不明原因發(fā)熱診斷策略研究進展

陳 歆，劉 剛，沈 洪

不明原因發(fā)熱(fever of unknown origin，FUO)是臨床較為常見的難題之一。發(fā)熱病程長，大部分患者就診時僅以發(fā)熱為主訴，缺乏其他典型的癥狀和體征。因導致發(fā)熱的病因較多，很多患者經長期反復檢查、治療后仍難以明確診斷。本文就FUO診斷策略相關研究進展進行綜述。

1 FUO定義及分型

1961年Petersdorf等[1]把發(fā)熱持續(xù)3周以上，體溫超過38.3 ℃(101 ℉)，且住院1周未能確診者定義為FUO。1991年Durack等[2]修改了原有的診斷標準，將“住院1周未能確診”這一條修改為“入院3 d或3次門診未診斷”，同時提出將其分為“經典型、院內型、免疫缺陷型和人類免疫缺陷病毒(HIV)相關型”4個亞型。1999年我國發(fā)熱性疾病的研討會將FUO定義為：發(fā)熱持續(xù)3周以上，體溫38.3 ℃以上，經詳細詢問病史、體格檢查和常規(guī)實驗室檢查仍不能明確診斷者[3]。目前被廣泛接受的仍是1991年修改后的診斷標準。但目前國內有研究指出此診斷標準仍有待商榷，提出將發(fā)熱持續(xù)時間延長至30 d以上，以除外部分自愈性感染性疾??；同時建議將發(fā)熱標準改為多次體溫>未患病同時段體溫1 ℃以上，將不同患者的基礎體溫差異包括在內[4]。近些年來國外學者提出不明原因炎癥(inflammation of unknown origin，IUO)的定義[5]，即在FUO定義基礎上將“體溫38.3 ℃以上”改為“體溫37.3～38.3 ℃，檢測炎性標志物升高3次以上〔C反應蛋白(CRP)>30 mg/L和/或紅細胞沉降率>男性年齡×1/2或紅細胞沉降率>(女性年齡+10)×1/2 mm/h〕”，并認為這2種定義的疾病實際上是“一種疾病的2種表現”。以上修改觀點是否更加合理仍需進一步研究支持。

2 FUO病因分類

FUO的病因可多達200余種，臨床上通常按病種分為感染性疾病、結締組織及炎性血管疾病、惡性腫瘤及其他疾病。

2.1 感染性疾病 感染性疾病仍是FUO最常見、最主要的病因。回顧近十年來我國經典FUO相關研究發(fā)現：感染性疾病占FUO病因的51.1%，但比例呈下降趨勢[4]。其中結核菌感染為感染性疾病的首位病因，且有上升趨勢[6]。一項由北京協(xié)和醫(yī)院進行的回顧性研究顯示，通過分階段對比26年來1 576例FUO患者的病因，結核占感染性疾病的比例由30.0%升至45.3%[7]。病毒感染也是感染性疾病的常見原因，但因其病原學證據難以獲得，也有將病毒感染誤診為其他疾病例如淋巴瘤等的報告[8]。

2.2 結締組織及炎性血管疾病 近些年來，結締組織及炎性血管疾病占FUO的比例在逐年上升，國內外相關報道中其已超過腫瘤成為FUO的第二位病因，占所有病因的30.4%[9-11]。診斷病因位于前幾位的是成人斯蒂爾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血管炎、未分化結締組織病。臨床上因對成人斯蒂爾病認識的不同，各研究間對其診斷率差異較大，其占結締組織病的14.1%～40.2%[9,12]。

2.3 惡性腫瘤 惡性腫瘤在FUO中所占的比例下降，其中以實體瘤比例下降較為明顯，但淋巴瘤所占比例呈升高趨勢。由于淋巴瘤缺乏特征性的臨床癥狀，實驗室檢查亦難以取得有意義的依據，診斷難度大；而待淋巴瘤患者檢查結果出現明顯異常時疾病已發(fā)展至后期，病程進展快、病情重，往往在取得淋巴瘤確診依據前患者已死亡[13]。

