神經(jīng)退行性疾病的藥物治療研究

薛小燕 郭小華 李 敏 羅煥敏

(贛州市人民醫(yī)院藥劑科，江西 贛州 341000)

神經(jīng)退行性疾病，以特異性神經(jīng)元的大量丟失為主要特征，是一類進(jìn)行性發(fā)展的致殘嚴(yán)重可致死的復(fù)雜疾病。可分為急性神經(jīng)退行性病和慢性神經(jīng)退行性病，前者主要包括中風(fēng)(stroke)、腦損傷(brain injury)；后者主要包括肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、亨廷頓病(HD)、帕金森病(PD)、阿爾茨海默病(AD)等。隨著人口老齡化，神經(jīng)退行性疾病已變成現(xiàn)代社會(huì)嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)問題。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今仍未清楚闡明。尋找治療該疾病的方法是目前面臨亟待解決的難題。近年來隨著神經(jīng)退行性疾病研究的不斷深入，針對不同發(fā)病機(jī)制的治療方法和藥物大量涌現(xiàn)。

1 腦細(xì)胞活化劑

腦細(xì)胞活化劑促進(jìn)腦內(nèi)血液循環(huán)，改善腦細(xì)胞新陳代謝，均能在一定程度上改善患者癥狀、延緩病程。研究表明，AD患者存在糖類、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸等代謝障礙，同時(shí)其腦血流量及耗氧量明顯低于正常同齡人。例如，吡拉西坦(腦復(fù)康)能保護(hù)并修復(fù)大腦神經(jīng)細(xì)胞，加強(qiáng)大腦皮質(zhì)相互聯(lián)系功能，主要用于治療記憶和思維減退以及輕、中度癡呆。這類藥物還有都可喜、二氫麥角堿、銀杏提取液等〔1〕。

2 神經(jīng)保護(hù)劑

2.1鈣離子拮抗劑 正常情況下細(xì)胞膜具有將細(xì)胞內(nèi)的Ca2+泵出細(xì)胞外的功能，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。AD患者細(xì)胞膜上鈣泵功能受損，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載。鈣拮抗劑通過阻斷鈣通道或者拮抗鈣蛋白酶，減少因鈣內(nèi)流所導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞損傷和死亡，改善患者的記憶和認(rèn)知功能。此外，也可以抑制Ca2+的超載，減輕血管張力，預(yù)防血管痙攣，保持組織活力。常用的鈣離子拮抗劑有尼莫地平、維拉帕米、鹽酸氟桂嗦等〔2〕。

2.2抗氧化藥物 自由基可導(dǎo)致神經(jīng)元過氧化損傷，引起神經(jīng)元退行性變，抗氧化劑通過清除或減少氧自由基、保護(hù)神經(jīng)元免受自由基的損害，以延緩和阻止神經(jīng)細(xì)胞的退行性變。由于神經(jīng)退行性疾病的病因和發(fā)病機(jī)制不明確，目前尚無理想的有效防治措施。很多治療僅針對神經(jīng)退行性疾病發(fā)病的某些環(huán)節(jié)。如應(yīng)用褪黑素、維生素E、銀杏制劑等進(jìn)行抗氧化治療。褪黑素能對抗氧自由基，并能增加機(jī)體免疫力，延緩衰老〔3〕。維生素E能阻斷氧化反應(yīng)，減少后續(xù)細(xì)胞毒性作用〔4〕。在體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)維生素E可以減緩神經(jīng)元的損傷和死亡。銀杏制劑的主要成分黃酮類具有協(xié)同清除自由基、增強(qiáng)中樞膽堿能功能、增加腦血流量及改善腦代謝等作用〔5〕。美國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)雌激素可以緩解患AD婦女的癥狀，可能也與雌激素的抗氧化作用及減少對神經(jīng)元的損傷有關(guān)。該類藥物只能在一定程度上抑制疾病的進(jìn)程，并不能改善患者的認(rèn)知記憶能力。

