調(diào)強(qiáng)放療治療老年鼻咽癌的療效觀察

潘興喜 楊 文 唐武兵 伍楚蓉 盧奕宇 陳永發(fā) 張永勝

(南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院腫瘤一區(qū)，廣東 佛山 440604)

鼻咽癌是我國(guó)(特別是南方地區(qū))高發(fā)的惡性腫瘤。老年患者就診時(shí)多為中晚期，且多并發(fā)多種內(nèi)科疾病，如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、心血管疾病、糖尿病等〔1〕，使老年癌癥患者的治療始終處于保守狀態(tài)。而且臨床試驗(yàn)一般將老年人排除在外，因此對(duì)老年癌癥治療經(jīng)驗(yàn)不足〔2〕。調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT)是一種精確放療技術(shù)，在鼻咽癌的治療中有常規(guī)二維或三維適形放療無(wú)可比擬的優(yōu)勢(shì)，在最大限度地增加腫瘤的局部放射劑量的同時(shí)，明顯減少周圍正常組織的放射損傷，適用于老年鼻咽癌患者。IMRT老年鼻咽癌尚未見(jiàn)報(bào)道。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集自2011年7月至2013年7月南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院腫瘤科年齡>60歲的老年鼻咽癌患者30例，年齡61～85歲，中位年齡67歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：① 年齡>60歲且皮層腦電圖(ECOG)評(píng)分為0～2分；預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥6個(gè)月。經(jīng)病理學(xué)檢查確診為世界衛(wèi)生組織(WHO)Ⅱ、Ⅲ型初治鼻咽癌患者；②所有患者均無(wú)主要器官的功能障礙，血常規(guī)、肝、腎功能及心臟功能基本正常；③影像學(xué)檢查確診無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。30例老年鼻咽癌患者的臨床特征為：男24例，女6例；60～70歲23例，>70歲7例；ECOG評(píng)分：<1分27例，2分3例；病理類型：非角化未分化癌30例，未分化癌0例；T分期：T1+T2期8例，T3+T4期22例；N分期：N0+N1期9例，N2+N3期21例；臨床分期：Ⅰ+Ⅱ期2例，Ⅲ期15例，Ⅳa期13例；合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?例(16.7)，糖尿病4例，冠心病2例，COPD2例。

1.2治療方法

1.2.1放射治療 模擬機(jī)下制作頭頸面膜，體表標(biāo)志，CT掃描范圍頭頂至胸骨切跡下2 cm，圖像傳送至治療計(jì)劃系統(tǒng)，參考鼻咽MRI圖像在CT圖像上勾畫(huà)靶區(qū)。原發(fā)腫瘤大體腫瘤靶區(qū)(GTV)為GTVnx、咽后轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)為GTVrpn，頸部腫大淋巴結(jié)為GTVnd。臨床靶區(qū)(CTV)1包括(GTVnx+GTVrpn)外擴(kuò)5～10 mm，需包括整個(gè)鼻咽腔黏膜及黏膜下5 mm，CTV1的下界在GTV下方1.0～1.5 cm處分開(kāi)，不包括從該處往下的口咽黏膜〔3〕。CTV2涵蓋CTV1，同時(shí)根據(jù)腫瘤侵犯的具體位置和范圍外擴(kuò)適當(dāng)考慮包括下列結(jié)構(gòu)：鼻腔后部、上頜竇后部、翼腭窩、部分后組篩竇、咽旁間隙、顱底、斜坡、部分頸椎和頸部淋巴結(jié)引流區(qū)。計(jì)劃靶區(qū)(PTV)在CTV2基礎(chǔ)上外放2～5 mm。處方劑量參照《2010鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療靶區(qū)及劑量設(shè)計(jì)指引專家共識(shí)》推薦劑量〔4〕：PGTVnx、PGTVrpn單次劑量2.10～2.25 Gy，總劑量66～76 Gy；PGTVnd單次劑量2.00～2.25 Gy，總劑量66～70 Gy；PCTV1單次劑量1.80～2.05 Gy，總劑量60～62 Gy；PCTV2、PCTVnd單次劑量1.70～1.80 Gy，總劑量50～56 Gy。

1.2.2化學(xué)治療 同期化療采取紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑方案化療。化療前給予5-羥色胺(5-HT)3受體拮抗劑預(yù)防性止吐治療，≥Ⅱ度骨髓抑制者給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)治療。放療期間同期化療2個(gè)療程。每3周為1個(gè)周期重復(fù)。

