Graves病患者細(xì)胞因子水平的變化

熊曉亮 白金錫 劉 穎 羅云霄

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

Graves病(GD)是一種伴甲狀腺激素(TH)分泌增多的器官特異性自身免疫病，屬自身免疫性甲狀腺疾病的一種特殊類型，具有一定的遺傳傾向，是復(fù)雜的多基因疾病。細(xì)胞因子(Cytokine)是由細(xì)胞分泌的一組具有調(diào)節(jié)活性的、可溶性低分子量蛋白物質(zhì)，通過(guò)自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌效應(yīng)發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫、組織損傷、促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、組織修復(fù)等多種功能。T細(xì)胞是人體重要免疫細(xì)胞，可以分泌細(xì)胞因子，根據(jù)其分泌的細(xì)胞因子的類型的不同，目前主要可分為輔助性T細(xì)胞(Th1)、Th2、Th17細(xì)胞等。多種自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展與人體的免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子失衡密切相關(guān)。本文分別闡述幾種不同類型的T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子與GD的關(guān)系。

1 腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-8

TNF-α、IL-8是Th1型細(xì)胞因子，通過(guò)與受體結(jié)合后，發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)。多項(xiàng)研究中顯示了TNF-α、IL-8在自身免疫性疾病中表達(dá)異常，在GD患者中，同樣存在著異常的表達(dá)。于建華等〔1〕報(bào)道，GD患者血清TNF-α表達(dá)高于正常對(duì)照組，王琛等〔2〕發(fā)現(xiàn)，GD患者血清IL-8水平高于正常對(duì)照組，在隨后的研究中進(jìn)一步證實(shí)了上述結(jié)果；從而說(shuō)明了在GD的發(fā)生過(guò)程中有TNF-α、IL-8的參與，GD的病程中可能存在免疫失衡。劉超等〔3〕研究發(fā)現(xiàn)，GD患者應(yīng)用抗甲狀腺藥物治療前后，TNF-α都明顯高于正常對(duì)照組，但隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，血清三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)水平逐漸下降，TNF-α也逐漸降低；隨訪至用藥6個(gè)月時(shí)，患者血清FT3、FT4水平恢復(fù)正常，而血清TNF-α仍高于正常對(duì)照組，但較治療前降低。一組應(yīng)用131I治療的GD患者中，治療前TNF-α高于正常對(duì)照組，治療后6～8個(gè)月，緩解組TNF-α與正常對(duì)照組無(wú)差異〔4〕。無(wú)論是經(jīng)過(guò)抗甲狀腺藥物治療或經(jīng)過(guò)131I治療后，病情緩解越明顯，TNF-α下降程度越大，在經(jīng)過(guò)抗甲狀腺藥物治療6個(gè)月，血清甲狀腺素水平恢復(fù)正常，患者無(wú)甲亢癥狀，但仍有TNF-α異常高表達(dá)，推測(cè)可能是由于血清細(xì)胞因子的變化滯后于臨床癥狀的緩解，同時(shí)可能預(yù)示著有必要進(jìn)一步應(yīng)用藥物干預(yù)治療。劉穎等〔5〕2009年報(bào)道：GD初發(fā)組和復(fù)發(fā)組的IL-8水平高于正常對(duì)照組，初發(fā)組在給予131I治療后，隨著觀察時(shí)間的增長(zhǎng)及癥狀的好轉(zhuǎn)，IL-8水平逐漸降低，在治療后6個(gè)月，血清FT3、FT4水平恢復(fù)正常，但I(xiàn)L-8的水平仍高于正常對(duì)照組。而觀察18個(gè)月后，血清FT3、FT4、IL-8水平與正常對(duì)照組無(wú)差異。進(jìn)一步提示了細(xì)胞因子的變化滯后于臨床癥狀的情況，GD患者經(jīng)過(guò)治療后TNF-α、IL-8水平與正常對(duì)照組無(wú)差異，推測(cè)TNF-α及IL-8可以作為療效評(píng)價(jià)、GD的“痊愈”狀態(tài)以及臨床用藥終點(diǎn)的指標(biāo)。

