衰老相關(guān)基因研究進展

葛 亮 王 樺 曾爾亢 張艷芳

(武漢大學(xué)中南醫(yī)院，湖北 武漢 430071)

衰老是指伴隨著年齡增長而產(chǎn)生的一系列生理和解剖學(xué)方面的變化，也是人體對內(nèi)環(huán)境和外環(huán)境適應(yīng)能力逐漸減退的表現(xiàn)，是生物體在生命后期階段出現(xiàn)的全身性、進行性、多因素共同作用的循序漸進的退化過程，是生命過程的必然規(guī)律〔1〕。衰老可表現(xiàn)為頭發(fā)花白、皮膚褶皺、行動遲緩、相關(guān)激素分泌減少、記憶功能減退及多種臟器退行性變化等〔2〕。從整個衰老的分子特征來看，可以概括為：基因組不穩(wěn)定、細胞衰老、端粒損耗、表觀遺傳改變、干細胞耗竭、細胞間通信改變、蛋白穩(wěn)定性喪失、營養(yǎng)感受紊亂、線粒體功能紊亂等特點〔3〕。衰老從開始到顯現(xiàn)退行性變化需要經(jīng)歷非常漫長的時間，目前的研究結(jié)果來看，并沒有觀察到明確的程序性現(xiàn)象〔4〕。衰老的學(xué)說很多，包括自由基學(xué)說、遺傳程序?qū)W說、細胞凋亡學(xué)說、差錯災(zāi)難學(xué)說、交聯(lián)學(xué)說、脂褐素累積學(xué)說、內(nèi)分泌功能減退學(xué)說、遺傳基因衰老學(xué)說等，分別從不同的角度探討了衰老發(fā)生的機制。近年來，衰老遺傳學(xué)說在衰老機制的研究中占有重要地位，目前已尋找到一些與衰老有關(guān)的衰老基因和長壽基因，并發(fā)現(xiàn)至少有4條基因通路屬衰老相關(guān)基因〔5〕。人類的長壽與衰老是一對矛盾體。長壽與衰老并非取決于單個基因，衰老相關(guān)基因亦應(yīng)有“長壽基因”和“衰老基因”之分〔6〕。細胞中是否存在調(diào)控衰老進程與壽限的“長壽基因”與“衰老基因”是近十年來探索的熱點。對模式生物研究的結(jié)果表明，基因的確可以影響生物的衰老及壽限。目前已知衰老并非單一基因決定，衰老相關(guān)基因并非一種，很可能是一個基因群〔6〕。

1 人類早老相關(guān)基因

人類對病理性衰老相關(guān)基因的研究取得了重大突破，認為疾病密切相關(guān)與加速衰老的早衰綜合征由基因引起，例如：(1)Werner綜合征，亦稱成人早衰綜合征，是一種常染色體隱性遺傳病，以早生灰發(fā)、皮膚萎縮性改變等老人外觀和提早出現(xiàn)老年病為特征。已知該綜合征是DNA解旋酶WRN基因突變所致，該酶具有DNA解旋酶活性和核酸外切酶活性，其基因位于8號染色體短臂(8p12)，蛋白質(zhì)產(chǎn)物位于核仁，可在核仁與基質(zhì)間穿梭，參與調(diào)節(jié)DNA復(fù)制、修復(fù)、重組和轉(zhuǎn)錄，維持端粒長度，運作細胞周期S期DNA復(fù)制檢驗點等過程，從而影響衰老〔7〕。(2)由于LMNA (Lamin A/C)基因突變產(chǎn)生的郝吉氏(HGPS)兒童早衰癥。HGPS早老癥的典型表現(xiàn)是幼年期就早老，皮下脂肪消失，禿發(fā)，骨質(zhì)疏松，因動脈粥樣硬化死于20歲前〔8〕。(3)此外，具有衰老相關(guān)表型的人類單基因遺傳疾患，還有著色性干皮病，侏儒-視網(wǎng)膜萎縮-耳聾綜合征，缺硫性毛發(fā)營養(yǎng)不良病，布朗綜合征，與X染色體連鎖的α地中海貧血/智力低下綜合征，舉巴-馬司第綜合征，羅司門-湯姆生綜合征等。