1.3療效評(píng)定 根據(jù)放療前及放療后2～3個(gè)月的臨床表現(xiàn)、體格檢查，結(jié)合MRI、CT及B超等資料評(píng)價(jià)，按照WHO實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，總有效率為CR+PR?？偵嫫?OS)為患者自治療第1天至死亡或末次隨訪的時(shí)間。隨訪采用來(lái)院復(fù)查或電話等方式進(jìn)行，隨訪至患者死亡或隨訪截止日期為2014年1月31日。

1.4毒副反應(yīng) 放療期間每周監(jiān)測(cè)血液學(xué)和生化指標(biāo)、皮疹、咽喉炎，每2 w行鼻咽電子鏡檢查一次，血液學(xué)、皮膚、全身情況等不良反應(yīng)評(píng)價(jià)采用美國(guó)毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTC3.0)，分為0～4級(jí)，放射性咽喉炎、皮膚炎等急性放射性不良反應(yīng)評(píng)價(jià)采用RTOG/EROTC標(biāo)準(zhǔn)〔5〕。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理。用Kaplan-Meier法計(jì)算總生存率及無(wú)病生存率。

2 結(jié) 果

2.1近期療效 30例患者均完成了相應(yīng)的治療，無(wú)治療相關(guān)死亡發(fā)生。26例患者行同期放化療，3例年齡75歲以上患者僅行單純放療，1例85歲患者未行下頸預(yù)防性照射。30例病例中，CR率及PR率分別93.3%(30/32)和6.7%(2/30)，有效率為100%。

2.2隨訪與全組生存情況 隨訪6～29個(gè)月，隨訪率100%，中位隨訪時(shí)間16個(gè)月。全組研究無(wú)局部及區(qū)域復(fù)發(fā)，局部控制率100%。1年總生存率及2年總生存率分別為96.0%及85.3%。1年無(wú)病生存率為92.7%，2年無(wú)病生存率為76.5%。

2.3急性毒副反應(yīng) 主要急性不良反應(yīng)為放射性咽喉炎、放射性皮炎、惡心嘔吐反應(yīng)、白細(xì)胞減少、貧血、疲乏等，其中Ⅲ、Ⅳ毒副反應(yīng)有放射性咽喉炎、放射性皮炎和白細(xì)胞減少，分別為53.33%、13.33%及10.0%。其中2例患者因不良反應(yīng)中斷治療超過(guò)1 w?？傮w不良反應(yīng)均可耐受，對(duì)癥處理后均能恢復(fù)正常，無(wú)治療相關(guān)死亡。

2.4失敗原因分析 全組研究出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移6例，疾病相關(guān)死亡3例，1例死于放療療后鼻咽大出血，2例死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

3 討 論

研究老年鼻咽癌獨(dú)特的臨床特點(diǎn)，提高診療水平是當(dāng)今鼻咽癌的臨床研究熱點(diǎn)之一。與中青年鼻咽癌相比，老年患者誤診率高，從出現(xiàn)癥狀到確診時(shí)間較長(zhǎng)，這主要是因?yàn)槔夏耆烁飨到y(tǒng)機(jī)能的逐漸減退，反應(yīng)遲鈍，對(duì)疼痛的敏感性低，對(duì)應(yīng)感知的不適常常不能覺(jué)察；另外，老年人各種慢性病較多，而這些疾病的許多癥狀與腫瘤表現(xiàn)比較相似，老年人不能確切陳述主要癥狀；還有來(lái)自家庭關(guān)心，經(jīng)濟(jì)狀況等原因。因此，往往延誤診斷，許多病人確診時(shí)已處于晚期。本文30例患者中，局部晚期鼻咽癌患者所占比例高達(dá)93.3%。此外，本研究顯示老年鼻咽癌患者以男性為主(男女比例為4∶1)，這與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果相似〔6，7〕。一般認(rèn)為老年人各種生理機(jī)能衰退，對(duì)放、化療往往耐受性下降，不良反應(yīng)增加，處理不當(dāng)會(huì)引起治療相關(guān)性死亡。

