膽道閉鎖術后中藥干預治療的研究進展*

楊 夢 胡 艷

（首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院，北京 100045）

膽道閉鎖術后中藥干預治療的研究進展*

楊 夢 胡 艷△

（首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院，北京 100045）

膽道閉鎖術后 中藥治療 綜述

△通信作者

膽道閉鎖（BA）是發(fā)生于嬰兒時期的一種先天性疾病，表現(xiàn)為進行性破壞性膽道炎癥病變，導致肝內外膽道不同程度的纖維化閉鎖，最終導致肝硬化［1-3］。臨床表現(xiàn)為黃疸、陶土樣大便、尿色加深、凝血功能障礙等，年齡超過3個月者可伴有肝脾腫大，腹水、生長發(fā)育受限等［1］。亞洲地區(qū)發(fā)病率較高，發(fā)生率約1/5000活產兒［4］，歐美地區(qū)發(fā)病率相對低，發(fā)生率約1/15000～19000活產兒［1］。本病自然病死率可達100%，嚴重威脅嬰幼兒的生命安全。目前本病的治療主要采用外科手術及術后中藥干預治療，延緩了肝纖維化的進展程度，提高了膽道閉鎖患兒的生存率?，F(xiàn)就其近年相關研究綜述如下。

1 病 因

BA病因目前仍未明確，現(xiàn)認為是多種因素共同作用的最終結果，表現(xiàn)為硬化性閉塞性膽道病變?？赡艿牟∫虬ㄏ忍爝z傳因素、感染因素、炎癥、免疫反應、母體因素、血管因素等［1-3，5-7］。 其中更多的研究發(fā)現(xiàn)，膽道閉鎖患兒有很高的巨細胞病毒（CMV）感染率［8-9］，使人們推測CMV感染可能與BA發(fā)病有關。Fischler等報道膽道閉鎖患兒CMV活動性感染率高達50.0%［10］，王瑋等進一步證實膽道閉鎖患兒血清中CMV活動性感染率高達64.8%［11］。但CMV的高感染率或活動性感染率只能提示先天或圍產期CMV感染與BA有一定的相關性，并不能證明其發(fā)病呈因果關系。另外已知CMV對肝內膽管上皮細胞具有很高的親和性，但其對肝外膽管上皮損傷程度是否足以導致BA并不清楚。

2 治 療

2.1 BA手術治療方面的研究 根據(jù)近端膽道梗阻水平，BA分為3型：Ⅰ型（5%）閉鎖水平在膽總管，閉鎖近端常有囊腫結構；Ⅱ型（2%）閉鎖水平在肝總管；Ⅲ型（＞90%）為肝外膽道全部閉鎖，肝門部為纖維化實性結構。以往將Ⅰ、Ⅱ型作為可治型，Ⅲ型為不可治型，直到19世紀50年代日本學者Morio Kasai發(fā)明肝門空腸Roux-en-Y吻合術（Kasai術）治療Ⅲ型BA。Kasai術后的存活率不斷提高。如未經手術治療，50%～80%患兒死于 1 歲，90%～100%患兒死于 3 歲［12］。

2.2 BA術后存在的問題 手術本身雖可以延長患兒的生命，但不能治愈BA。由于術后可能發(fā)生諸多并發(fā)癥，如反復發(fā)生的膽管炎及仍未停止的肝纖維化進程，使遠期療效仍不能令人滿意。大多數(shù)患兒逐漸發(fā)生肝纖維化、門脈高壓、肝硬化，仍需要肝移植，因BA而進行肝移植的患兒，占肝移植的40%～50%［13］。隨著肝移植的廣泛開展及BA綜合治療的應用，BA患兒的預后不斷改善。5年Kasai術后患兒自肝生存率為30%～60%，約20%患兒可自肝存活至成年［14］，5年肝移植術后患兒生存率 85%～98%［15］，5 年總體生存率約 90%［14］。 在我國具體國情下，肝移植尚不能普及，因此Kasai術后對患兒進行中西醫(yī)調治以達延緩甚至終止疾病的水平，成為目前治療本病的關鍵。多項研究表明應用中藥對膽道閉鎖Kasai術后患兒進行干預治療，對提高患兒的生存率及生活質量具有重大意義［16］。BA術后的內科治療及中藥調理可延緩病情進展，延長自體肝存活時間。本病屬中醫(yī)學之“黃疸”、“胎黃”、“癥積”等范疇。中藥治療主要抓住退黃、防治膽管炎、減緩肝纖維化進程這 3 個環(huán)節(jié)［17］。

