槲皮素的生物學功能及其在雞生產中的應用

代重山，湯樹生，張朝明，李繼昌，肖希龍

（1.中國農業(yè)大學動物醫(yī)學院，北京海淀 100193；2.東北農業(yè)大學動物醫(yī)學院，黑龍江哈爾濱 150030）

槲皮素（3’，3’，4’，5’，7’-5 羥基黃酮）又名棟精、槲皮黃素，是來源于植物的天然黃酮類化合物的典型代表之一，具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗微生物等多種生物學功能。近年來，研究發(fā)現(xiàn)槲皮素作為飼料添加劑能夠提高雞生產性能、改善脂類代謝、促進消化吸收、調節(jié)內分泌，在家禽生產中具有較好的應用效果。

1 槲皮素的生物學功能

1.1 抗氧化功能 自由基是指一類可以獨立存在的含有未配對電子的物質，包括分子、原子、原子團或離子，在機體內能夠氧化DNA、蛋白質、碳水化合物及脂類等大分子物質，由此而導致機體的氧化應激損傷，在心血管疾病、癌癥及衰老等過程中扮演著重要角色（Zhang等，2011）。槲皮素基于鄰苯二酚和雙鍵等結構特性，能夠直接清除活性氧自由基，螯合過渡態(tài)金屬離子，抑制低密度脂蛋白及DNA氧化損傷而發(fā)揮抗氧化作用，被認為是一種強抗氧化劑，其抗氧化活性與維生素C、維生素E相當，是姜黃素的3.5倍（Mendoza和Burd，2011）。 Mahesh 和 Menon（2004）研究發(fā)現(xiàn)，大鼠連續(xù)口服50 mg/kg或80 mg/kg槲皮素可使鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠肝臟內超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（H2O2）、谷胱甘肽、維生素 C 及維生素E恢復至正常水平，進而減輕肝臟脂質過氧化損傷。Renugadevi等（2012）研究證實，大鼠連續(xù)28 d口服50 mg/kg槲皮素可通過抗氧化及抗凋亡途徑明顯改善氯化鎘誘發(fā)對大鼠的腎毒性。Sriraksa等（2010）研究發(fā)現(xiàn)，大鼠連續(xù)14 d口服100、200、300 mg/kg槲皮素可顯著增加大鼠腦內抗氧化能力，從而改善6-羥基多巴胺誘發(fā)的大鼠記憶能力的下降。體外試驗研究也表明，槲皮素具有較強的抗氧化能力。 Mi等（2009、2010）研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可顯著改善環(huán)境毒物3-甲基-4-硝基苯酚及2，4-二氯苯氧乙酸誘導的雞胚精原細胞的氧化損傷。Jia等（2011）研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可通過降低脂質過氧化水平，增加抗氧化能力及上調B淋巴細胞瘤-2基因（Bcl-2），抑制半胱氨酸蛋白酶3（caspase-3）等抗凋亡途徑抵抗環(huán)境毒物重金屬鎘對雞卵母細胞的損傷。此外，Sah等（2011）研究發(fā)現(xiàn)，大鼠腹腔注射2 mg/kg或25 mg/kg槲皮素可明顯劑量依賴性的改善脂多糖（LPS）誘發(fā)的脂質過氧化損傷，大鼠活動能力均顯著提高。因此，槲皮素可以作為抗氧化劑阻止脂質過氧化，起到保護機體組織免受外界有毒物質的氧化損傷，提高機體抗病能力，防止器官老化。

1.2 抗炎功能 槲皮素具有較強的抗炎功能，對急性、亞急性、慢性炎癥均有抑制作用，這可能與槲皮素可減輕炎性組織中性粒細胞浸潤，抑制炎性細胞前炎癥細胞因子的產生相關。動物試驗發(fā)現(xiàn)，槲皮素可抑制LPS對大鼠肝臟、腎臟、肺臟及腦組織內腫瘤壞死因子（TNF）-α、白介素（IL）-1β和IL-6的升高，表現(xiàn)出較強的抗炎活性，而對多種組織的炎癥反應均有抑制作用與其在大鼠體內的藥動學組織分布密切相關，即槲皮素可在大鼠體內廣泛分布（Sriraksa等 2012；Choi等，2012）。槲皮素通過抑制核因子（NF）-κB，調控誘導性一氧化氮合酶（iNOS）、環(huán)氧合酶-2（COX-2）等炎癥因子的表達，發(fā)揮其抗炎功能（Choi等，2012）。此外，炎癥因子iNOS的抑制，可進一步抑制一氧化氮（NO）的生成，降低炎癥反應過程中氧化應激損傷。

