腫瘤耐藥性的臨床觀察和研究

劉兵云

（河北省張家口市宣化區(qū)醫(yī)院，河北 張家口 075100）

腫瘤耐藥性的臨床觀察和研究

劉兵云

（河北省張家口市宣化區(qū)醫(yī)院，河北 張家口 075100）

目的對(duì)腫瘤耐藥性進(jìn)行臨床觀察和文獻(xiàn)研究。方法回顧性分析我院2011年1月至2013年5月化療產(chǎn)生耐藥的腫瘤患者65例的臨床資料，男35例，女30例，年齡37～78歲，平均（65.7±4.5）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后病理檢查確診為惡性腫瘤。經(jīng)治療后出現(xiàn)對(duì)化療藥物耐藥。耐藥是指患者對(duì)初期的藥物治療有效果，但是在完成化療6個(gè)月或相對(duì)短時(shí)間內(nèi)證實(shí)病情復(fù)發(fā)。接受聯(lián)合化療方案＞2個(gè)療程。每例患者每完成1個(gè)療程的化療后進(jìn)行效果評(píng)估。包括：血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)，CT、X線、超聲等影像學(xué)檢查及包括婦科在內(nèi)的身體檢查。同時(shí)，結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)本組病例的耐藥性機(jī)制進(jìn)行分析研究。結(jié)果腫瘤耐藥機(jī)制是個(gè)非常復(fù)雜棘手的問(wèn)題，由于現(xiàn)有條件和認(rèn)識(shí)水平的限制，很多問(wèn)題尚待研究解決。結(jié)論腫瘤耐藥性的研究無(wú)疑使人們對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)又前進(jìn)了一步，并使腫瘤的治療呈現(xiàn)出良好的前景。

腫瘤；耐藥性；臨床觀察；研究；文獻(xiàn)

耐藥現(xiàn)象的產(chǎn)生是腫瘤化學(xué)治療失敗的最主要原因[1]。其發(fā)生過(guò)程由多種機(jī)制介導(dǎo)[2]：①細(xì)胞膜對(duì)藥物的外排增多和吸收減少。②亞細(xì)胞分布的改變，使藥物無(wú)法接近其作用靶點(diǎn)。③肺耐藥性相關(guān)蛋白和乳腺癌耐藥性蛋白對(duì)化療藥物的胞吐作用。④細(xì)胞解毒系統(tǒng)和修復(fù)系統(tǒng)功能加強(qiáng)，使藥物迅速滅活，藥物引起的腫瘤細(xì)胞DNA損傷得以及時(shí)修復(fù)。⑤藥物靶點(diǎn)在質(zhì)和量上的改變，主要是拓?fù)洚悩?gòu)酶II表達(dá)降低，發(fā)生點(diǎn)突變，活性降低，減弱了以此酶為靶點(diǎn)的藥物活性。⑥PKC活性增高，促進(jìn)P-gP及拓?fù)洚悩?gòu)酶II的磷酸化。當(dāng)癌細(xì)胞對(duì)一種抗腫瘤藥物耐藥的同時(shí)，對(duì)其他結(jié)構(gòu)和機(jī)制不同的藥物也產(chǎn)生了耐藥性，稱為多藥耐藥性。據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)，90%以上腫瘤患者的死亡，在不同程度上受到耐藥影響，因此，如何克服腫瘤細(xì)胞耐藥性，提高腫瘤藥物療效，已成為腫瘤治療，包括肺癌治療急待解決的重要課題。為探討腫瘤耐藥性，現(xiàn)將我院2011年1月至2013年5月產(chǎn)生耐藥的化療的腫瘤患者的的臨床資料報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：回顧性分析我院2011年1月至2013年5月化療產(chǎn)生耐藥的腫瘤患者65例，男35例，女30例，年齡37～78歲，平均（65.7± 4.5）歲。其中，包括卵巢癌5例，宮頸癌6例，膀胱癌4例，肺癌16例，口腔黏膜癌2例，肝癌11例，乳腺癌10例，其他11例。①納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后病理檢查確診為惡性腫瘤。經(jīng)治療后出現(xiàn)對(duì)化療藥物耐藥。耐藥是指患者對(duì)初期的藥物治療有效果，但是在完成化療6個(gè)月或相對(duì)短時(shí)間內(nèi)證實(shí)病情復(fù)發(fā)。②接受聯(lián)合化療方案＞2個(gè)療程。

1.2 觀察項(xiàng)目：每完成1個(gè)療程的化療后進(jìn)行效果評(píng)估。包括：血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)，CT、X線、超聲等影像學(xué)檢查及包括婦科在內(nèi)的身體檢查。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)世界衛(wèi)生組織實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)有可測(cè)量病灶進(jìn)行評(píng)價(jià)，治療結(jié)果分為以下4類：病情進(jìn)展、病情穩(wěn)定、部分緩解和完全緩解，后兩類為有效。對(duì)無(wú)可測(cè)量病灶者進(jìn)行評(píng)價(jià)，根據(jù)血清CA125水平評(píng)估，患者血清CA125基礎(chǔ)水平＞100 U/L時(shí)，CA125水平下降平＞50%且持續(xù)28 d以上為有效。

