自噬與腫瘤的關(guān)系研究進(jìn)展

李彩麗 魏虎來(lái) 黃雙盛 李永泉

(西北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教研室，甘肅 蘭州 730030)

化療藥物可引起非凋亡形式的細(xì)胞死亡，包括壞死、自噬等〔1～3〕。凋亡與壞死之間是有聯(lián)系的，這主要取決于化療藥物作用的濃度和時(shí)間，壞死被認(rèn)為是損傷所引起的偶然性細(xì)胞死亡，但最近也有研究發(fā)現(xiàn)有些壞死方式是程序性的，這一過(guò)程稱為壞死性凋亡。另外，在同一細(xì)胞可同時(shí)觀察到自噬和凋亡現(xiàn)象，說(shuō)明自噬與凋亡共同操縱著細(xì)胞的最終命運(yùn)(死亡/存活)。本篇綜述旨在探討自噬在腫瘤發(fā)生及腫瘤化療中的作用，以進(jìn)一步揭示腫瘤發(fā)生、發(fā)展的潛在機(jī)制。

1 自噬概念及類型

自噬是細(xì)胞在缺氧、營(yíng)養(yǎng)缺乏等代謝壓力下，通過(guò)降解其自身的細(xì)胞內(nèi)的大分子物質(zhì)、細(xì)胞器和胞質(zhì)以實(shí)行“自我消化”的一系列生化過(guò)程。在這個(gè)過(guò)程中，首先是從粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的無(wú)核糖體附著區(qū)脫落的雙層膜包裹部分胞質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)需降解的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)等成分形成自噬體，再與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內(nèi)容物，以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞本身的代謝需要和細(xì)胞器的更新，從而維持細(xì)胞的正常代謝和生存〔4〕。同時(shí)，在某些情況下它還可以選擇性地清除受損或多余的過(guò)氧化物酶體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、DNA，減少異常蛋白、細(xì)胞器的堆積，維持細(xì)胞自我穩(wěn)態(tài)〔5〕。因此，人們普遍認(rèn)為自噬是細(xì)胞的生存機(jī)制。但另一方面，當(dāng)環(huán)境壓力刺激過(guò)強(qiáng)或過(guò)于持久時(shí)，自噬可能參與細(xì)胞死亡，因此人們將自噬稱為Ⅱ型程序性細(xì)胞死亡〔6〕。然而，自噬是通過(guò)什么機(jī)制在“促進(jìn)生存”和“誘導(dǎo)死亡”間轉(zhuǎn)換的，目前尚不完全明了。

自噬共有三種類型，盡管都可以促進(jìn)胞質(zhì)內(nèi)容物的降解，但它們運(yùn)送底物的途徑和機(jī)制卻有所不同〔7〕：① 巨自噬：通稱為自噬，是細(xì)胞質(zhì)中可溶性蛋白及受損細(xì)胞器等被非溶酶體來(lái)源的雙層膜結(jié)構(gòu)所包裹形成自噬體，通過(guò)自噬體外膜與溶酶體膜融合，內(nèi)膜及其包裹的物質(zhì)進(jìn)入溶酶體腔中被降解加工的過(guò)程，也是本文中重點(diǎn)闡述的類型。② 微自噬：是指溶酶體膜直接內(nèi)陷，包裹細(xì)胞質(zhì)中的成分，形成一個(gè)內(nèi)在的囊泡。微自噬與巨自噬的區(qū)別就在于前者的胞質(zhì)成分是直接被溶酶體包裹的，沒(méi)有形成自噬小體的過(guò)程。③ 分子伴侶介導(dǎo)的自噬(CMA)：僅存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，胞質(zhì)中的分子伴侶(Hsc)70識(shí)別底物蛋白分子的特定氨基酸序列(如KFERQ)并與之結(jié)合，分子伴侶-底物復(fù)合物與溶酶體相關(guān)膜蛋白(LAMP)-2a受體結(jié)合，從而進(jìn)入溶酶體被降解。

2 自噬對(duì)腫瘤發(fā)生的雙重作用

自噬既可以抑制腫瘤的形成，也可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞免遭各種有害因素的損傷〔8～10〕。