1.3 抗腫瘤功能 大部分黃酮類藥物均具有潛在的抗腫瘤作用，槲皮素是抗腫瘤活性最強的少數(shù)藥物之一（Zhang等，2011）。研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素是一種多效性功能性分子，可抑制多種蛋白激酶，從而靶向多種信號通路，改變癌細胞的多種信號轉到過程，從而有助于殺死多種惡性癌變細胞或逆轉他們的耐藥性，并且與紫杉醇、阿霉素及順鉑類等化療藥相比，槲皮素對正常細胞的損傷卻非常小（Russo等，2014）。 Borska 等（2010）通過體外研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可明顯降低EPP85-181RDB癌細胞系對柔紅霉素的耐藥性，而這種增敏性作用可大大降低柔紅霉素的臨床使用劑量，從而降低臨床副作用。

槲皮素通過其抗炎及抗氧化作用，能夠預防癌癥的發(fā)生。槲皮素對癌細胞的作用則主要表現(xiàn)為其天然蛋白酶抑制劑樣作用，通過降低癌細胞耐藥性，誘導癌細胞凋亡，也可通過調控癌細胞周期、原癌基因及抑癌基因的表達等途徑控制癌細胞增殖。如抑制癌細胞內熱休克蛋白（Hsp）70表達，降低癌細胞對高溫療法的耐受性，從而發(fā)揮抗癌作用（唐武兵等，2003）；抑制HepG2細胞耐藥蛋白P-糖蛋白（P-gp）的表達，從而降低癌細胞的耐藥性（唐武兵等，2003）；調節(jié)癌基因c-fos和cjun基因表達，及其對抑癌基因p53、p21、p27及癌基因c-myc、c-src等發(fā)揮調節(jié)作用，促進腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤的作用（王剛等，2011）。此外，槲皮素也可通過抑制血管內皮細胞生長因子（VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）的促血管生成作用來抑制腫瘤的生長及轉移（王曉慶等，2004）。

1.4 抗微生物功能 槲皮素通過其抗炎及免疫調節(jié)能力，對微生物感染動物誘發(fā)的疾病具有一定的治療作用，如槲皮素可明顯改善LPS誘發(fā)的炎癥反應。也有研究顯示，槲皮素具有一定的廣譜抗菌性。秦曉蓉等（2009）研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌均表現(xiàn)出一定的抑菌作用。此外，槲皮素還具有一定的抗病毒能力，吳莎等（2012）研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素對甲型流感病毒（H1N1）、登革病毒 2 型（DV2）、柯薩奇 B 病毒（CVB3）以及呼吸道合胞病毒（RSV-A）等均可表現(xiàn)出一定的抗病毒活性，最小有效濃度分別為12.5、3.125、100、12.5 μg/mL， 其機制與其抑制流感病毒在體內的增殖，或通過提高巨噬細胞的吞噬功能殺死病毒感染細胞以減少病毒細胞進一步的侵襲作用相關。陳?。?011）研究發(fā)現(xiàn)，流感病毒（H1N1）感染可致體外培養(yǎng)的樹突狀細胞和巨噬細胞toll樣受體7（TLR7）信號轉導通路活化，而槲皮素可通過下調TLR7信號轉導通路的活化起抗流感病毒的作用（潘德敏和羅開健，2011）。

1.5 其他 除上述功能外，槲皮素還具有調控脂肪細胞脂質代謝、動物卵泡發(fā)育等內分泌調節(jié)功能（李垚等，2013；王明昊等，2013；賈玉東，2010）；擴張冠狀血管、抗血小板聚集、抗過敏等藥理學功能（Romero等，2002）；并具有抗焦慮及抗抑郁作用（Bhutada 等，2010）。