2.3NMDA受體拮抗劑 谷氨酸鹽的過度釋放使對鈣離子高度通透的電壓依賴型NMDA受體過度激活，導(dǎo)致鈣內(nèi)流過多，并最終誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞死亡及一系列急性或慢性神經(jīng)退行性疾病(如卒中或AD)的發(fā)生。人參皂苷Rb3 能降低 NMDA 引起的神經(jīng)元〔Ca2+〕i增加，可能是通過抑制NMDA受體引起的鈣內(nèi)流，減輕鈣超載，從而防止腦缺血缺氧性損傷。石杉堿甲能抑制NMDA 所致大腦皮質(zhì)、突觸質(zhì)膜的毒性〔6〕。美金剛胺是NMDA受體的拮抗劑，能拮抗興奮性氨基酸對神經(jīng)元的毒性。

2.4抗炎藥物 鑒于炎癥在神經(jīng)退行性疾病模型慢性神經(jīng)變性中的重要作用，提示抗炎藥物可能具有神經(jīng)保護(hù)作用。這類藥物有吲哚美辛、布洛芬、雙氯芬酸、萘普生等。但此類藥物為非選擇性的環(huán)氧合酶(COX)抑制劑，對COX-1 和COX-2均有抑制作用，胃腸道副作用大，無法長期用藥。后期開發(fā)出COX-2特異性抑制劑如羅非昔布、塞來昔布等，減輕了以往NSAID的胃腸道副作用，適于長期服用。但最近研究表明，NSAID保護(hù)作用可能并不是COX-2抑制物的作用，因大劑量NSAID降低淀粉產(chǎn)物與COX抑制無關(guān)，故COX及其產(chǎn)物的作用仍有待進(jìn)一步的研究〔7～10〕，其治療AD的作用存在爭議。

2.5抗凋亡藥物 近年來在抗神經(jīng)元凋亡的藥物研究方面取得了重大的進(jìn)展。人參皂甙Rg1 可明顯抑制大腦皮層神經(jīng)元的凋亡，同時(shí)在用DPH 標(biāo)記后細(xì)胞膜測定脂質(zhì)區(qū)流動(dòng)性的大小時(shí)發(fā)現(xiàn)，Rg1可升高老齡鼠腦皮質(zhì)細(xì)胞膜的流動(dòng)性；(-)黃皮酰胺可以明顯改善由低鉀培養(yǎng)大鼠小腦顆粒細(xì)胞引起的細(xì)胞凋亡現(xiàn)象〔11〕。此外，針對神經(jīng)細(xì)胞退行性變的信號(hào)傳導(dǎo)通路及JNK在凋亡過程中的關(guān)鍵作用，人們著重研究了JNK抑制劑的神經(jīng)保護(hù)作用。研究表明，CFP-1347在培養(yǎng)的胚胎間隔神經(jīng)元中可以增加膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)的活性，拮抗β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的JNK激活和培養(yǎng)細(xì)胞的死亡，保護(hù)膽堿能神經(jīng)元，特別是保護(hù)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的活性，可用于治療AD。目前，CFP-1347正在進(jìn)行治療PD的Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

3 雌激素替代療法

雌激素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中起重要作用，它可直接促進(jìn)神經(jīng)元軸突、樹突的生長和突觸形成，同時(shí)可促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞生長發(fā)育，修復(fù)受損傷的神經(jīng)細(xì)胞〔12〕。β淀粉樣蛋白在腦組織內(nèi)的沉積，是AD病人產(chǎn)生病變的重要原因。生理濃度的雌二醇可增加細(xì)胞可溶性β淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)的分泌，但不增加細(xì)胞內(nèi)APP的水平，從而降低具有神經(jīng)毒性的β淀粉樣蛋白在細(xì)胞內(nèi)的沉積〔13〕；補(bǔ)充雌激素還能影響葡萄糖的運(yùn)輸和代謝，D-半乳糖可干預(yù)葡萄糖的代謝，導(dǎo)致大鼠快速衰老，雌激素補(bǔ)充治療可抑制D-半乳糖的作用〔14〕。此外，停經(jīng)后的婦女服用雌激素，其心輸出量和動(dòng)脈血流量、包括頸內(nèi)動(dòng)脈和大腦血流量均增加，可改善神經(jīng)細(xì)胞的代謝〔15〕。

