糖尿病腎病機(jī)制的中西醫(yī)研究進(jìn)展

陳 銳 聶海洋 陳錦英 南 征

(長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林 長(zhǎng)春 130117)

糖尿病(DM)是一種常見(jiàn)的代謝紊亂性疾病。據(jù)國(guó)際DM聯(lián)盟2011年統(tǒng)計(jì)，全球DM患病人數(shù)為3.66億，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到5.52億。25%～40%的DM患者最終發(fā)展為DM腎病(DN)，DN為DM微血管病變引起，是DM最主要的微血管并發(fā)癥，也是導(dǎo)致終末期腎病(ESRD)的首要原因〔1〕。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)本病的治療缺乏特效的藥物，仍以降糖、調(diào)脂、合理飲食等對(duì)癥治療為主，收效并不顯著，而中醫(yī)藥治療本病源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于預(yù)防DN的發(fā)生、阻斷病情的進(jìn)展，延緩慢性腎衰的進(jìn)程有著獨(dú)特的療效。本文將綜述近年來(lái)中西醫(yī)治療DN的進(jìn)展。

1 中醫(yī)藥對(duì)DN機(jī)制的認(rèn)識(shí)

1.1古代文獻(xiàn)對(duì)DN的論述 古人對(duì)消渴及消渴腎病病因病機(jī)認(rèn)識(shí)始于《內(nèi)經(jīng)》，其中已明確提出了體質(zhì)學(xué)說(shuō)及邪熱致消。消渴腎病雛形見(jiàn)于漢·張仲景《金匱要略》中：“男子消渴，小便反多，以飲一斗，小便一斗，腎氣丸主之”，在癥狀方面重視消渴病小便反多，治療上強(qiáng)調(diào)從腎著手，開(kāi)后世消渴腎病治療之先河?？梢哉f(shuō)《內(nèi)經(jīng)》、《傷寒論》中提出的素體陰虛、五臟虛弱是消渴及消渴腎病發(fā)病的內(nèi)在條件，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出的基因遺傳學(xué)說(shuō)相符?！妒?jì)總錄》：“消渴病久，腎氣受傷，腎主水，腎氣虛衰，氣化失常，開(kāi)闔不利，能為水腫”，明確提出“消腎”之病名，也可以說(shuō)確立了消渴腎病的概念。書(shū)中提到：“消腎者，由少服石藥，房室過(guò)度，精血虛竭，石熱孤立，腎水燥涸，渴飲水漿，下輸膀胱，小便利多，腿脛消瘦，骨節(jié)痠疼，故名消腎?！边M(jìn)一步明確了消渴病中腎臟病變的病因病機(jī)，較精確地闡明了兩者的發(fā)病關(guān)系及其病久及腎、腎虛致病的病位和病性轉(zhuǎn)變機(jī)制，并為后世醫(yī)家不斷充實(shí)和完善。

1.2現(xiàn)代中醫(yī)藥對(duì)DN的認(rèn)識(shí)

1.2.1毒損腎絡(luò)是DN的主要原因 現(xiàn)代著名中醫(yī)專(zhuān)家對(duì)中醫(yī)“毒”的概念各有闡述，王永炎認(rèn)為“邪盛謂之毒”；導(dǎo)師南征教授〔2〕認(rèn)為毒邪在DN發(fā)病機(jī)制中十分重要，毒邪貫穿于本病的始終，具有損傷、致變、頑固、穢濁、結(jié)聚、依附等多種病理特性，故治療消渴腎病須用解毒之法。

素體腎虛，加之消渴病病變?nèi)站?，失治或治不得法，痰、濕、瘀、郁、熱、毒等各種病邪不能及時(shí)化解，一方面可直接損傷經(jīng)脈，另一方面病久傳化，毒邪攻沖走竄，常挾痰、挾瘀、循經(jīng)入絡(luò)，損傷腎絡(luò)，致痰瘀毒等再生，形成惡性循環(huán)。腎絡(luò)氣血津液輸布失職，瘀結(jié)腫脹，導(dǎo)致腎精失藏，開(kāi)合失職，固攝無(wú)能，清濁難分，陰精外泄，邪濁內(nèi)聚，水濕滯留，醞釀成毒?？梢?jiàn)久病傷腎者，無(wú)不傷及絡(luò)脈。因此毒損腎絡(luò)是DN的病理基礎(chǔ)，并貫穿DN整個(gè)病程。

