(2):147-51.

    21Yan YP,Sailor KA,Lang BT,etal.Monocyte chemoattractant protein-1 plays a critical role in neuroblast migration after focal cerebral ischemia〔J〕.J Cereb Blood Flow Metab, 2007;27(6):1213-24.

    22Liu XS,Zhang ZG,Zhang RL,etal.Chemokine ligand 2(CCL2)induces migration and differentiation of subventricular zone cells after stro-ke〔J〕.J Neurosci Res, 2007;85(10):2120-5.

    23Gorelick PB.Status of risk factors for dementia associated with stroke〔J〕.Stroke,1997;28(2):459-63.

    猜你喜歡
    趨化趨化因子星形
    三維趨化流體耦合系統(tǒng)整體解的最優(yōu)衰減估計
    星形諾卡菌肺部感染1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)
    傳染病信息(2022年2期)2022-07-15 08:55:02
    帶非線性擴散項和信號產(chǎn)生項的趨化-趨觸模型解的整體有界性
    具不同分?jǐn)?shù)階擴散趨化模型的衰減估計
    帶有未知內(nèi)部擾動的星形Euler-Bernoulli梁網(wǎng)絡(luò)的指數(shù)跟蹤控制
    趨化因子及其受體在腫瘤免疫中調(diào)節(jié)作用的新進(jìn)展
    一類趨化模型的穩(wěn)定性分析
    肝細(xì)胞癌患者血清趨化因子CXCR12和SA的表達(dá)及臨床意義
    趨化因子與術(shù)后疼痛
    一類強α次殆星形映照的增長和掩蓋定理
    变态另类成人亚洲欧美熟女| 99国产精品一区二区三区| 熟女电影av网| 免费av毛片视频| 国产精品精品国产色婷婷| 精品一区二区三区视频在线| 亚洲久久久久久中文字幕| 黄色丝袜av网址大全| 婷婷丁香在线五月| 女人被狂操c到高潮| 国产精品亚洲av一区麻豆| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 99久久无色码亚洲精品果冻| 最近视频中文字幕2019在线8| 亚洲内射少妇av| 九色成人免费人妻av| 一进一出好大好爽视频| 婷婷六月久久综合丁香| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 最新中文字幕久久久久| 色噜噜av男人的天堂激情| 精品国产三级普通话版| eeuss影院久久| 精品久久久久久,| 美女免费视频网站| 色噜噜av男人的天堂激情| 久久中文看片网| 听说在线观看完整版免费高清| 亚洲成av人片免费观看| 国产欧美日韩精品一区二区| 精品人妻1区二区| 国产一区二区在线av高清观看| 国产成人影院久久av| 亚洲不卡免费看| 亚洲欧美日韩东京热| 亚洲美女黄片视频| 国产黄色小视频在线观看| 99久久精品国产亚洲精品| 91麻豆av在线| 99精品在免费线老司机午夜| 国产爱豆传媒在线观看| 久久久久久大精品| 日韩高清综合在线| 国产精品伦人一区二区| 欧美高清成人免费视频www| 国产精品亚洲美女久久久| 91久久精品电影网| 淫秽高清视频在线观看| 成年免费大片在线观看| 亚洲最大成人中文| 国产高清激情床上av| 日日干狠狠操夜夜爽| 国产精品亚洲av一区麻豆| 国产伦在线观看视频一区| 国产乱人视频| 欧美性猛交黑人性爽| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 精品国内亚洲2022精品成人| 熟女电影av网| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 99精品久久久久人妻精品| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 久久精品人妻少妇| 色综合站精品国产| 欧美黄色淫秽网站| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 午夜a级毛片| 丝袜美腿在线中文| 国产 一区 欧美 日韩| 欧美区成人在线视频| 免费电影在线观看免费观看| 午夜免费激情av| 国产在线精品亚洲第一网站| 中文字幕av成人在线电影| 