2 腫瘤抑制基因p16基因與衰老

p16基因是一種新型的腫瘤抑制基因〔9,10〕。p16蛋白與細胞周期蛋白D共同作用于(CDK)4，對細胞起調(diào)節(jié)作用。p16基因失活方式有多種，主要有點突變、缺失和高甲基化。p16基因編碼的蛋白質(zhì)即p16蛋白。關(guān)于p16基因與腫瘤關(guān)系的基礎(chǔ)和臨床研究比較多〔11～15〕，p16基因失活幾乎與所有人類癌癥有關(guān)聯(lián)〔16～18〕。

p16基因在DNA水平、轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后水平及p16蛋白結(jié)構(gòu)與功能等各個方面都與人類癌癥的發(fā)生有關(guān)系〔19〕。近年來的研究發(fā)現(xiàn)p16基因與衰老相關(guān)，它在衰老細胞中的表達要比年輕細胞高10～20倍，可作為衰老標(biāo)志。通過對p16基因作用機制及其調(diào)控的研究，抑制p16基因的表達，DNA修復(fù)能力增強，端粒縮短速度減緩，細胞衰老程度減輕，壽命得以延長。p16基因不僅可影響細胞壽命和端粒長度，還被認為是人類細胞衰老遺傳控制程序的重要環(huán)節(jié)之一。它促進衰老的機制是通過調(diào)節(jié)Rb蛋白的活性，而非激活端粒酶。同時相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，負調(diào)控機制減弱是p16基因在細胞復(fù)制性衰老時高表達的重要原因〔19〕。

3 Klotho基因與衰老

Klotho基因是由Kuro-o等〔20〕在1997年發(fā)現(xiàn)的與衰老相關(guān)的新型基因。Klotho基因可產(chǎn)生兩種蛋白:膜型Klotho蛋白和分泌型Klotho蛋白〔21〕。Klotho是新的抗衰老基因，廣泛參與體內(nèi)的生物學(xué)過程，影響多條信號通路，過表達延長生命、低表達加速衰老。Kurosu等〔22〕研究證明，高表達Klotho基因組小鼠的壽命均顯著長于野生型組，對Klotho 基因剔除的衰老小鼠模型轉(zhuǎn)入Klotho基因后，小鼠的衰老癥狀明顯改善。Klotho基因的單核苷酸多態(tài)性與機體壽命、骨質(zhì)疏松等相關(guān)，表明Klotho基因參與調(diào)節(jié)機體壽命及衰老相關(guān)疾病的發(fā)生〔21〕。Yamamoto等〔23〕檢測Klotho基因高表達轉(zhuǎn)基因小鼠和野生型小鼠尿中8-OhdG(活體內(nèi)DNA氧化損傷的生物標(biāo)志)分泌量，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因小鼠的8-OhdG分泌量僅為野生型小鼠的1/2，表明Klotho基因能降低機體內(nèi)DNA的氧化損傷。其他研究發(fā)現(xiàn)13號染色體的單基因Klotho突變會引起廣泛的老化表現(xiàn)，包括動脈硬化、軟組織鈣化、血管鈣化、活動減退、肺氣腫、皮膚萎縮、性腺發(fā)育不良、不孕不育、共濟失調(diào)、低血糖等，這些現(xiàn)象都與1，25-二羥維生素D3濃度增加有關(guān)。Klotho作為一種激素抑制細胞內(nèi)胰島素和胰島素樣生長因子(IGF)-1信號通路。抑制胰島素/IGF-1信號可減弱Klotho缺陷小鼠的老化表現(xiàn)，提示Klotho通過抑制胰島素/IGF-1信號而發(fā)揮抗老化作用。Klotho表達丟失導(dǎo)致多種老化樣表現(xiàn)型，過度表達Klotho基因可延長20%～30%的壽命〔25〕。Klotho基因在調(diào)節(jié)哺乳動物的老化和老化相關(guān)疾病的發(fā)展中扮演關(guān)鍵角色，其表達于有限組織，但它的表達缺陷卻會引起小鼠幾乎所有器官系統(tǒng)的多種老化表現(xiàn)〔26〕。Klotho基因是與衰老有關(guān)的新基因，目前其多態(tài)性與疾病易感性的研究主要集中在心血管、骨質(zhì)疏松和糖代謝方面的研究，而與衰老、腫瘤和免疫功能關(guān)系的研究相對較少，有關(guān)Klotho基因多態(tài)性與疾病的關(guān)系研究也應(yīng)考慮這些方面。有助于闡明衰老的分子機制及內(nèi)在本質(zhì)，更好防治衰老性疾病、延長人類壽命。