4 神經(jīng)干細(xì)胞移植

神經(jīng)干細(xì)胞是一種具有自我更新、自我復(fù)制以及多分化潛能的未分化細(xì)胞。干細(xì)胞基本上可分為3種類型：一類是單能干細(xì)胞，這類干細(xì)胞只能向一種類型或密切相關(guān)的幾種類型細(xì)胞分化，如神經(jīng)干細(xì)胞，它只能分化成神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。另一類是多能性干細(xì)胞，這種干細(xì)胞具有分化出多種細(xì)胞組織的潛能，但卻失去了發(fā)育成完整個(gè)體的能力，發(fā)育潛能受到一定的限制，如骨髓造血干細(xì)胞，它可分化出至少十二種血細(xì)胞，但不能分化出造血系統(tǒng)以外的其他細(xì)胞。還有一類干細(xì)胞為全能性干細(xì)胞，它具有形成完整個(gè)體的分化潛能。如胚胎干細(xì)胞，可以無限增殖并分化成為全身200多種細(xì)胞類型。

利用神經(jīng)干細(xì)胞對神經(jīng)退行性疾病進(jìn)行替代治療的設(shè)想開始于局限性病變?nèi)鏟D、亨庭頓病等〔16，17〕，并在實(shí)驗(yàn)中取得了較為理想的效果。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，通過神經(jīng)干細(xì)胞移植可以部分修復(fù)缺損的神經(jīng)元，部分恢復(fù)其功能和促進(jìn)腦的自我修復(fù)。神經(jīng)干細(xì)胞植入腦區(qū)后可以存活，保持了多分化潛能，能遷移到不同部位并分化為相應(yīng)細(xì)胞，且它的分化方向由其所處的局部微環(huán)境而非內(nèi)在特性所決定。神經(jīng)干細(xì)胞移植是修復(fù)和替代受損神經(jīng)元的有效方法，可部分重建神經(jīng)環(huán)路和功能。但神經(jīng)干細(xì)胞移植也存在著很多問題，例如細(xì)胞的大量來源問題、神經(jīng)干細(xì)胞的存活率、排異反應(yīng)、轉(zhuǎn)化、致瘤性和移植手術(shù)的次數(shù)以及倫理道德等問題，因此，從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用還有相當(dāng)距離。

5 神經(jīng)營養(yǎng)因子(NTF)

神經(jīng)營養(yǎng)因子是一類由神經(jīng)元靶細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)或多肽分子，其與相應(yīng)受體特異地結(jié)合后，被軸突末端攝取，經(jīng)軸漿逆行運(yùn)輸至神經(jīng)元胞體，發(fā)揮促進(jìn)和維持神經(jīng)元存活、生長的作用〔18〕。1952 年Levi-Montalcini〔19〕在研究雞胚的神經(jīng)發(fā)育過程中發(fā)現(xiàn)了NGF， 此后幾十年，新的神經(jīng)營養(yǎng)因子不斷被發(fā)現(xiàn)，并形成了神經(jīng)營養(yǎng)因子大家族。

5.1神經(jīng)營養(yǎng)因子家族及其受體 目前根據(jù)其結(jié)構(gòu)同源性和共有的信號(hào)機(jī)制，其可分為以下幾個(gè)家族〔20，21〕：(1)神經(jīng)營養(yǎng)素(NT)家族，包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、NGF、神經(jīng)營養(yǎng)素(NT)3～5，7NT-7及源自非哺乳動(dòng)物的神經(jīng)營養(yǎng)素-6(NT-6)；(2)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)家族，已發(fā)現(xiàn)的有神經(jīng)鐵蛋白(NTN)、artemin(ART)、persephin(PSP) 、renovin(RNV)；(3)細(xì)胞因子(CK)家族〔22〕，包括睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)、白血病抑制因子(LIF)、白介素-6 (IL-6)及心肌營養(yǎng)素-1 (CT-1)；(4)FGF家族。此外，還有表皮生長因子(EGF) 、胰島素樣生長因子(IGF)等。這些NTF的名稱僅反映了他們在結(jié)構(gòu)上的部分同源性，而與其實(shí)際功能并無太大的必然聯(lián)系〔23〕。