中文字幕av在线有码专区| 久久热精品热| 久久精品综合一区二区三区| 成人鲁丝片一二三区免费| 91九色精品人成在线观看| 国产精品影院久久| 69人妻影院| 中出人妻视频一区二区| 欧美最新免费一区二区三区 | 日本一二三区视频观看| 国产色爽女视频免费观看| 动漫黄色视频在线观看| 成人特级av手机在线观看| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 国产av一区在线观看免费| 欧美最新免费一区二区三区 | 特大巨黑吊av在线直播| 欧美日韩综合久久久久久 | a级毛片a级免费在线| 无人区码免费观看不卡| 在线播放无遮挡| 人人妻人人澡欧美一区二区| 51午夜福利影视在线观看| 极品教师在线视频| 亚洲国产精品合色在线| 亚洲,欧美精品.| 麻豆成人午夜福利视频| 成人永久免费在线观看视频| 久久99热这里只有精品18| 性色avwww在线观看| 九色国产91popny在线| 三级国产精品欧美在线观看| 嫩草影院精品99| 国产69精品久久久久777片| 一本综合久久免费| 日本 av在线| 欧美成人一区二区免费高清观看| 久久人妻av系列| 麻豆久久精品国产亚洲av| 有码 亚洲区| 午夜激情欧美在线| 波野结衣二区三区在线| 一二三四社区在线视频社区8| 成人性生交大片免费视频hd| 内射极品少妇av片p| 色噜噜av男人的天堂激情| 在线观看午夜福利视频| 中文字幕高清在线视频| 国内揄拍国产精品人妻在线| 一本久久中文字幕| 欧美最黄视频在线播放免费| 五月伊人婷婷丁香| 欧美成狂野欧美在线观看| 国产精品野战在线观看| 欧美日本亚洲视频在线播放| 97热精品久久久久久| 九色国产91popny在线| 老熟妇仑乱视频hdxx| 国产精品精品国产色婷婷| 成熟少妇高潮喷水视频| 国产高潮美女av| av在线天堂中文字幕| 亚洲av不卡在线观看| 免费av不卡在线播放| 久久久久久久久久黄片| 美女高潮的动态| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 91麻豆av在线| 国产免费一级a男人的天堂| 国产三级黄色录像| 欧美一区二区精品小视频在线| 亚洲精品日韩av片在线观看| 久久性视频一级片| 亚洲一区二区三区不卡视频| 丰满的人妻完整版| 久久久久久大精品| 亚洲avbb在线观看| 亚洲一区二区三区色噜噜| 嫩草影院精品99| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 我的老师免费观看完整版| 综合色av麻豆| 如何舔出高潮| 悠悠久久av| 综合色av麻豆| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 国产高清视频在线播放一区| 两个人视频免费观看高清| av黄色大香蕉| 午夜福利在线在线| 色播亚洲综合网| 99热这里只有是精品50| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | av天堂中文字幕网| 黄色视频,在线免费观看| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 国产精品久久久久久久电影| 深爱激情五月婷婷| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 91字幕亚洲| 亚洲av熟女| 国产 一区 欧美 日韩| 成人国产一区最新在线观看| 性色av乱码一区二区三区2| 久久99热6这里只有精品| 能在线免费观看的黄片| 一个人观看的视频www高清免费观看| 国产亚洲欧美98| 成人亚洲精品av一区二区| 亚洲午夜理论影院| 欧美日韩黄片免| 久久久久久久久久黄片| 国产精品嫩草影院av在线观看 | av天堂在线播放| 日本免费a在线| 最近最新中文字幕大全电影3| 91午夜精品亚洲一区二区三区 | 国产精品久久电影中文字幕| 日韩欧美国产一区二区入口| 亚洲欧美清纯卡通| 黄色一级大片看看| 丰满乱子伦码专区| 亚洲在线自拍视频| 在线观看一区二区三区| 少妇人妻精品综合一区二区 | 亚洲欧美日韩高清在线视频| 国内揄拍国产精品人妻在线| 精品无人区乱码1区二区| 黄色日韩在线| 男女之事视频高清在线观看| 成人一区二区视频在线观看| 国产欧美日韩一区二区三| 日韩 亚洲 欧美在线| 成年版毛片免费区| 亚洲av一区综合| 九色国产91popny在线| 亚洲自拍偷在线| 毛片女人毛片| 亚洲av五月六月丁香网| 日韩欧美免费精品| 国内精品久久久久精免费| 亚洲国产精品sss在线观看| 午夜福利视频1000在线观看| 网址你懂的国产日韩在线| 国产一区二区在线av高清观看| 欧美另类亚洲清纯唯美| av天堂在线播放| 