2 結(jié) 果

本組65例患者經(jīng)治療后出現(xiàn)對(duì)化療藥物耐藥。

3 討 論

在腫瘤的治療方法中，化療占據(jù)著不可替代的地位。自從化療藥物應(yīng)用于臨床以來(lái)，雖對(duì)少數(shù)惡性腫瘤的治療取得了成功，但在大多數(shù)惡性腫瘤中收效卻不大，這其中一個(gè)很重要的原因就是腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生了耐藥性。有報(bào)道選用吡柔比星、羥基喜樹堿和絲裂霉素C3種常見(jiàn)而作用機(jī)制不同的抗腫瘤藥物進(jìn)行研究，采用三藥聯(lián)合的方法來(lái)預(yù)防膀胱腫瘤的術(shù)后復(fù)發(fā)，在體外實(shí)驗(yàn)和臨床人體實(shí)驗(yàn)中對(duì)3種藥物單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用方案進(jìn)行了對(duì)比觀察，并對(duì)相關(guān)的療效進(jìn)行了分析。同時(shí)選取2004年～2006年在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科就診的184例患者，進(jìn)行了雙藥和三藥聯(lián)合應(yīng)用的對(duì)照研究。從抑制率和凋亡率上可以看到，雙藥聯(lián)合應(yīng)用較單藥有了明顯的療效提高，但較三藥方案抑瘤效果差。而臨床研究發(fā)現(xiàn)，三藥聯(lián)合方案的復(fù)發(fā)率最低，不良發(fā)應(yīng)也最低。說(shuō)明吡柔比星、羥基喜樹堿和絲裂霉素C三者聯(lián)合交替應(yīng)用能顯著抑制膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)，且不良反應(yīng)較少，較單獨(dú)用藥和雙藥聯(lián)合用藥效果更佳，是最佳的應(yīng)用方案[5]。本組臨床觀察均為多藥耐藥，與該報(bào)道不一致，也許是化療方案不同。也有報(bào)道[6]認(rèn)為多藥耐藥已成為腫瘤化療的難點(diǎn)之一，產(chǎn)生的機(jī)制尚不明確，目前提出幾種可能的機(jī)制大概有細(xì)胞膜蛋白質(zhì)異常改變（P糖蛋白的過(guò)度表達(dá)、多藥耐藥相關(guān)蛋白、乳腺癌耐藥蛋白、非耐藥相關(guān)蛋白等的過(guò)度表達(dá)），細(xì)胞內(nèi)酶異常改變（蛋白激酶C活性增強(qiáng)、谷胱甘肽、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶數(shù)量及活性增強(qiáng)、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II活性和表達(dá)下降），細(xì)胞凋亡調(diào)控基因表達(dá)異常等。相關(guān)報(bào)道[7]檢測(cè)113例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶π（GST π）、肺耐藥相關(guān)蛋白（LRP）、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱa（TopoⅡa）、多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）和多藥耐藥基因（MDR1）的表達(dá)，觀察上述指標(biāo)與腫瘤臨床病理因素的關(guān)系及各指標(biāo)表達(dá)之間的相關(guān)性。方法 采用免疫組化SP法檢測(cè)GST π、LRP、TopoⅡa蛋白的表達(dá)；應(yīng)用原位雜交技術(shù)檢測(cè)MRP和MDR1 mRNA表達(dá)。結(jié)果GST π、LRP、TopoⅡa蛋白及MRP、MDR1 mRNA在113例NSCLC中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為75.2%、80.5%、60.2%、79.6%、51.3%。其中LRP表達(dá)最高，MDR1表達(dá)最低。LRP、TopoⅡa和MRP的表達(dá)分別與腫瘤組織學(xué)類型有關(guān)。GST π與MRP（P＜0.05）、LRP與MRP（P＜0.01）、MDR1與MRP（P＜0.01）的表達(dá)間具有相關(guān)性。作者認(rèn)為，多種耐藥相關(guān)基因的過(guò)度表達(dá)及其相互作用可能是NSCLC產(chǎn)生原發(fā)MDR的重要原因。LRP和MRP過(guò)度表達(dá)，TopoⅡa高表達(dá)和MRP低表達(dá)可能分別與肺腺癌、鱗癌的化療敏感性有關(guān)。

總之，腫瘤耐藥機(jī)制是個(gè)非常復(fù)雜棘手的問(wèn)題，由于現(xiàn)有條件和認(rèn)識(shí)水平的限制，很多問(wèn)題尚待研究解決。如不同腫瘤的耐藥機(jī)制可能不同，同一腫瘤在不同的條件下耐藥機(jī)制也有可能不同，各種耐藥機(jī)制中哪種起主要作用，哪種起次要作用，它們之間的相互關(guān)系如何等。還有，目前腫瘤多藥耐藥還沒(méi)有統(tǒng)一的判定標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法。盡管如此，腫瘤耐藥性的研究無(wú)疑使人們對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)又前進(jìn)了一步，并使腫瘤的治療呈現(xiàn)出良好的前景。

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1671-8194（2014）28-0188-02