4 Sirt基因家族與衰老的關(guān)系

近年來人們通過對酵母、線蟲、果蠅、小鼠等不同物種的沉默信息調(diào)節(jié)因子(Sir2)基因家族的研究發(fā)現(xiàn)，Sir2基因家族也是一類重要的調(diào)控壽限的基因，其能從遺傳角度影響壽命，還能從限制熱量的代謝角度調(diào)節(jié)細胞壽命。最初在酵母中發(fā)現(xiàn)的Sir2是一種NAD+依賴性去乙酰轉(zhuǎn)移酶，在對于酵母壽限的調(diào)節(jié)方面發(fā)揮著重要的作用〔27〕。后通過開展熱量限制延長酵母壽命方面的研究，發(fā)現(xiàn)Sir2在其中起重要作用〔28〕。這些發(fā)現(xiàn)開啟了對Sir2及其在哺乳動物中的同源蛋白——Sirtuins家族的研究。

由于Sirtuins是一種NAD+依賴性去乙?；?，通過賴氨酸去乙?；淖兊鞍踪|(zhì)的活性及穩(wěn)定性來調(diào)控衰老過程〔29〕。Sirtuins家族中，目前研究發(fā)現(xiàn)SIRT1、SIRT3、SIRT6與衰老有關(guān)，其中SIRT1和SIRT6是探究衰老機制與干預(yù)的研究熱點。SIRT1基因在衰老小鼠的成纖維細胞、肺上皮細胞、內(nèi)皮細胞及暴露于氧化劑中的巨噬細胞中的表達水平有所降低。在嚙齒動物中，SIRT1同樣呈現(xiàn)出與年齡相關(guān)的表達水平的降低〔30～32〕。與同窩出生的其他野生小鼠相比，缺乏SIRT1的小鼠體積小且衰老更快。SIRT1調(diào)節(jié)因內(nèi)皮功能障礙引起的心血管疾病的發(fā)展，通過產(chǎn)生內(nèi)皮保護功能防止應(yīng)激性過早衰老〔33,34〕。SIRT6具有與Sir2相似的生物學(xué)功能，除了能夠調(diào)節(jié)新陳代謝、延緩衰老及修復(fù)損傷DNA外，在近期的研究中發(fā)現(xiàn)敲除SIRT6的小鼠與對照組小鼠相比，發(fā)生了壽命縮短的現(xiàn)象，同時伴有骨密度降低、淋巴細胞減少、皮下脂肪減少等早衰癥狀〔35〕。Jiang等〔36〕報道SIRT6通過水解長鏈脂性?；嚢彼?，調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子(TNF)-α分泌，有助于機體抗炎效應(yīng)而起到抗衰老作用。Sirtuins家族成員能夠調(diào)控多種機體生物學(xué)過程，具有多種生物學(xué)效應(yīng)，因而成為干預(yù)衰老和衰老相關(guān)疾病研究中備受關(guān)注的潛在靶點。

5 p53基因與衰老

p53基因是目前研究較清楚的一種抑癌基因，其結(jié)構(gòu)和功能都已經(jīng)比較明確。研究發(fā)現(xiàn)p53基因是細胞生長周期中的負調(diào)節(jié)因子，與細胞周期調(diào)控、DNA修復(fù)、細胞分化和細胞凋亡等重要的生物學(xué)功能有關(guān)，在抑制腫瘤細胞生長的過程中起重要作用〔37〕。在腫瘤的放療過程中，p53基因的正常功能對提高放射敏感性和腫瘤細胞的凋亡起關(guān)鍵作用，野生型p53基因通過激活或抑制相關(guān)基因，使腫瘤細胞周期阻滯，抑制腫瘤細胞放射損傷的修復(fù)，促進腫瘤細胞的凋亡，增強腫瘤細胞對放療的敏感性〔38〕。p53基因是迄今發(fā)現(xiàn)與人類腫瘤相關(guān)性最高的基因。二十多年來，人們對p53基因的認識經(jīng)歷了從癌蛋白抗原，癌基因到抑癌基因的三個認識轉(zhuǎn)變，現(xiàn)已認識到，引起腫瘤形成或細胞轉(zhuǎn)化的p53蛋白是p53基因突變的產(chǎn)物，它是一種腫瘤促進因子，可以消除正常p53的功能，而野生型p53基因是一種抑癌基因，其失活對腫瘤形成起重要作用〔39〕。