亚洲五月婷婷丁香| 国产精品国产高清国产av| 国产欧美日韩精品亚洲av| 特大巨黑吊av在线直播| av中文乱码字幕在线| 男人的好看免费观看在线视频| 91九色精品人成在线观看| 黄片小视频在线播放| 老司机午夜十八禁免费视频| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 免费人成视频x8x8入口观看| 真人做人爱边吃奶动态| 亚州av有码| 成人鲁丝片一二三区免费| 永久网站在线| 日韩高清综合在线| 免费无遮挡裸体视频| 国产亚洲欧美在线一区二区| 在线播放国产精品三级| 村上凉子中文字幕在线| 精品人妻熟女av久视频| 黄色配什么色好看| 在线免费观看的www视频| 国产中年淑女户外野战色| 亚洲成人免费电影在线观看| 亚洲精华国产精华精| 色综合婷婷激情| 国产精品一及| 99热这里只有精品一区| 亚洲成人中文字幕在线播放| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 在线观看66精品国产| 国产精品精品国产色婷婷| 国产色婷婷99| 亚洲av.av天堂| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 日本与韩国留学比较| 欧美成狂野欧美在线观看| 亚洲av五月六月丁香网| 岛国在线免费视频观看| 亚洲午夜理论影院| 免费高清视频大片| 久久人妻av系列| 欧美bdsm另类| 国产精品久久久久久久久免 | 桃红色精品国产亚洲av| 网址你懂的国产日韩在线| 美女xxoo啪啪120秒动态图 | 啪啪无遮挡十八禁网站| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 偷拍熟女少妇极品色| 国产精品电影一区二区三区| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 日韩欧美免费精品| 在线观看舔阴道视频| АⅤ资源中文在线天堂| 精品久久久久久久久久免费视频| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 欧美中文日本在线观看视频| 午夜免费成人在线视频| 无人区码免费观看不卡| 91字幕亚洲| 欧美成狂野欧美在线观看| .国产精品久久| 偷拍熟女少妇极品色| 国产激情偷乱视频一区二区| 麻豆国产97在线/欧美| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 成年女人毛片免费观看观看9| 精品人妻偷拍中文字幕| 好男人在线观看高清免费视频| 国产黄片美女视频| 日日干狠狠操夜夜爽| 中文资源天堂在线| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 国产单亲对白刺激| 91在线观看av| 欧美一区二区精品小视频在线| 丝袜美腿在线中文| 中文字幕久久专区| 午夜福利在线在线| 精品久久久久久久末码| 国产在线男女| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 亚洲人成电影免费在线| 又黄又爽又免费观看的视频| 男女床上黄色一级片免费看| 老司机福利观看| 久久久久久九九精品二区国产| 国产高清有码在线观看视频| 国产精品电影一区二区三区| 欧美在线黄色| 日韩 亚洲 欧美在线| 国产午夜精品论理片| 丰满的人妻完整版| 国产人妻一区二区三区在| 一个人看的www免费观看视频| 综合色av麻豆| 精品久久久久久久久久免费视频| 精品久久久久久,| 欧美成人性av电影在线观看| 久久精品国产亚洲av天美| 国产精品影院久久| 欧美zozozo另类| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 欧美乱色亚洲激情| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 国产高清视频在线观看网站| 成人性生交大片免费视频hd| 老师上课跳d突然被开到最大视频 久久午夜综合久久蜜桃 | 一个人看视频在线观看www免费| 成人av一区二区三区在线看| 舔av片在线| 日韩欧美在线二视频| 成人av一区二区三区在线看| 一个人免费在线观看电影| 级片在线观看| 我的老师免费观看完整版| 欧美日韩乱码在线| 看免费av毛片| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 国产毛片a区久久久久| 欧美一区二区国产精品久久精品| 欧美国产日韩亚洲一区| 中文字幕av成人在线电影| 99riav亚洲国产免费| 免费av观看视频| 色综合亚洲欧美另类图片| 精品一区二区三区视频在线| 亚洲av五月六月丁香网| 亚洲av成人av| 国产视频一区二区在线看| 91字幕亚洲| 久久午夜福利片| 成人永久免费在线观看视频| 哪里可以看免费的av片| 欧美丝袜亚洲另类 | 波野结衣二区三区在线| 舔av片在线| 久久国产精品人妻蜜桃| 久久欧美精品欧美久久欧美| 亚洲性夜色夜夜综合| 亚洲av不卡在线观看| 身体一侧抽搐| 少妇裸体淫交视频免费看高清| www.