2 IL-6

IL-6由Th2型T細(xì)胞產(chǎn)生，是Th2型細(xì)胞因子之一，這類細(xì)胞因子主要參與機(jī)體的體液免疫，與抗體的產(chǎn)生關(guān)系密切。IL-6的主要功能是刺激參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞增殖、分化并提高其功能，是自身免疫疾病中的重要細(xì)胞因子。既往的研究認(rèn)為,GD是Th1型細(xì)胞及細(xì)胞因子為主導(dǎo)的自身免疫性疾病，隨著研究的深入，逐漸發(fā)現(xiàn)Th2型細(xì)胞因子在GD的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。關(guān)于GD與IL-6關(guān)系的研究〔2,6〕顯示，初發(fā)GD患者，血清IL-6水平升高，其差異與正常對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨著GD的好轉(zhuǎn)，IL-6逐漸降低。董吉祥等〔7〕研究顯示，給予抗甲狀腺藥物治療1個(gè)月左右，GD癥狀體征明顯好轉(zhuǎn),甲狀腺功能正常或接近正常的GD患者，血清IL-6水平較治療前降低，但仍高于正常對(duì)照組，給予藥物治療4～6個(gè)月病情緩解的患者IL-6水平基本恢復(fù)正常〔8〕。鄒建文等〔9〕報(bào)道同樣證實(shí)了GD緩解組IL-6水平與正常對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。說(shuō)明IL-6參與了GD的發(fā)生及發(fā)展，IL-6與自身抗體的產(chǎn)生密切相關(guān)，推測(cè)IL-6是否刺激了促甲狀腺素受體抗體(TRAb)的產(chǎn)生。

131I作為治療GD的另一種常用方法，已有研究提出〔10〕，經(jīng)過(guò)131I治療后，GD緩解組IL-6水平降低，而治療1年后臨床治愈的GD患者IL-6水平恢復(fù)正常。推測(cè)IL-6可以聯(lián)合甲狀腺素作為評(píng)價(jià)GD治療療效的指標(biāo)，IL-6水平愈接近正常對(duì)照組，GD癥狀緩解愈明顯。

有研究顯示〔3,7,8〕，初發(fā)未治的GD患者與正常對(duì)照組比較，代表Th2型細(xì)胞因子的IL-6變化幅度更明顯，在關(guān)于兩組細(xì)胞因子“漂移”的研究〔11〕中同樣發(fā)現(xiàn)，在GD發(fā)病過(guò)程中，Th2型細(xì)胞因子占主導(dǎo)。也有研究顯示〔7〕代表Th1型細(xì)胞因子的TNF-α變化更為明顯。這也說(shuō)明，GD是多種因素參與的自身免疫性疾病，各種因素之間相互影響，相互制約，由于GD監(jiān)測(cè)的階段不同，表現(xiàn)出不同的細(xì)胞因子占主導(dǎo)地位。大量文獻(xiàn)表明〔9,12〕，GD緩解組患者的血清IL-6水平與正常對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而血清TNF-α的水平仍與正常對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，推測(cè)以IL-6為代表的Th2型細(xì)胞因子的水平可能預(yù)示著治療的有效性，而以TNF-α為代表的Th1型細(xì)胞因子的水平則可能決定了GD用藥時(shí)間的長(zhǎng)短。由于GD患者療程長(zhǎng)，病情易反復(fù)，在GD的治療及隨訪中，檢測(cè)甲狀腺激素水平的同時(shí)可以同時(shí)檢測(cè)部分Th1型細(xì)胞因子的水平，來(lái)決定是否為臨床用藥的終點(diǎn)。