p53基因在機體的生長發(fā)育、新陳代謝及衰老等生理學(xué)功能中也起到非常重要的作用。研究表明p53蛋白是細胞周期中的相關(guān)蛋白，參與細胞增殖的調(diào)節(jié)〔40〕。p53基因在正常情況下表達不穩(wěn)定，表達水平低，DNA損傷后p53表達升高。p53對細胞周期的調(diào)控機制目前認為是通過N端末端的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)及序列特異性DNA結(jié)合區(qū)誘導(dǎo)下游基因表達，從而實施調(diào)控〔41〕。p53基因的表達與端粒長度及端粒酶活性相關(guān)，共同參與細胞衰老調(diào)節(jié)〔42〕。骨髓干細胞(MSCs)是屬于中胚層的一類多能干細胞，具有免疫調(diào)節(jié)及誘導(dǎo)免疫耐受的能力,具有向成骨細胞、軟骨細胞、肌細胞、骨髓基質(zhì)細胞、脂肪細胞、肝臟細胞和神經(jīng)細胞等多種細胞分化的能力。Komine等〔43〕研究發(fā)現(xiàn)，p53蛋白參與調(diào)節(jié)MSCs的增殖與分化，在MSCs衰老中起著非常重要的作用。

6 載脂蛋白(ApoE)基因與衰老

ApoE是唯一擁有共同變體基因表達的蛋白質(zhì)，并認為其與長壽有關(guān)。它有2，3，4三種亞型，E2，E3和E4，分別由不同的等位基因編碼，并與特異的脂蛋白受體作用，能夠改變血循環(huán)中膽固醇的水平〔44〕。越來越多的證據(jù)表明，ApoE基因在人類老年性疾病中扮演著重要角色，其多態(tài)性與多種人類衰老性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。目前關(guān)于ApoE基因與心血管疾病、認知功能下降和阿爾茨海默病(AD)的研究較多。在排除環(huán)境因素后，ApoE4等位基因與高水平的總膽固醇及低密度脂蛋白的膽固醇有關(guān)，并通過增加低密度脂蛋白膽固醇含量而增加罹患心血管疾病如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病風(fēng)險〔44〕。韓永凱等〔45〕研究發(fā)現(xiàn)，ApoE4等位基因可以引起脂質(zhì)代謝紊亂，試驗組ApoE4等位基因頻率高于對照組。ApoE4等位基因在AD及首次腦卒中后的血管性癡呆(VD)患者中出現(xiàn)頻率增加，其含量與AD患病率呈正相關(guān)，表明ApoE基因型是AD、VD可能的遺傳決定因子〔46〕。除了心血管疾病和老年癡呆表現(xiàn)以外，相關(guān)研究表明，ApoE基因敲除小鼠還呈現(xiàn)出許多老齡化特征：如毛囊丟失、毛發(fā)褪色、生精細胞和生精小管退化、壽命縮短〔47〕，提示ApoE基因可能在衰老過程中發(fā)揮重要作用。

衰老過程存在著遺傳程序控制，人類衰老的異質(zhì)性和壽命周期的差異說明衰老過程是基因和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，而個體的最高預(yù)期壽命取決于其遺傳背景,能否真正存活到相應(yīng)年齡則取決于其所處環(huán)境、生活方式和人生經(jīng)歷。針對延緩衰老的有效途徑，研究方向由原來的宏觀水平到細胞、基因水平，再到基因功能，希望通過抑制或調(diào)控長壽相關(guān)基因來延緩衰老，達到健康長壽的目的。現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)研究表明，基因是決定細胞衰老、組織器官衰老、系統(tǒng)衰老和機體整體衰老的內(nèi)在關(guān)鍵因素，外界環(huán)境因素是促進衰老和衰老速度的外在因素，人類的長壽是基因(內(nèi)因)和外界環(huán)境(外因)共同作用的結(jié)果?；蛘{(diào)控下的衰老的程序性激發(fā)，啟動了機體的衰老開關(guān)，開始了衰老的進程，進而細胞凋亡及機體組織器官功能細胞數(shù)量減少。衰老的早期變化發(fā)生于長壽和衰老相關(guān)基因的活性表達變化，這時盡管機體各種組織器官結(jié)構(gòu)尚未出現(xiàn)衰老性萎縮和器官功能的衰老性下降，然而長壽和衰老相關(guān)基因的活性表達已發(fā)生變化〔48〕。因此，通過長壽相關(guān)基因檢測、預(yù)知機體的衰老狀態(tài)和衰老速度，采取針對性的預(yù)防和保健措施，采用可控手段，如干細胞回植，讓更多的長壽基因表達，將有效地進行衰老預(yù)防和疾病治療。

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