熟女人妻精品国产| ponron亚洲| 老鸭窝网址在线观看| 在线国产一区二区在线| 99久久精品热视频| 国产成人aa在线观看| 看十八女毛片水多多多| 九九热线精品视视频播放| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 国产欧美日韩一区二区精品| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 99在线人妻在线中文字幕| 中出人妻视频一区二区| 精品人妻偷拍中文字幕| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 国产精品不卡视频一区二区 | 久久久久久久亚洲中文字幕 | 99热6这里只有精品| 日韩中文字幕欧美一区二区| 一夜夜www| av专区在线播放| 我的女老师完整版在线观看| 99久国产av精品| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 欧美zozozo另类| 欧美+日韩+精品| 久久精品影院6| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 男女下面进入的视频免费午夜| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 亚洲无线在线观看| aaaaa片日本免费| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 偷拍熟女少妇极品色| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 黄色日韩在线| 免费大片18禁| 国产色婷婷99| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 首页视频小说图片口味搜索| 亚洲 国产 在线| 嫁个100分男人电影在线观看| 赤兔流量卡办理| 宅男免费午夜| 91麻豆av在线| 久久久久亚洲av毛片大全| 日韩高清综合在线| 亚洲欧美日韩东京热| 国产亚洲欧美在线一区二区| 午夜久久久久精精品| 少妇人妻一区二区三区视频| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 动漫黄色视频在线观看| 日韩av在线大香蕉| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片 | 九九热线精品视视频播放| 最近最新中文字幕大全电影3| 最新中文字幕久久久久| 国产 一区 欧美 日韩| 天堂√8在线中文| 人人妻人人看人人澡| 听说在线观看完整版免费高清| 日韩国内少妇激情av| 天天躁日日操中文字幕| 999久久久精品免费观看国产| 99在线视频只有这里精品首页| 97碰自拍视频| 一级av片app| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 真实男女啪啪啪动态图| 亚洲无线在线观看| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 成人无遮挡网站| 亚洲电影在线观看av| 国产美女午夜福利| 精品久久久久久,| 内地一区二区视频在线| 国产精品一区二区三区四区久久| 免费人成在线观看视频色| 淫秽高清视频在线观看| 又黄又爽又免费观看的视频| 国产亚洲精品久久久com| 免费在线观看影片大全网站| 日韩精品中文字幕看吧| 床上黄色一级片| 男女那种视频在线观看| 国产三级在线视频| 国内精品久久久久久久电影| 久久热精品热| 亚洲成人久久爱视频| 国产精品亚洲一级av第二区| 一夜夜www| 欧美高清成人免费视频www| 天堂√8在线中文| 最近最新中文字幕大全电影3| 国产伦精品一区二区三区视频9| 色综合欧美亚洲国产小说| 精品久久久久久,| 久久久久性生活片| 日韩欧美国产一区二区入口| 久久久色成人| 在线观看免费视频日本深夜| 啪啪无遮挡十八禁网站| 757午夜福利合集在线观看| 国产黄色小视频在线观看| 亚洲无线观看免费| 久久久久久久午夜电影| 脱女人内裤的视频| 十八禁网站免费在线| 高清在线国产一区| 日本 av在线| 99热这里只有精品一区| 在线观看一区二区三区| 亚洲av不卡在线观看| 男女下面进入的视频免费午夜| 