1.2.2散膏、募原是DN的病位 國(guó)醫(yī)大師任繼學(xué)教授與南征教授〔3，4〕認(rèn)為DN的中醫(yī)病名應(yīng)為“消渴腎病”，這一中醫(yī)命名2010年被全國(guó)科學(xué)技術(shù)名詞審定委員會(huì)認(rèn)可并正式收入到《中醫(yī)藥學(xué)名詞》中。南征教授認(rèn)為消渴腎病形成與散膏、募原密切相關(guān)。散膏具有主裹血，溫五藏，主藏意，內(nèi)通經(jīng)絡(luò)和血脈，為津、精之通道，外通玄府，以行氣液，人體內(nèi)外之水精，其升降出入皆由散膏行之。募原則聯(lián)肌肉、腠理、臟腑，通元?dú)?，營(yíng)衛(wèi)氣，行氣血，布津液。毒邪盤(pán)踞于募原，如鳥(niǎo)棲巢，如獸藏穴，營(yíng)衛(wèi)所不關(guān)，藥石所不及。

1.2.3中醫(yī)對(duì)DN炎癥機(jī)制的認(rèn)識(shí) 近年來(lái)，伴隨著中西醫(yī)結(jié)合的進(jìn)一步深入，把中醫(yī)理論和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)免疫炎癥反應(yīng)進(jìn)行對(duì)比分析成為一項(xiàng)重要研究?jī)?nèi)容。

陳瑩瑩等〔5〕研究認(rèn)為：肥胖體形個(gè)體存在低度炎癥，符合中醫(yī)痰濕體質(zhì)的特點(diǎn)。張紅敏等〔6〕認(rèn)為痰飲、瘀血是低度炎癥的主要病理產(chǎn)物，痰瘀互結(jié)是低度炎癥的基本病理特征。于淼等〔7〕認(rèn)為毒損肝絡(luò)導(dǎo)致消渴病的發(fā)生發(fā)展與肝內(nèi)炎癥引起胰島素抵抗(IR)最終致DM的發(fā)生發(fā)展機(jī)制相符。樸春麗等〔8〕通過(guò)研究認(rèn)為核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB的活性與腎小球系膜細(xì)胞的增殖和分泌炎癥因子有關(guān)，炎癥機(jī)制參與DN進(jìn)展的過(guò)程，其中炎癥因子起了重要的作用。所以認(rèn)為炎性因子也屬中醫(yī)“毒邪”范疇，毒邪凝滯，郁而化熱，熱毒灼傷氣血津液，是DM變證頻發(fā)的病因。

中醫(yī)對(duì)炎癥與DN相關(guān)聯(lián)的認(rèn)識(shí)已具端倪，炎癥學(xué)說(shuō)與中醫(yī)的整體觀念、臟腑、氣血津液等理論對(duì)本病的闡釋存在著許多方面的一致性與結(jié)合點(diǎn)，與目前已形成共識(shí)的關(guān)于DN的病因與發(fā)病機(jī)制的基本理論相符合。因此，今后研究應(yīng)進(jìn)一步深入探討中醫(yī)藥在抗炎方面的作用靶點(diǎn)及作用途徑。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)DN機(jī)制的研究進(jìn)展

近年來(lái)有人提出把DN看作一種由代謝紊亂引起的炎癥性疾病〔9〕，DM存在的高糖、血流動(dòng)力學(xué)障礙等均可損傷腎臟固有細(xì)胞，使其釋放前炎癥介質(zhì)。通過(guò)釋放炎性細(xì)胞因子刺激系膜細(xì)胞分泌過(guò)多的細(xì)胞外基質(zhì)導(dǎo)致腎小球硬化，而腎小球病變后濾出的炎性因子和蛋白等又可刺激腎小管上皮細(xì)胞分泌炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子，使腎間質(zhì)也出現(xiàn)單核/巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，最終導(dǎo)致腎小管間質(zhì)纖維化，表明炎癥參與DN整個(gè)疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。而細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制蛋白(SOCS)可能是潛在的能夠聯(lián)系炎癥和DN的主要因子。

2.1SOCS在DN中的作用 SOCS-1是酪氨酸蛋白激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)錄活化因子(JAK/STAT)信號(hào)傳導(dǎo)通路重要負(fù)反饋調(diào)節(jié)蛋白分子，通過(guò)抑制JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活發(fā)揮作用〔10〕。李蘇芬等〔11〕認(rèn)為JAK-STAT-SOCS負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制可能參與DN的發(fā)病過(guò)程；阿托伐他汀可能通過(guò)調(diào)節(jié)SOCS-1的表達(dá)，減輕DN大鼠的炎癥反應(yīng)，對(duì)腎臟有一定保護(hù)作用。杜春陽(yáng)〔12〕認(rèn)為腎臟過(guò)表達(dá) SOCS-1 基因能夠減輕DM早期腎臟的肥大，抑制STAT1的激活、單核/巨噬細(xì)胞的積聚、單核細(xì)胞趨化因子(MCP)-1、細(xì)胞間黏附分子(ICAM)-1以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1的表達(dá)，提示SOCS-1可減輕DM早期腎臟的炎癥反應(yīng)。李娟等〔13〕通過(guò)上調(diào)SOCS-1在腎組織的表達(dá)，抑制了TGF-β1、MCP-1的表達(dá)，從而減輕了DN大鼠腎小球硬化和間質(zhì)纖維化的程度，延緩DN的進(jìn)展。劉青娟〔14〕實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，過(guò)表達(dá)SOCS-1基因能抑制巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、抑制炎癥因子白細(xì)胞介素(IL)-1β和抑瘤素M(OSM)的表達(dá)，同時(shí)降低腎小管上皮細(xì)胞中ɑ-SMA的表達(dá)，提示SOCS-1、SOCS-3可減輕DM反應(yīng)并抑制腎小管上皮細(xì)胞肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。

