白細(xì)胞介素-6在腦缺血中的作用

沈 潔 穆艷云 沈梅紅

(南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023)

長(zhǎng)期以來，絕大多數(shù)人們認(rèn)為白細(xì)胞介素(IL)-6主要與免疫系統(tǒng)和造血系統(tǒng)中細(xì)胞的誘導(dǎo)、生長(zhǎng)和分化有關(guān)。產(chǎn)生IL-6的細(xì)胞有T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞等淋巴樣細(xì)胞，其后發(fā)現(xiàn)許多諸如腸黏膜細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、成骨細(xì)胞等非淋巴樣細(xì)胞在一定條件下均能產(chǎn)生IL-6。近年來發(fā)現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也可生成IL-6。IL-6除由細(xì)胞合成外，部分細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-1等都能誘導(dǎo)它的合成。因此，中樞IL-6是對(duì)腦缺血影響的重要介質(zhì)，極有可能成為神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的主要細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的信息分子之一，參與機(jī)體的多種生理和病理過程〔1〕。IL-6在腦內(nèi)的作用通過其受體介導(dǎo)，其受體(IL-6R)在成年大鼠下丘腦、海馬以及小腦皮層均有表達(dá)。IL-6作為一個(gè)多效性細(xì)胞因子，參與了許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括腦缺血。IL-6具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)保護(hù)作用和神經(jīng)毒性作用這一生物學(xué)特性的雙重性，其在腦缺血過程中發(fā)揮的作用成為近年來研究者們探討的熱點(diǎn)?？傮w來說，對(duì)IL-6的研究從早期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展到臨床診斷及預(yù)后的觀察。大多數(shù)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)IL-6具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，也有研究者認(rèn)為，IL-6在腦缺血過程中有致炎癥損傷作用。

1 IL-6對(duì)腦缺血后神經(jīng)的保護(hù)作用

IL-6作用的矛盾性在缺血性腦卒中發(fā)病機(jī)制已有報(bào)告，但都是發(fā)病短期作用的研究。到目前為止，腦卒中后IL-6的長(zhǎng)期作用還沒有被研究。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)〔2〕，在缺血早期，IL-6基因敲除〔IL-6 (-/-)〕小鼠慢性病變顯著增加以及長(zhǎng)期功能結(jié)果更差。血管生成相關(guān)基因網(wǎng)絡(luò)的早期基因組激活大大減少，幾乎不存在局部缺血誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化，并且出現(xiàn)全身血管受損。他們?cè)隗w外實(shí)驗(yàn)中產(chǎn)生的額外補(bǔ)充證據(jù)表明，腦卒中后本身的腦細(xì)胞是IL-6的主要來源。Gertz等〔2〕認(rèn)為 IL-6在腦卒中后由本身的腦細(xì)胞促進(jìn)血管生成，從而提供長(zhǎng)期的組織和功能的保護(hù)。

有研究〔3〕表明，垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽(PACAP)對(duì)缺血性腦損傷有神經(jīng)保護(hù)作用，而這一保護(hù)作用是由IL-6通路介導(dǎo)的。PACAP能在缺血發(fā)作后急性期刺激海馬神經(jīng)元分泌IL-6，在亞急性期刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌IL-6，從而發(fā)揮對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用。

Suzuki 等〔4〕研究發(fā)現(xiàn)IL-6在梗死周圍區(qū)域明顯表達(dá)，是有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的細(xì)胞因子，與gp130、白血病抑制因子(LIF)作用相似。IL-6的受體在神經(jīng)細(xì)胞表面表達(dá)，提示神經(jīng)元是IL-6的靶器官；IL-6的下游信號(hào)通路是JAK-STAT3，STAT3激活發(fā)生在缺血后再灌注期。有研究〔5，6〕則應(yīng)用抗IL-6受體抗體發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性IL-6有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，其作用被STAT3 激活而介導(dǎo)。若阻滯IL-6信號(hào)通路，則可加重缺血區(qū)的損傷。

Gravante等〔7〕認(rèn)為在腦缺血/再灌注過程中，TNF-α除作為炎性因子直接誘發(fā)腦組織的缺血性損傷壞死外，還可作為IL-6的刺激因素引起IL-6的合成分泌增加；而IL-6除促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子的分泌和對(duì)抗興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性等作用外，還可抑制TNF-α分泌，減弱組織的炎性反應(yīng)，參與腦組織的缺血性損傷后的神經(jīng)保護(hù)和修復(fù)。

IL-6與中樞系統(tǒng)炎癥有著密切的關(guān)系，它具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，對(duì)于受損的神經(jīng)元具有保護(hù)作用〔8〕。這種保護(hù)作用不直接影響腦缺血損傷，而是間接通過介質(zhì)發(fā)生作用，但機(jī)制尚不清楚〔9〕。