2.1自噬可保護(hù)腫瘤 腫瘤細(xì)胞具有高代謝的特點(diǎn)，對(duì)營(yíng)養(yǎng)和能量的需求更高，從腫瘤初發(fā)到新生血管發(fā)生、腫瘤增大致血管崩塌、腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)灶游走等都會(huì)出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不足或供應(yīng)中斷，高自噬活性可有助于腫瘤細(xì)胞度過(guò)這一危機(jī)。此外，當(dāng)腫瘤細(xì)胞遭遇化學(xué)毒性物質(zhì)或射線等時(shí)，會(huì)產(chǎn)生大量的破損細(xì)胞器、損壞的蛋白質(zhì)等有害成分，高自噬活性可及時(shí)清除有害物質(zhì)而抑制觸發(fā)死亡通路，并提供應(yīng)急的底物和能量，為修復(fù)受損DNA贏得時(shí)間和條件。

2.2自噬可抑制腫瘤發(fā)生 自噬作用雖然可以緩解細(xì)胞的代謝壓力，并且保持細(xì)胞活性，可以認(rèn)為，自噬作用是腫瘤細(xì)胞的生存機(jī)制。然而，許多實(shí)驗(yàn)卻看到了與之相悖的結(jié)果：自噬途徑的功能缺失突變與腫瘤的發(fā)展存在相關(guān)性。關(guān)于自噬的抑癌作用的證據(jù)來(lái)自Beth Lecine的實(shí)驗(yàn)室〔11，12〕：他們?cè)谌祟?0%～70%的散發(fā)乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中觀察到Beclin-1單等位基因缺失；在人乳腺癌細(xì)胞系密歇根癌癥基金會(huì)(MCF)-7中，Beclin-1蛋白表達(dá)下降，幾乎檢測(cè)不到。穩(wěn)定轉(zhuǎn)染Beclin-1促進(jìn)了細(xì)胞的自噬活性，從而抑制MCF-7細(xì)胞株在體外的增殖，并且抑制MCF-7在裸鼠中的成瘤性，提示自噬基因缺失致自噬活性下調(diào)，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。其可能機(jī)制是：①細(xì)胞內(nèi)基礎(chǔ)水平的自噬可以作為一種防御機(jī)制及時(shí)清除衰老或受損的細(xì)胞器及錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，減少活性氧(ROS)的產(chǎn)生，維持染色體的穩(wěn)定性，抑制突變癌基因的積聚，阻止腫瘤的發(fā)生，對(duì)機(jī)體起到保護(hù)作用；②及時(shí)清除p62蛋白，阻止p62在腫瘤形成中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用；③在營(yíng)養(yǎng)缺乏時(shí)保護(hù)細(xì)胞以免發(fā)生壞死，因?yàn)?，炎性?xì)胞一旦進(jìn)入腫瘤壞死區(qū)便可進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。

3 自噬在抗癌藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡過(guò)程中的作用

近幾年來(lái)的大量研究證實(shí)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞受到各種化療藥物刺激時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的自噬水平會(huì)不同程度地增加，而自噬的功能與腫瘤所受刺激類型、刺激強(qiáng)度及組織細(xì)胞類型有關(guān)。Sun等〔13〕用表柔比星誘導(dǎo)乳腺癌，發(fā)現(xiàn)抑制自噬可以增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，證實(shí)自噬能夠?yàn)榛熕幬锎碳は碌哪[瘤細(xì)胞提供生存機(jī)制；然而，齊亞莉等〔14，15〕的研究證實(shí)自噬是化療藥物誘導(dǎo)下細(xì)胞的一種死亡途徑，能促進(jìn)細(xì)胞凋亡。因此，在腫瘤治療中需視具體情況調(diào)控自噬水平方可達(dá)到最好的治療效果。

人們通常使用3-甲基腺嘌呤(MA)、巴佛洛霉素A1和氯喹(CQ)等藥物作為自噬的抑制劑。3-MA是磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)-Ⅲ酵母磷脂酰肌醇-3-激酶(vps34)的抑制劑〔16〕，vps34和調(diào)控分子p150共同參與細(xì)胞內(nèi)模型結(jié)構(gòu)的形成，包括自噬體膜的形成〔17〕，因此3-MA抑制早期自噬的發(fā)生。巴佛洛霉素A1是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素之一，是特異性極高的v-ATPase(濾泡型H+-ATPase)抑制劑，通過(guò)抑制溶酶體的功能從而阻止自噬體的降解，因此抑制的是晚期自噬〔18〕。與此相似，CQ可以使溶酶體內(nèi)的pH值升高〔19〕，從而阻止自噬體內(nèi)容物的降解〔20，21〕。盡管以上這些藥物都可以有效抑制自噬而被作為自噬抑制劑廣泛應(yīng)用，但都不具有絕對(duì)專一性，它們還有其他的多種生物作用，比如調(diào)控細(xì)胞內(nèi)吞，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)及溶酶體的生成和功能等。因此，要研究自噬抑制對(duì)治療的影響，最理想的辦法是使自噬相關(guān)基因〔如：自噬基因(atg)7、atg5、beclin-1/atg6等〕缺陷或功能缺失。