3 BA術后中藥干預治療方面的研究

3.1 中藥干預治療應用于BA術后退黃方面的研究許華教授認為本病病機為患兒先天稟賦元陽不足，在胎中、產時或產后感染濕熱邪毒，導致臟腑功能紊亂，肝膽疏泄失職，膽汁外溢而發(fā)黃疸；病位在脾、腎、肝膽，正氣虧虛為發(fā)病之根本，致病之邪主要為濕、瘀；病性為虛實夾雜；主要治療原則為扶正祛邪、攻補兼施、調養(yǎng)正氣；在疾病早期或術后初期仍有濕熱之邪，可表現(xiàn)為陽黃，中藥治法為清熱化濕、行氣活血，兼顧溫腎健脾扶正；后期濕濁不化，寒濕阻滯、氣滯血瘀，表現(xiàn)為陰黃或癥積，治法以溫腎健脾，化瘀消癥為主，兼顧行氣化濕；治療常用茵陳蒿等化濕退黃，附子、干姜等溫腎陽，黃芪或人參、茯苓、白術之類健脾，以木香、砂仁或陳皮等行氣溫中。厚樸對治療腹脹大患兒療效顯著，對肝脾大、質地較硬有肝纖維化患兒，擅用鱉甲等軟堅散結、滋腎潛陽，臨床收到良好療效［18］。日本學者對33例BA術后患兒為治療對象，探討了中藥方劑與西藥并用的治療效果，結果顯示未用中藥組的轉氨酶長期持續(xù)呈高值，而小柴胡湯組幾乎所有病例的轉氨酶均下降；在此基礎上加用茵陳蒿湯使黃疸消退速度加快，而且可見黃疸完全消退的病例［19］。

3.2 中藥干預治療防治BA術后膽管炎方面的研究柳靜等對28例BA患兒術后中藥內科干預治療進行分組對照研究，術后均進行2周的預防性抗生素治療，長期應用保肝利膽藥物熊去氧膽酸 10 mg/（kg·d）、葡醛內酯150 mg/d口服治療，治療過程中加用中藥湯劑為治療組，未加用中藥湯劑為對照組［20］。以無其他原因的發(fā)熱且體溫＞38.5℃、血清膽紅素升高、大便顏色轉淡為膽管炎診斷標準。發(fā)生膽管炎時予頭孢，加用注射用頭孢曲松鈉（50 mg/kg）靜脈滴注至體溫正常后繼續(xù)用頭孢克肟顆粒1～3 mg/kg，口服1周。中藥治療原則為健脾利濕、疏肝利膽、活血通絡，處方：生麥芽、茵陳蒿、金錢草、通草、黃柏、丹參、澤蘭、云苓、白術、木香、大腹皮。另將等量的青黛、血竭、琥珀、明礬研磨后隨湯劑沖服。觀察黃疸消退情況，膽管炎發(fā)生次數(shù)。結果發(fā)現(xiàn)，18例治療組患兒門診隨訪2～6個月，14例自體肝存活＞3個月者中7例肝功能輕度異常，谷丙轉氨酶在70 IU/L左右，有肝纖維化，但無明顯脾功能亢進；對照組隨訪6個月，2例無黃疸存活，5例黃疸未消退，2例放棄治療，1例死亡。作者提出BA術加用中藥有利于黃疸的消退，對膽管炎的治療有協(xié)同作用，可作為BA術后患兒利膽保肝治療方法之一［21-22］。

3.3 中藥干預治療減緩肝纖維化方面的研究 賴東蘭等對40例術后患兒進行分組對照研究，對照組予預防性抗生素（包括使用頭孢哌酮或亞胺培南，有真菌感染者加用氟康唑），胰高血糖素1 mg肌肉注射，連用3 d后改每周1次；地塞米松2～3 mg，靜脈滴注，每日1次，連用 1 周；熊去氧膽酸 10 mg/（kg·d）口服，1～2 年以上；肝泰樂 50 mg，每日 3次，口服，持續(xù) 1～2年以上。治療組在與對照組相同治療的基礎上加用以下治療：術后3 d靜脈滴注川芎嗪3～5 mg/kg，每日1次，持續(xù)2周以上；中藥治療以健脾化濕、溫陽活血為主，方用扶正通閉方：黃芪、茯苓、丹參、赤芍、蒼術各7 g，白術、制附子、當歸、郁金各 5 g，茵陳蒿 15 g，香附 2 g，生地黃10 g，山楂8 g，干姜、甘草各3 g。結果顯示，川芎嗪聯(lián)合健脾化濕、溫陽活血中藥治療BA Kasai術后患兒，可加快黃疸消退，改善肝功能，減少膽管炎發(fā)作次數(shù)，提高患兒的生活質量［23］。且近年來研究表明，川芎嗪防治肝纖維化能有效地降低肝纖維化的指標，其作用機制與其有行氣、活血、化瘀、改善肝內微循環(huán)功能有直接關系［24-26］。

4 預 后

BA的預后受多重因素影響，如何盡早對其病程及預后做出準確平判斷，是近年研究的熱點之一［27-30］。中藥干預治療BA術后療效肯定，不良反應少，配合西藥以保肝退黃，兩者相輔相成，可明顯提高患兒的生活質量。中西醫(yī)結合治療BA術后前瞻性的大樣本的對照研究仍較少。中藥與術后黃疸的消退、膽汁淤積的改善、肝功能的恢復和肝纖維化延緩的關系的研究和中藥治療BA術后遠期療效隨訪的研究值得進一步探討。

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