2 IL-6對(duì)腦缺血后的神經(jīng)毒性作用

IL-6是一種促進(jìn)炎癥反應(yīng)的活性介質(zhì)，高濃度的IL-6能增加內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間黏附分子(ICAM)，使白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性增強(qiáng)，結(jié)果阻塞微血管。另外，還能激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生細(xì)胞損害〔10〕，Vilan等〔11〕研究表明，腦脊液與血清中的IL-6是腦梗死的獨(dú)立損害因子，腦梗死體積越大，血清IL-6水平越高，而與腦梗死發(fā)生部位無關(guān)。提示IL-6含量的測(cè)定可能作為早期診斷急性腦梗死腦損害程度的指標(biāo)。劉春燕等〔12〕對(duì)腦出血后腦組織表達(dá)IL-6進(jìn)行了動(dòng)態(tài)觀察，結(jié)果表明IL-6表達(dá)加重了神經(jīng)元損傷，參與了腦水腫形成，IL-6與腦出血后的炎癥反應(yīng)和腦損傷程度密切相關(guān)，監(jiān)測(cè)IL-6水平有助于評(píng)估腦損傷的范圍和程度，為臨床上可早于CT預(yù)測(cè)腦出血患者腦損傷范圍的大小提供理論依據(jù)。認(rèn)為急性期抑制IL-6活性或降低其生成對(duì)治療腦水腫及減輕腦損傷可能有重要作用，可為腦出血的治療開辟新的途徑。

Patzer等〔13〕研究認(rèn)為IL-6對(duì)腦缺血后的神經(jīng)具有保護(hù)作用，但也加劇炎癥和誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡。腦過氧化物酶體增殖物(PPARγ)的表達(dá)在缺血性腦卒中的初始階段促使產(chǎn)生過量的IL-6加重神經(jīng)元損傷，但隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，IL-6開始發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，抑制神經(jīng)元死亡。

狄政莉等〔14〕認(rèn)為腦缺血再灌注激活了NF-κB，活化的NF-κB可上調(diào)IL-6 mRNA的表達(dá)，從而促進(jìn)腦缺血再灌注炎性損傷反應(yīng)發(fā)生。

有人觀察大鼠急性腦缺血及再灌注后IL-6、IL-8含量的變化〔15〕，發(fā)現(xiàn)IL-6水平顯著高于對(duì)照組，并且IL-6水平有著逐步升高的現(xiàn)象，認(rèn)為IL-6、IL-8有可能參與了腦缺血及再灌注時(shí)神經(jīng)細(xì)胞損害過程，但I(xiàn)L-6的逐步增高也可能與腦缺血損傷后神經(jīng)修復(fù)有關(guān)。

3 IL-6在臨床診斷及預(yù)后的作用

有學(xué)者〔16～21〕發(fā)現(xiàn)，高濃度的炎癥標(biāo)記IL-6與腦卒中的嚴(yán)重程度和后期較差的功能恢復(fù)相關(guān)。IL-6與腦卒中病情嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)，而其又與白細(xì)胞中降低的IL-6 mRNA密切相關(guān)〔22〕。Zeng等〔22〕進(jìn)一步研究表明在缺血性腦損傷后血漿蛋白中其他細(xì)胞因子的變化出現(xiàn)均繼發(fā)于IL-6的分泌。促炎癥細(xì)胞因子與血漿中的免疫抑制的調(diào)節(jié)代償參與腦缺血周圍炎癥反應(yīng)，故IL-6可能是循環(huán)促炎細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵調(diào)解人。Dhungana等〔23〕研究發(fā)現(xiàn)西方型高脂飲食更容易引起腦卒中小鼠感覺運(yùn)動(dòng)障礙，并且伴隨著改變星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，環(huán)氧合酶-2免疫反應(yīng)和血漿IL-6濃度的增加。另外，IL-6可作為缺血性腦卒中的預(yù)測(cè)信號(hào)，Zeng等〔24〕研究發(fā)現(xiàn)FDP，IL-6和miR-210的水平與腦卒中患者密切相關(guān)，其預(yù)測(cè)的靈敏度分別為72%，86.7%和82.5%。而Shenhar-Tsarfaty等〔25〕進(jìn)一步研究表明，6.47 pg/ml是界點(diǎn)，在腦卒中急性期血漿濃度高于6.47 pg/ml時(shí)，便可預(yù)測(cè)病人將在一年內(nèi)死亡。

4 思 考

盡管IL-6產(chǎn)生的增加與中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血損傷過程有關(guān)，但它究竟是起神經(jīng)保護(hù)作用，還是在某種情況下具有神經(jīng)毒性作用，目前仍有爭(zhēng)議。并且目前大部分對(duì)IL-6水平的監(jiān)測(cè)都是在腦缺血損傷短期時(shí)間內(nèi)，尚缺乏對(duì)腦缺血損傷的長(zhǎng)期作用研究。如果能進(jìn)一步闡釋IL-6在腦缺血損傷中的作用機(jī)制，充分發(fā)揮其抗炎、促進(jìn)血管生成和神經(jīng)元恢復(fù)的功能，將為臨床診斷及治療提供新的思路。

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