5.2神經(jīng)營養(yǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 神經(jīng)營養(yǎng)因子通過其高親和力酪氨酸受體激酶(Trk)和低親和力受體p75神經(jīng)營養(yǎng)素受體(p75NTR)對神經(jīng)的存活、生長、發(fā)育、分化、損傷后修復(fù)和凋亡進(jìn)行調(diào)節(jié)。由酪氨酸激酶原癌基因編碼的TrkA、TrkB及TrkC，分子量為140 kD；p75NTR受體是最早找到的NGF受體，糖基化后的分子量為75,000，故稱p75。它們常在同一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞上同時(shí)表達(dá)，共同調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞對神經(jīng)營養(yǎng)因子的反應(yīng)。但是，這兩類受體的功能有很大的差別：Trk轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般是“正性”信號(hào)，如維持神經(jīng)元的存活、生長；而p75NTR轉(zhuǎn)導(dǎo)在一定條件下可以是“正性”信號(hào)，也可以是“負(fù)性”信號(hào)(如凋亡)。這兩類受體產(chǎn)生的效應(yīng)可以是相互促進(jìn)或拮抗。

在發(fā)育期間，神經(jīng)營養(yǎng)素是必需的，它能提高存活并且刺激中樞和外周神經(jīng)元突起生長。成年后，神經(jīng)營養(yǎng)素在神經(jīng)損傷反應(yīng)中扮演重要的角色，它能提供神經(jīng)營養(yǎng)活性。神經(jīng)營養(yǎng)素通過結(jié)合兩種類型的受體，引發(fā)下游的信號(hào)通路而產(chǎn)生相關(guān)生物學(xué)作用。在3種Trk中，TrkA與NGF結(jié)合，TrkB與BDNF、NT-4/5結(jié)合，TrkC優(yōu)先與NT-3結(jié)合〔24〕。目前對TrkA介導(dǎo)的信號(hào)途徑了解得最為深入，TrkB和TrkC的信號(hào)與TrkA大體相似。

NGF結(jié)合TrkA后，導(dǎo)致受體同源二聚體化，引起酪氨酸激酶的自身酪氨酸殘基磷酸化，激活TrkA。激活的TrkA在胞內(nèi)形成3條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：(1)依次激活接頭蛋白SHc、Grb2和SOS蛋白，當(dāng)3種蛋白連接到一起在胞漿內(nèi)形成完整結(jié)構(gòu)時(shí)，SOS和Ras接觸，促進(jìn)Ras上的GDP和GTP交換，激活Ras，形成Ras/絲裂原活化蛋白激酶(MAPK，也稱ERK)信號(hào)通路。(2)Trk依賴的磷酯酰肌醇-3激酶(PI3K)激活，PI3K能使PIP2生成PIP3，調(diào)節(jié)Akt激酶的活性來影響基因轉(zhuǎn)錄。PI3K主要參與細(xì)胞增殖、肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的構(gòu)建和細(xì)胞器之間的膜泡運(yùn)輸?shù)恼{(diào)控。這一途徑又被認(rèn)為是存活的前信號(hào)，Akt的激活能阻止凋亡家族成員Bcl2的激活。(3)激活磷酯酶Cγ(PLCγ)后，PLCγ水解磷酯酰肌醇4,5二磷酸(PIP2)產(chǎn)生IP3→Ca2+/DAG→PKC信號(hào)通路，直接或間接激活轉(zhuǎn)錄因子，改變相關(guān)基因表達(dá)。Ras/MAPK和PI3K信號(hào)途徑能調(diào)節(jié)核糖體的活性，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的翻譯過程。PI3K/PKB通過抑制凋亡蛋白來促進(jìn)存活，而MEK/MAPK通過刺激抗凋亡蛋白的表達(dá)而發(fā)揮作用，該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在神經(jīng)元內(nèi)有許多作用，包括突觸的可塑性、維持存活和長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)〔25〕。MEK誘導(dǎo)的存活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的主要作用是對受損神經(jīng)元的保護(hù)，而不能維持缺乏神經(jīng)營養(yǎng)素時(shí)神經(jīng)元的存活。