色av中文字幕| avwww免费| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 3wmmmm亚洲av在线观看| 一级av片app| 亚洲自拍偷在线| 午夜精品久久久久久毛片777| 欧美国产日韩亚洲一区| 成人av一区二区三区在线看| 欧美xxxx性猛交bbbb| 国产一级毛片七仙女欲春2| 毛片女人毛片| 国产一区二区三区视频了| 成人性生交大片免费视频hd| 好男人电影高清在线观看| 能在线免费观看的黄片| 国产精品影院久久| 久久草成人影院| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 夜夜爽天天搞| 内射极品少妇av片p| 极品教师在线免费播放| 亚洲成av人片在线播放无| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 天堂网av新在线| 91麻豆精品激情在线观看国产| 欧美高清性xxxxhd video| 男人舔女人下体高潮全视频| 午夜福利成人在线免费观看| 午夜a级毛片| 亚洲国产精品久久男人天堂| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 97超视频在线观看视频| 午夜久久久久精精品| 国产精品,欧美在线| 观看免费一级毛片| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 99热精品在线国产| 国产欧美日韩精品亚洲av| 丁香六月欧美| 国产三级黄色录像| 免费一级毛片在线播放高清视频| 亚洲内射少妇av| 中文字幕av在线有码专区| 超碰av人人做人人爽久久| av天堂中文字幕网| 欧美色欧美亚洲另类二区| 亚洲激情在线av| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 一区二区三区四区激情视频 | 日日干狠狠操夜夜爽| 禁无遮挡网站| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 国产亚洲av嫩草精品影院| 我的老师免费观看完整版| 精品熟女少妇八av免费久了| 大型黄色视频在线免费观看| 日韩有码中文字幕| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 精品久久久久久久久久免费视频| 88av欧美| 精品久久久久久久久久免费视频| 久久人人爽人人爽人人片va | 一级a爱片免费观看的视频| 最新在线观看一区二区三区| 精品人妻视频免费看| 直男gayav资源| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 亚洲最大成人中文| 18禁在线播放成人免费| 激情在线观看视频在线高清| 桃红色精品国产亚洲av| 一区二区三区高清视频在线| 少妇人妻精品综合一区二区 | 99久久精品热视频| 亚洲在线自拍视频| 九九热线精品视视频播放| 91狼人影院| 99久久无色码亚洲精品果冻| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 日韩 亚洲 欧美在线| 久久人人精品亚洲av| 亚洲欧美精品综合久久99| avwww免费| 久久国产精品人妻蜜桃| 精品久久国产蜜桃| 久久久久久久久久成人| 免费搜索国产男女视频| 757午夜福利合集在线观看| 在线观看午夜福利视频| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 久久久久性生活片| 色噜噜av男人的天堂激情| 观看免费一级毛片| 色综合站精品国产| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 天天躁日日操中文字幕| 身体一侧抽搐| 国产视频内射| 国产主播在线观看一区二区| 午夜精品一区二区三区免费看| 亚洲无线在线观看| 国内精品一区二区在线观看| 成人无遮挡网站| 国产爱豆传媒在线观看| 久久草成人影院| 久久中文看片网| 99久久精品一区二区三区| 美女xxoo啪啪120秒动态图 | 老鸭窝网址在线观看| av在线蜜桃| 性欧美人与动物交配| 国产欧美日韩一区二区三| 成人一区二区视频在线观看| 免费观看人在逋| 国产精品亚洲一级av第二区| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 3wmmmm亚洲av在线观看| 国产成人a区在线观看| 亚洲性夜色夜夜综合| 亚洲经典国产精华液单 | 日韩欧美 国产精品| 国产视频内射| 国产免费av片在线观看野外av| 99精品在免费线老司机午夜| 制服丝袜大香蕉在线| 麻豆成人av在线观看|