3.1抑制自噬治療腫瘤 當(dāng)腫瘤細(xì)胞受到化療藥物刺激時(shí)細(xì)胞內(nèi)自噬水平會(huì)明顯增加，這是腫瘤細(xì)胞逃避化療刺激的一種適應(yīng)性反應(yīng)〔22〕。由此可以推斷：自噬能使腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐受，抑制自噬將會(huì)增加腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性。近年來(lái)大量實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，例如，喜樹(shù)堿治療乳腺癌〔23〕；順鉑治療食道鱗癌〔24〕、轉(zhuǎn)移性皮膚癌〔25〕和肺腺癌〔26〕；5-氟尿嘧啶(FU)治療結(jié)腸癌〔27〕、食道癌〔28〕及一些新藥如蛋白酶體抑制劑〔29，30〕、Src激酶抑制劑〔31〕、抗-人表皮生長(zhǎng)因子受體(HER)2的單克隆抗體〔32〕等在治療腫瘤中的應(yīng)用。自噬抑制劑聯(lián)合抗癌藥治療腫瘤的研究已在多種腫瘤模型中進(jìn)行，包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤〔33～35〕、多發(fā)性骨髓瘤〔36〕、乳腺癌〔23，32〕、結(jié)腸癌〔37，38〕、前列腺癌〔39〕等。其中，抑制自噬治療慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)是一個(gè)很好的例子。CML是成人白血病的主要類型，是由于染色體易位導(dǎo)致斷裂點(diǎn)叢集區(qū)-Abelson白血病病毒(BCR/ABL)蛋白融合，進(jìn)一步激活酪氨酸激酶，從而促進(jìn)了細(xì)胞的無(wú)限增殖。目前，臨床上選用酪氨酸激酶抑制劑(TKI)——伊馬替尼已達(dá)到良好的治療效果，而且已被廣泛用于各種腫瘤的治療，但是耐藥仍是一個(gè)普遍問(wèn)題。近來(lái)，有學(xué)者用氯喹聯(lián)合伊馬替尼治療CML，發(fā)現(xiàn)能明顯增加CML細(xì)胞的死亡率〔40～44〕。與此相類似，用RNA干擾(RNAi)抑制自噬基因atg5 和atg7的表達(dá)，也觀察到同樣的效果，這進(jìn)一步表明抑制自噬可增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。更重要的是，伊馬替尼聯(lián)合氯喹對(duì)三個(gè)不同臨床階段(剛被確診、伊馬替尼治療中、治療后復(fù)發(fā))CML患者來(lái)源的腫瘤干細(xì)胞的抑制率也明顯增加〔45〕。

在眾多的自噬抑制劑中，氯喹作為溶酶體抑制劑備受關(guān)注，一方面是由于其副作用比較小，另一方面是由于臨床上用于治療瘧疾、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等已有很長(zhǎng)的歷史。目前，大量的臨床試驗(yàn)中將氯喹作為常規(guī)化療藥物的增敏劑用于各種腫瘤的研究，包括：肺癌、多形性膠質(zhì)細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤及耐藥的實(shí)體瘤。