NGF等神經(jīng)營養(yǎng)因子對神經(jīng)細(xì)胞有營養(yǎng)作用，是促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和維持神經(jīng)系統(tǒng)功能的重要蛋白質(zhì)。NGF在AD動(dòng)物模型和老年動(dòng)物中都有促膽堿能神經(jīng)元存活與恢復(fù)神經(jīng)突起的功能，并改善認(rèn)知功能障礙，逆轉(zhuǎn)其認(rèn)知功能下降〔26〕。但由于NGF等是蛋白質(zhì)生物大分子，生物利用度低及難以透過血腦屏障等藥動(dòng)學(xué)特性〔27〕，制約了其臨床應(yīng)用。故尋找具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的小分子藥物，成為了神經(jīng)退行性疾病治療藥研究領(lǐng)域新的熱點(diǎn)。

6 具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的小分子藥物

由于血腦屏障(BBB)的存在，神經(jīng)營養(yǎng)因子如成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、NGF等無法透過血腦屏障。具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的小分子藥物容易穿透血腦屏障達(dá)到腦部，且該類藥物必須具有分子量小、極性低的特性，可以較為容易地進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用。這些小分子藥物能模擬神經(jīng)營養(yǎng)素的功能直接或者間接激活Trk受體，或促進(jìn)神經(jīng)元自身分泌神經(jīng)營養(yǎng)素來達(dá)到促神經(jīng)元存活和突起生長的作用。羅煥敏等〔28～33〕研究發(fā)現(xiàn)FDP-Mg、MDHB、原兒茶酸、遠(yuǎn)志皂苷元、大黃素甲醚等物質(zhì)具有神經(jīng)營養(yǎng)作用。因此尋找具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的小分子藥物是治療神經(jīng)退行性疾病的良好方向。

7 中醫(yī)藥

神經(jīng)退行性疾病病因復(fù)雜，發(fā)病環(huán)節(jié)較多。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為神經(jīng)退行性疾病多由腎精不足、脾虛痰濕、髓海空虛、氣虛血瘀情憂等因素所致，治療以補(bǔ)腎益精、健脾益血、豁痰開竅、活血祛痰為主要原則，臨床辨證施治。中醫(yī)藥在緩解衰老及與衰老有關(guān)的疾病上有較豐富的理論和經(jīng)驗(yàn)。如銀杏葉提取物中的黃酮類物質(zhì)能保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞的有效成分，抑制氧自由基誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮治療AD的作用〔34〕。調(diào)心方可以改善Aβ誘導(dǎo)的AD大鼠空間學(xué)習(xí)記憶障礙及膽堿能系統(tǒng)損害，可以明顯減輕Aβ的沉積和Tau蛋白的異常磷酸化〔35〕。但中藥單方和復(fù)方成分都很復(fù)雜，難以確定有效的單體成分和分子結(jié)構(gòu)，只有很少一部分中藥確定了有效成分及其分子結(jié)構(gòu)，如丹參酮、黃皮酰氨、石杉堿甲等，因此其藥理研究多數(shù)還處于初期階段。

8 展 望

對神經(jīng)退行性疾病的治療主要是延緩病情的發(fā)展，無法逆轉(zhuǎn)其病情，療效十分有限。鑒于神經(jīng)退行性疾病致病因素的多樣性。阻斷一個(gè)或兩個(gè)途徑不能明顯減少神經(jīng)元全面的功能障礙和損失。隨著對神經(jīng)退行性疾病研究的不斷深入，利用多途徑、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢治療，對改善神經(jīng)退行性疾病患者的癥狀，調(diào)理腦功能，起到很好的治療作用。另一方面，神經(jīng)退行性疾病發(fā)病所伴隨的病理變化是不可逆的，在患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙時(shí)，病程往往已到中晚期，此時(shí)治療只能減緩疾病的發(fā)展，不能從根本上逆轉(zhuǎn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的損傷。因此，對于神經(jīng)退行性疾病應(yīng)該盡量做到早診斷、早治療，防止疾病進(jìn)一步發(fā)展。

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