2 槲皮素在雞生產中的應用

2.1 提高蛋雞生產性能 劉瑩（2013）在基礎飼糧中分別添加0.02%、0.04%、0.06%的槲皮素，結果發(fā)現(xiàn)，0.02%和0.04%槲皮素顯著提高蛋雞產蛋率，而三個水平的添加量均可降低料蛋比，并能增加平均蛋重和降低日采食量，最終確定0.04%槲皮素添加量可通過調節(jié)蛋雞營養(yǎng)物質代謝和相關內分泌激素水平來提高39～47周齡蛋雞生產性能并改善蛋品質。金芳（2013）研究發(fā)現(xiàn)，0.04%槲皮素可通過提高腸道有益菌雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量，降低腸道有害菌大腸桿菌和總需氧菌數(shù)量，提高養(yǎng)分利用率，進而提高蛋雞的生產性能。張琳（2013）研究發(fā)現(xiàn)，0.04%槲皮素可通過提高蛋黃中總磷脂與卵磷脂含量改善蛋品質。呼林林等（2013）研究證實，0.04%與0.06%槲皮素可顯著降低蛋雞血清甘油三酯含量和蛋黃膽固醇含量，并進一步證實0.04%為最佳飼料配比。

2.2 改善肉品質 減少畜禽脂肪過度沉積、改善肉品質對提高肉制食品的營養(yǎng)價值及控制肥胖的發(fā)生具有重要意義。王明昊等（2013）通過體外研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可以通過促進肉雞脂肪細胞TNFα和ADP的生成、抑制PPAPγ基因的表達和蛋白生成來促進脂肪分解，抑制脂質過度沉積。張琳等（2013）試驗發(fā)現(xiàn)，雞日糧中添加0.02%、0.04%、0.06%水平的槲皮素均可顯著降低雞肝臟中粗脂肪含量。

2.3 提高抗病能力 由于槲皮素自身具有一定的抗微生物能力，當槲皮素作為飼料添加劑使用時，能夠有效降低雞腸道病原菌數(shù)量。革蘭氏陰性細菌主要以其外膜結構LPS致病，而槲皮素通過其較強的抗炎及抗氧化能力，對細菌感染致病具有一定的抵抗作用（Mi等，2010）。此外，槲皮素對呼吸道類病毒感染具有一定的治療和預防效果，400 mg/kg灌胃槲皮素即可有效預防雞H5N1禽流感病毒感染 （潘德敏和羅開健，2011），并且對H1N1病毒也具有一定的預防效果（陳琛，2011）。此外，槲皮素自身具有祛痰、止咳、平喘、抗炎等功效，對雞呼吸道疾病的癥狀緩解有較好的輔助作用；槲皮素對一些環(huán)境毒物對雞造成的損傷也均有一定的修復作用，如對重金屬鎘造成的雞卵泡顆粒細胞等（Jia等，2011）。

3 小結

槲皮素具有抗氧化、抗炎、抗微生物活性，毒性小，可以作為一種安全的多功能添加劑應用于雞生產中。但有關槲皮素在雞體內的相關藥動學數(shù)據(jù)還較少，并且相對生物利用率偏低，因此，還有待進一步研究。此外，近年來新型中草藥納米制劑在肉雞生產中的應用已嶄露頭角，而槲皮素的相關納米制劑作為飼料添加劑應用于畜牧生產中還未見報道，具有廣闊的開發(fā)和研究空間。

[1]陳琛.槲皮素與奧司他韋對H1N1病毒感染細胞中TLR7信號通路的影響：[碩士學位論文][D].廣州：暨南大學，2011.

[2]呼林林，李垚，劉瑩，等.槲皮素對蛋雞膽固醇代謝的影響[J]中國飼料，2013，2：28 ～ 31.

[3]賈玉東.前列腺素和槲皮素對雞等級前卵泡發(fā)育的調節(jié)作用及機理的研究：[博士學位論文][D].杭州：浙江大學，2010.

[4]金芳，李垚，劉紅南，等.槲皮素對39周齡蛋雞生產性能的影響[J].中國畜牧雜志，2013，49（5）：62 ～ 65.

[5]李垚，趙偉，歐陽文文，等.槲皮素對肉雞脂肪細胞脂質代謝作用[J].東北農業(yè)大學學報，2013，44（3）：58 ～ 65.

[6]劉瑩.槲皮素對蛋雞生產性能和蛋品質的影響：[碩士學位論文][D].哈爾濱：東北農業(yè)大學，2013.

[7]潘德敏，羅開健.槲皮素對禽流感病毒感染試驗雞的防治作用[J].廣東畜牧獸醫(yī)科技 2011，36（4）：37 ～ 39.