IMRT可以有效地把腫瘤靶區(qū)與鄰近敏感器官分隔開(kāi)照射不同的劑量強(qiáng)度，從而達(dá)到有效地提高腫瘤控制率和最大限度減少敏感器官的照射劑量減輕各種不良反應(yīng)，減少放療并發(fā)癥。避免中斷放療和非腫瘤性死亡是制定老年患者放療計(jì)劃所要考慮的關(guān)鍵。對(duì)于老年鼻咽癌患者才是適宜的根治劑量尚未有定論。有研究認(rèn)為，除了一些嚴(yán)重的急性放療反應(yīng)外，老年患者和中青年患者一樣能夠耐受根治性放療〔8〕。對(duì)于老年鼻咽癌患者，不宜追求高劑量；有研究推薦老年鼻咽癌根治劑量為60～70 Gy/7～8 w〔9〕。老年鼻咽癌患者IMRT的處方劑量尚未有文獻(xiàn)報(bào)道。本研究認(rèn)為調(diào)強(qiáng)放療GTV單次劑量2.10～2.25 Gy，總劑量66～70Gy，大部分患者可耐受，本組研究無(wú)局部及區(qū)域復(fù)發(fā)，療效滿意。

放療靶區(qū)的勾畫(huà)是制定鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃時(shí)最基本和最重要的環(huán)節(jié)。制訂放療計(jì)劃時(shí)，應(yīng)結(jié)合年齡、分期、全身一般狀況以及期望壽命等綜合考慮。為加強(qiáng)對(duì)老年患者口咽黏膜的保護(hù)，本研究在靶區(qū)勾畫(huà)的時(shí)候，把CTV1的下界在CTV下方1.0～1.5 cm處分開(kāi)，不包括從該處往下的口咽黏膜，以避免出現(xiàn)咽部嚴(yán)重的放療早晚反應(yīng)〔3〕。對(duì)于1例85歲老年鼻咽癌患者，考慮到放療治療對(duì)其生存質(zhì)量的影響，未行下頸部預(yù)防照射，現(xiàn)隨訪經(jīng)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。1例患者放療后出現(xiàn)鼻咽壞死，最終因鼻咽大出血搶救無(wú)效死亡。提示評(píng)估IMRT計(jì)劃時(shí)，需盡量避免劑量熱點(diǎn)落在鼻咽黏膜上。

老年鼻咽癌以Ⅲ、Ⅳa期為主，同期放化療是局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。但同期放化療能否提高老年鼻咽癌患者的療效尚有爭(zhēng)議。即使是同一中心，不同臨床研究得出的結(jié)論亦不相同。研究認(rèn)為化療并沒(méi)有顯示出對(duì)老年鼻咽癌患者預(yù)后有利的影響〔6〕。另一個(gè)臨床研究認(rèn)為，應(yīng)用伯爾定聯(lián)合希羅達(dá)化療、同期放療治療老年晚期鼻咽癌安全而有效，值得臨床推廣應(yīng)用〔10〕。目前鼻咽癌同期放化療常用PF方案，但PF方案化療后口腔黏膜、胃腸道反應(yīng)重，尤其口腔黏膜炎，可與放療所致黏膜炎疊加，常常會(huì)造成老年患者治療中斷，而療程中斷無(wú)疑會(huì)導(dǎo)致療效下降。鉑類為基礎(chǔ)的與紫杉類或吉西他濱的兩藥聯(lián)合化療，可獲得比傳統(tǒng)多藥化療方案更好的療效，且耐受性更好〔11〕。本研究對(duì)于75歲以下的老年鼻咽癌患者采用紫杉醇+奈達(dá)鉑方案化療聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療，療效肯定，毒副反應(yīng)可以耐受。但本研究病例較少，觀察時(shí)間短，仍需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步隨機(jī)對(duì)照研究。對(duì)年老體弱的患者選擇化療要慎重，對(duì)于卡氏評(píng)分(KPS)高的，年齡相對(duì)輕的老年局部晚期患者，可選擇高效而低毒的同期化療方案。

綜上，IMRT治療老年鼻咽癌療效顯著，患者可以耐受。對(duì)于老年鼻咽癌患者，應(yīng)給予綜合評(píng)價(jià)，制定個(gè)體化治療方案，將治療益處最大化，治療風(fēng)險(xiǎn)最小化，在獲得腫瘤局部控制的同時(shí)改善患者的生存質(zhì)量，提高生存率。

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