3 IL-17

IL-17主要由CD4+T細(xì)胞所產(chǎn)生，是Th17細(xì)胞分泌的特征性細(xì)胞因子，按照白細(xì)胞介素的排列順序位于第17位，是體內(nèi)重要的促炎因子。其在局部組織炎癥中的作用主要是通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞釋放前炎癥因子及動(dòng)員中性粒細(xì)胞的細(xì)胞因子而發(fā)揮作用。多項(xiàng)研究顯示， IL-17與自身免疫性疾病密切相關(guān)〔13 〕，在GD中發(fā)現(xiàn)了IL-17的異常表達(dá)。王玫等〔14〕研究發(fā)現(xiàn)，在初診的GD患者外周血清中IL-17高于正常對(duì)照組，給予治療的GD患者〔7〕隨著癥狀和血清甲狀腺素水平恢復(fù)正常，IL-17水平逐漸降低，并接近正常對(duì)照組，說(shuō)明在GD的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中有IL-17的參與。另一篇關(guān)于GD131I治療報(bào)道〔15〕，在治療初始、治療1個(gè)月、3個(gè)月，IL-17逐漸降低，但仍高于正常對(duì)照組，并與血清FT3、FT4水平正相關(guān)，與促甲狀腺素(TSH)水平負(fù)相關(guān)。由于此項(xiàng)研究隨訪時(shí)間較短，未監(jiān)測(cè)到IL-17的長(zhǎng)期變化情況，但仍可以推測(cè)其在GD治療及病情評(píng)估中的指示作用。Li等〔16〕研究顯示，未經(jīng)治療的甲亢組、難治性甲亢組的血清IL-17水平均高于正常，且難治性甲亢患者IL-17水平最高，進(jìn)一步說(shuō)明了血清IL-17的表達(dá)水平與GD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，IL-17水平愈高，其治療周期可能愈長(zhǎng)。關(guān)于IL-17水平與GD嚴(yán)重程度的觀察較少，仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

4 IL-21

IL-21是在2000年被命名的IL家族成員之一，屬于IL-2超家族成員，與IL-2、IL-15等結(jié)構(gòu)相似。激活的CD4+T細(xì)胞、Th17細(xì)胞可以分泌IL-21，IL-21與受體結(jié)合后，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)?？梢哉{(diào)節(jié)T細(xì)胞、B細(xì)胞增殖、分化，增強(qiáng)自然殺傷(NK)細(xì)胞的殺傷作用。目前研究發(fā)現(xiàn)，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎〔13〕、系統(tǒng)性紅斑狼瘡〔17〕等自身免疫性疾病中，有IL-21的異常表達(dá)，提示了IL-21參與了自身免疫性疾病的發(fā)病過(guò)程。Zhang等〔18〕研究發(fā)現(xiàn)，GD初發(fā)組和復(fù)發(fā)組患者血清IL-21水平均高于正常，治療后，IL-21水平下降；同時(shí)發(fā)現(xiàn)伴甲狀腺腫大的GD患者血清IL-21水平高于非甲狀腺腫大的GD患者。Jia等〔19〕同樣證實(shí)了IL-21在GD患者中有高表達(dá)。Zhang等〔20〕研究顯示，IL-21的基因型之一rs221903在GD患者中高于正常對(duì)照組，并在一項(xiàng)關(guān)于白種人的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，IL-21基因型之一的rs2069736與GD密切相關(guān)，說(shuō)明IL-21作為自身免疫性疾病表達(dá)異常的細(xì)胞因子之一，在GD中同樣存在著異常的變化。目前，有關(guān)GD與IL-21的研究尚少，其在GD的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的信號(hào)傳導(dǎo)通路、作用機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

GD為多種免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子參與的復(fù)雜的免疫過(guò)程，發(fā)病后人體從免疫平衡進(jìn)入免疫失衡，導(dǎo)致人體Th1型細(xì)胞因子、Th2型細(xì)胞因子、IL-17、IL-21等多種細(xì)胞因子表達(dá)異常，隨著治療干預(yù)，再次達(dá)到免疫平衡，從而達(dá)到治療終點(diǎn)——臨床治愈。無(wú)論經(jīng)過(guò)抗甲狀腺藥物治療或者131I治療，都可引起細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)變化。各種細(xì)胞因子間的相互作用及聯(lián)系有待進(jìn)一步研究。

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