3.2促進(jìn)自噬治療腫瘤 目前臨床有些藥物被證明可能是通過(guò)自噬作用抑制腫瘤增殖。 三氧化二砷(As2O3)被廣泛用于急性非淋巴細(xì)胞白血病M3的治療，其細(xì)胞毒作用被認(rèn)為是通過(guò)細(xì)胞色素C釋放和Caspases活化經(jīng)典凋亡途徑實(shí)現(xiàn)的；近來(lái)用于治療人類T淋巴細(xì)胞白血病，發(fā)現(xiàn)其可以誘導(dǎo)自噬相關(guān)細(xì)胞毒作用〔46〕。研究表明As2O3的抗白血病效應(yīng)主要是通過(guò)自噬的活化誘導(dǎo)白血病細(xì)胞自噬性細(xì)胞死亡，而無(wú)論是藥理學(xué)或基因?qū)W抑制自噬均可阻止As2O3誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡〔47〕。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，大麻(THC)也可以通過(guò)自噬活化而誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞死亡〔48〕，基因敲除atg5或用RNAi技術(shù)封閉atg1基因都可保護(hù)細(xì)胞免遭THC的損傷。更有趣的是，抑制凋亡與敲除atg5對(duì)于阻止細(xì)胞死亡方面的效果很相似，而且敲除atg可抑制Caspase-3的活性，這說(shuō)明THC誘導(dǎo)的自噬促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞凋亡而不是直接死亡。大量的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，自噬與凋亡對(duì)于化療藥物殺死腫瘤細(xì)胞都是必不可少的〔49〕。從自噬與凋亡發(fā)生的時(shí)間順序來(lái)看，自噬出現(xiàn)早于凋亡，但隨著化療藥物濃度的增加和時(shí)間的延長(zhǎng)，細(xì)胞內(nèi)會(huì)出現(xiàn)自噬與凋亡共存甚至以凋亡為主的現(xiàn)象，這說(shuō)明它們之間存在著復(fù)雜的內(nèi)在聯(lián)系和協(xié)調(diào)機(jī)制。

該如何看待自噬在腫瘤化療中所扮演的看似矛盾的雙重功能呢?得出結(jié)論要綜合考慮多種因素。比如：3-MA和巴佛洛霉素A1均可作為自噬抑制劑，但當(dāng)它們各自聯(lián)合化療藥物〔替莫唑胺(TMZ)〕治療膠質(zhì)瘤時(shí)，卻會(huì)出現(xiàn)兩種完全相反的結(jié)果，3-MA可抑制TMZ誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，而巴佛洛霉素A1可促進(jìn)TMZ誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，這是由于自噬抑制劑的作用存在階段特異性，3-MA抑制早期自噬，而巴佛洛霉素A1抑制晚期自噬〔50〕。同樣，當(dāng)不同化療藥物作用同一腫瘤細(xì)胞或同一化療藥物作用兩種不同腫瘤細(xì)胞時(shí)，自噬的作用都可能是截然相反的，這主要取決于腫瘤細(xì)胞的組織類型和所受的刺激類型不同〔51〕。除此之外，當(dāng)敲除atg造成細(xì)胞巨自噬功能缺陷時(shí)，分子伴侶介導(dǎo)的自噬(CMA)和微自噬便會(huì)活化從而補(bǔ)充巨自噬的功能，從而在腫瘤治療中發(fā)揮作用〔52〕。由于目前研究中所用的自噬抑制劑都不具有絕對(duì)專一性，也就是說(shuō)，這些抑制劑除了可抑制自噬外，還有促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)吞、參與物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)等其他的生物功能，因此，如果能夠獲取某些激酶(如ULK1)或蛋白酶(如Atg4B)的靶向性小分子物質(zhì)，我們就可以用它們來(lái)準(zhǔn)確地研究自噬在腫瘤化療中的作用及其機(jī)制。

總之，調(diào)控自噬并聯(lián)合化療藥物將是很有前景的腫瘤治療手段。然而，由于自噬在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及治療中扮演雙重的作用，而且自噬的作用與腫瘤的組織細(xì)胞類型及所受刺激類型等因素有關(guān)，因此，如何調(diào)控自噬來(lái)協(xié)助腫瘤治療需視具體情況而定。

綜上，自噬在化療藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡中的作用及機(jī)制是非常復(fù)雜的。一方面，自噬可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞免遭化療藥物的殺傷，因此，自噬抑制劑可用來(lái)克服腫瘤耐藥。另一方面，自噬在某些情況下又可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡，因此，使用自噬誘導(dǎo)劑(雷帕霉素)可協(xié)同化療藥物殺死腫瘤細(xì)胞。但是，為了更好地應(yīng)用于臨床，必須充分研究影響自噬作用的各種因素及自噬與凋亡之間的內(nèi)在聯(lián)系；研究自噬發(fā)生的強(qiáng)度與速度對(duì)細(xì)胞生存的影響，明確：是否較強(qiáng)和(或)快速的自噬可導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而溫和或緩慢出現(xiàn)的自噬可保護(hù)細(xì)胞存活〔53，54〕。隨著在分子水平對(duì)自噬認(rèn)識(shí)的不斷深入，可通過(guò)調(diào)控細(xì)胞自噬水平更好地發(fā)揮其治療腫瘤的作用。

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