2.4 其他疾病 功能性發(fā)熱是常見病因之一，以女性常見，通常與生理激素水平改變、情緒、壓力等相關，診斷需謹慎，一旦確診應給予健康教育及心理疏導，有助于緩解發(fā)熱癥狀，無需藥物治療。其余常見病因為藥物熱、體溫調節(jié)功能異常。國內有研究顯示藥物熱加功能性發(fā)熱比例可達1.4%[14]；體溫調節(jié)功能異常加功能性發(fā)熱比例可達4%[9]。其他引起FUO的病因有貧血、心功能衰竭、心理性發(fā)熱、腎上腺皮質功能不全等。

3 診斷策略

因FUO的病因繁多，診斷困難，國內外資料顯示其確診病例差異較大，確診率60%～90%[7，12-10，15-16]。迄今FUO診斷尚缺乏一種普遍接受且可靠的診斷方法，更多的研究致力于尋找一種相對便捷、有效的診斷策略和檢測方法，以提高其診斷率。

3.1 病史及發(fā)熱特點對診斷的意義 詳細詢問患者病史和體格檢查是疾病診斷、鑒別診斷的基礎，而反復詢問病史在FUO的診斷中更為重要。病史及嚴格的檢查能為疾病提供診斷線索[17]。查體時，應特別注意淋巴結、甲狀腺、皮疹、包塊、肝脾腫大、關節(jié)畸形、心臟雜音、血管雜音等重要體征。

由于部分FUO患者只表現為發(fā)熱，缺乏明顯及特征性的臨床表現，往往基于此種狀況，對于發(fā)熱自身的特點應更加重視，例如發(fā)熱開始的時間、熱型、體溫上升的快慢、是否有伴隨癥狀(寒戰(zhàn)、皮疹、關節(jié)痛等)、最高體溫、維持時間、解熱鎮(zhèn)痛藥退熱效果、激素退熱效果、退熱時的伴隨癥狀(大汗、皮疹等)。我院回顧性分析416例FUO患者發(fā)現，部分疾病的發(fā)熱特征可以作為早期識別這些疾病的依據之一，如感染性心內膜炎表現為無規(guī)律的間歇熱，該熱型診斷感染性心內膜炎的靈敏度為87.5%、特異度為98.6%、陰性預測值為58.3%和陽性預測值為99.7%；泌尿系感染表現為規(guī)律的間歇熱，該熱型診斷泌尿系感染的靈敏度為85.7%、特異度為92.4%、陰性預測值為69.2%、陽性預測值為98.1%[4,9,14]。

對于通過完善檢查仍無法確診的FUO患者，建議長期觀察并隨訪[18]，反復詢問病史及發(fā)熱特點，隨著時間的推移，部分FUO患者逐漸出現有診斷價值的線索，這對FUO的診斷十分重要。

3.2 感染性檢測指標對FUO診斷的價值 有研究顯示，CRP>60 mg/L、嗜酸粒細胞計數<40×106/L、鐵蛋白<500 mg/L與感染性FUO診斷密切相關，將其作為診斷感染性疾病的獨立指標，3項指標中如有2項明確升高，其診斷感染性疾病的靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為91.4%、92.3%、86.5%、95.2%[19]。也有國外研究認為，CRP、嗜酸粒細胞計數在感染性疾病與非感染性疾病中變化無明顯差異[10]。一些感染性疾病如病毒感染、重癥細菌感染、結核菌感染時，白細胞計數和中性粒細胞計數可以出現下降，相對的某些非感染性疾病如成人斯蒂爾病時卻高于參考值。國外一項針對CRP、白介素-6(IL-6)診斷價值的前瞻性研究表明，在中性粒細胞減少的FUO患者中早期CRP、IL-6水平對于鑒別感染與非感染性發(fā)熱有幫助[20]。