[8]秦曉蓉，張銘金，高緒娜，等.槲皮素抗菌活性的研究[J].化學與生物工程，2009，26（4）：55 ～ 57.

[9]唐武兵，馬佩球，倪宏，等.熱休克誘導人肝癌HepG2細胞HSP70和P-gp 的表達及槲皮素對二者的抑制作用[J].癌癥，2003，22（9）：954 ～ 958.

[10]王剛，杜士明，楊光義，等.槲皮素抗腫瘤的分子機制研究進展[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2011，31（4）：322 ～ 325.

[11]王明昊，李垚，趙偉，等.槲皮素對肉雞脂肪細胞內分泌因子水平的影響[J].動物營養(yǎng)學報，2013，25（3）：587 ～ 594.

[12]王曉慶，梁中琴，顧振綸，等.槲皮素抑制血管生成作用的實驗研究[J].中國藥理學通報，2004，20（10）：1161 ～ 1164.

[13]吳莎，金曉晗，施珊珊，等.槲皮素和穿心蓮內酯的體外抗病毒作用[J].中藥材，2012，35（12）：2003 ～ 2006.

[14]張琳.槲皮素對蛋雞生產性能和脂質代謝的影響：[碩士學位論文][D].哈爾濱：東北農業(yè)大學，2013.

[15]Bhutada P，Mundhada Y，Bansod K，et al.Reversal by quercetin of corticotrophin releasing factor induced anxiety-and depression-like effect in mice[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2010，34（6）：955 ～ 960.

[16]Borska S，Drag-Zalesinska M，Wysocka T，et al.Antiproliferative and pro-apoptotic effects of quercetin on human pancreatic carcinoma cell lines EPP85-181P and EPP85-181RDB[J].Folia Histochem Cytobiol，2010，48（2）：222 ～ 229.

[17]Choi S J，Tai B H，Cuong N H，et al.Antioxidative and anti-inflammatory effect of quercetin and its glycosides isolated from Mampat（Cratoxylum formosum）[J].Food Sci Biotechnol，2012，21（2）：587 ～ 595.

[18]Jia Y，Lin J，Mi Y，et al.Quercetin attenuates cadmium-induced oxidative damage and apoptosis in granulosa cells from chicken ovarian follicles[J].Reprod Toxicol，2011，31（4）：477 ～ 485.

[19]Mahesh T，Menon V P.Quercetin allievates oxidative stress in streptozotocin-induced diabetic rats[J].Phytother Res，2004，18（2）：123 ～ 127.

[20]Mendoza E E，Burd R.Quercetin as a systemic chemopreventative agent：structural and functional mechanisms[J].Mini Rev Med Chem，2011，11（14）：1216～1221.

[21]Mi Y，Zhang C，Li C，et al.Quercetin attenuates oxidative damage induced by treatment of embryonic chicken spermatogonial cells with 4-nitro-3-phenylphenol in diesel exhaust particles[J].Biosci Biotechnol Biochem，2010，74（5）：934 ～ 938.

[22]Mi Y，Zhang C，Li C，et al.Quercetin protects embryonic chicken spermatogonial cells from oxidative damage intoxicated with 3-methyl-4-nitrophenol in primary culture[J].Toxicol Lett，2009，190（1）：61 ～ 65.

[23]Renugadevi J，Prabu S M.Quercetin protects against oxidative stress-related renal dysfunction by cadmium in rats[J].Exp Toxicol Pathol，2010，62（5）：471～81.

[24]Romero I，Paez A，F(xiàn)erruelo A，et al.Polyphenols in red wine inhibit the proliferation and induce apoptosis of LNCaP cells[J].BJU Int，2002，89（9）：950 ～ 954.

[25]Russo G L，Russo M，Spagnuolo C，et al.Quercetin：a pleiotropic kinase inhibitor against cancer[J].Cancer Treat Res，2014，159：185 ～ 205.

[26]Sriraksa N，Wattanathorn J，Muchimapura S，et al.Cognitive-enhancing effect of quercetin in a rat model of Parkinson's disease induced by 6-hydroxydopamine[J].Evid Based Complement Alternat Med，2012，2012：823206.

[27]Zhang M，Swarts S G，Yin L，et al.Antioxidant properties of quercetin[J].Adv Exp Med Biol.2011，701：283 ～ 289.■