2.2炎癥免疫反應(yīng)與DN 近年來(lái)炎癥學(xué)說(shuō)在DN發(fā)病中的作用備受關(guān)注，韋麗等〔15〕認(rèn)為炎癥反應(yīng)在DN的發(fā)病機(jī)制及其進(jìn)展中起重要作用，TNF-α產(chǎn)生增加可直接對(duì)腎小球和腎小管造成損傷〔16〕，引起蛋白尿的產(chǎn)生，也可促進(jìn)淋巴細(xì)胞趨化因子的形成和ICAM-1的表達(dá)。

Tone等〔17〕實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示克拉霉素通過(guò)降低腎MCP-1的表達(dá)，減少巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，減輕炎癥反應(yīng)，對(duì)DM腎臟起保護(hù)作用，而且和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑(ACEI/ARB)類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用效果更加明顯。校麗芳等〔18〕研究表明雷帕霉素可減少腎組織血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和VEGF受體2的表達(dá)，緩解DN大鼠蛋白尿和腎小球肥大，抑制DN足細(xì)胞受損和基膜增厚，從而延緩DN的進(jìn)展。貝特類(lèi)藥物可通過(guò)抑制TGF-β1/S、MCP-1的表達(dá)和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)減輕炎癥反應(yīng)和改善腎小管間質(zhì)纖維化，從而減輕DM腎損害〔13〕；研究還表明非諾貝特還可降低腎小球肥大、系膜基質(zhì)增生和尿蛋白排泄。

以上研究均證明了降低腎臟炎癥反應(yīng)能夠減輕DM的腎損害。因此，對(duì)炎癥介質(zhì)在DN發(fā)病機(jī)制中作用的認(rèn)識(shí)有可能對(duì)預(yù)防或延緩DN的進(jìn)展具有重要的臨床意義。

2.3SOCS及JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在DN中抑制免疫炎癥的作用 SOCS是一類(lèi)由細(xì)胞產(chǎn)生的可反饋性阻斷細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，可被IL-6等多種細(xì)胞因子快速誘導(dǎo)，從而構(gòu)成負(fù)反饋調(diào)節(jié)回路〔15〕。SOCS-1與多種自身免疫性疾病關(guān)系密切，它在細(xì)胞系中的過(guò)表達(dá)可以間接抑制TGF-β1、IL-6等多種炎癥因子的表達(dá)，在DN大鼠模型中，它能夠減輕炎癥因子造成的腎臟損害〔16〕。

JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是一條重要信號(hào)通路，廣泛參與了細(xì)胞增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等重要的過(guò)程〔17〕。SOCS-1在正常的細(xì)胞中表達(dá)量很少，但受到LPS及IL-6等炎癥因子的刺激后，其表達(dá)量顯著增高〔18〕。SOCS-1在腎組織中的弱表達(dá)可能是通過(guò)抑制JAK-STAT信號(hào)途徑來(lái)減少腎小球系膜細(xì)胞增殖，抑制MCP-1、TGF-β1、IL-6等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成，從而延緩DN的進(jìn)展及腎臟纖維化進(jìn)程。

綜上所述，免疫炎癥反應(yīng)在DN發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著極為重要的作用?，F(xiàn)已明確，SOCS-1在細(xì)胞系中的過(guò)表達(dá)可以抑制TGF-β1、IL-6 等眾多細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，在抑制炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。

3 問(wèn)題及展望

中西醫(yī)診治DN目前仍存在著許多不足。一是缺乏統(tǒng)一的DN辨證分型和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，影響了對(duì)DN治療的觀察及對(duì)疾病的判斷；二是作用機(jī)制研究尚不夠深入。因此，規(guī)范DN的中醫(yī)辨證論治，建立統(tǒng)一的診斷、分型療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，借助現(xiàn)代生物化學(xué)、分子生物學(xué)及細(xì)胞生物學(xué)等先進(jìn)技術(shù)，甄選療效確切的有效成方，闡明中醫(yī)藥治療DN的機(jī)制將是今后進(jìn)一步研究的方向。

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