結核病一直是FUO常見的病因之一，也是需要鑒別診斷的病因，對于有需要的患者，通常行血清結核抗體、結核菌素試驗(PPD)、紅細胞沉降率等檢查。對于血清抗體檢查的靈敏度和特異度，部分學者提出了異議。印度一項對于1 259例患者(470例肺結核患者及789例無癥狀密切接觸者)的調查研究表明：470例肺結核患者血清結核抗體IgM、IgA、IgG診斷結核的靈敏度分別為48.7%、25.7%、24.4%，特異度為71.5%、80.5%、76.6%；2種以上的抗體陽性組合進行診斷的特異度可上升至93.4%，而靈敏度僅為10.6%。789例無癥狀密切接觸者IgM、IgA、IgG診斷結核的靈敏度分別為28.5%、19.5%、23.4%，特異度很低[21]。血清結核抗體IgM、IgA、IgG對于結核的診斷價值不如PPD。國內亦有類似研究回顧分析了160例肺結核患者及100例非結核患者，認為當PPD硬結平均直徑≥15 mm或≥20 mm時診斷肺結核的靈敏度、特異度、陰性預測值和陽性預測值均高于血清結核抗體[22]。

3.3 核醫(yī)學檢查對FUO的診斷作用 核醫(yī)學檢查主要是通過機體各組織器官的代謝、血流、功能提供診斷信息，對于FUO診斷有很好的補充作用。隨著18F氟脫氧葡萄糖(18F-FDG)PET/CT的推廣，國內外許多研究均發(fā)現18F-FDG PET/CT對于感染、非感染性炎癥及代謝異常的FUO患者的診斷有良好的靈敏度[16-17,23-24]，對淋巴瘤的診斷尤為顯著。在國內相關研究中，在FUO患者的發(fā)熱規(guī)律、臨床癥狀基礎上，結合18F-FDG PET/CT檢查，對惡性腫瘤的診斷率可達100%[25]。國外一項研究回顧分析了50例患者，其中25例患者通過18F-FDG PET/CT檢查而診斷，診斷符合率為60%，其準確性、靈敏度及特異度為90.5%,93.8%和 80%[26]。由于費用、患者條件等原因，一般情況下18F-FDG PET/CT并不作為首選檢查手段。另一項在西班牙的研究回顧分析了20例FUO患者診斷經過，對比了PET檢查結果(所有患者PET影像經2位核醫(yī)學醫(yī)師獨立分析得出)與最終診斷結果的符合率，并且將患者實際費用與假設將PET放于第二階梯檢查所花費的預計費用相對比；最終認為，18F-FDG PET/CT診斷FUO的靈敏度為78%、特異度為83%、陰性預測值為62%、陽性預測值為92%；早期行18F-FDG PET/CT檢查理論上可以為每位患者節(jié)約5 471歐元的醫(yī)療費。

在肺外結核診斷方面，2013年中國防癆協(xié)會臨床專業(yè)委員會組織編纂的《結核病臨床診治進展年度報告》指出18F-FDG PET/CT對肺外結核診斷的幫助仍存在爭議[27]。國內一項研究回顧分析了25例18F-FDG PET/CT誤診為惡性腫瘤的肺外結核患者資料，認為肺外結核的18F-FDG PET/CT表現沒有特征性，與惡性腫瘤的鑒別困難。在充分分析PET/CT征象的基礎上結合臨床及實驗室檢查才能最大限度地減少肺外結核的誤診[28-29]。

4 小結

FUO病因繁多，主要包括感染性疾病、結締組織疾病、惡性腫瘤等，病因仍以常見病為主[30]。診斷策略中最有幫助的仍是完整的病史，尤其是發(fā)熱特點及規(guī)律，可以為臨床診斷提供重要線索。18F-FDG PET/CT有助于提供FUO病因診斷的線索，最終明確診斷仍依賴于病原學檢查和病理活檢。對于短期內確實無法明確病因者，定期隨訪非常有必要且有意義。

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