結(jié)核分枝桿菌與宿主作用相關(guān)蛋白研究進(jìn)展

李瑞芳 ,管志玉 ,付玉榮 ,伊正君

結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)，是第二大致死性感染性疾病的病原體。近年來(lái)，由于全球艾滋病的流行、人口流動(dòng)性的增加、耐多藥菌株的出現(xiàn)，全球結(jié)核病疫情進(jìn)一步的加重，導(dǎo)致全球每年約170萬(wàn)人死于結(jié)核桿菌感染[1]。在我國(guó)，根據(jù)第4次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)約有近一半人口感染結(jié)核分枝桿菌，其中活動(dòng)性結(jié)核病病人數(shù)量高居世界第二，已被世界衛(wèi)生組織列為全球22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)和特別警示的高耐藥國(guó)家之一，形勢(shì)不容樂(lè)觀[2]。

結(jié)核分枝桿菌是胞內(nèi)感染菌[3]，呼吸道感染為主要感染途徑，在感染宿主后機(jī)體會(huì)調(diào)動(dòng)自身免疫防御系統(tǒng)來(lái)抵御外來(lái)病原體，其中巨噬細(xì)胞在防御方面起重要作用，是結(jié)核分枝桿菌入侵宿主后侵入的首要細(xì)胞(肺泡中80%～90% 是巨噬細(xì)胞)。首先，結(jié)核分枝桿菌侵入巨噬細(xì)胞后，巨噬細(xì)胞可遞呈抗原給T淋巴細(xì)胞使其致敏釋放淋巴因子，釋放的淋巴因子反過(guò)來(lái)又激活巨噬細(xì)胞，使巨噬細(xì)胞的吞噬作用加強(qiáng)，巨噬細(xì)胞通過(guò)吞噬體的成熟和酸化、自噬溶酶體的形成等機(jī)制殺滅胞內(nèi)病原體。其次，VD通過(guò)抗菌肽、Toll樣受體(TLRs)介導(dǎo)的信號(hào)介導(dǎo)自噬也會(huì)抑制結(jié)核分枝桿菌[4-5]。另外，巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞被感染后會(huì)引起宿主一系列信號(hào)反應(yīng)導(dǎo)致感染的細(xì)胞凋亡，而近幾年研究證明，凋亡被認(rèn)為是抑制胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌繁殖的一種重要機(jī)制。面對(duì)如此強(qiáng)大的防御系統(tǒng)，結(jié)核分枝桿菌作為一個(gè)胞內(nèi)病原體，如何潛伏在宿主體內(nèi)存活數(shù)十年，并且在宿主與病原體之間達(dá)到平衡，和宿主保持一種“共生”關(guān)系，對(duì)這個(gè)復(fù)雜的現(xiàn)象已經(jīng)在幾年前展開(kāi)研究。研究證明，結(jié)核分枝桿菌多年來(lái)之所以成為第二大致死性疾病的病原體，與其能夠調(diào)節(jié)宿主的免疫機(jī)制、逃避宿主的免疫防御有關(guān)。蛋白質(zhì)作為生命活動(dòng)的直接承擔(dān)者，其研究已成為結(jié)核病研究的重要領(lǐng)域。在這里，本文就MTB與宿主之間的相互關(guān)系所涉及的蛋白研究進(jìn)展作一綜述。

1 阻止吞噬溶酶體的形成和酸化、抑制自噬的形成以維持結(jié)核分枝桿菌生存的蛋白

結(jié)核分枝桿菌感染巨噬細(xì)胞后通過(guò)阻擋吞噬體成熟、酸化和抑制自噬溶酶體的形成在未成熟吞噬體內(nèi)長(zhǎng)期存在[5-8]。結(jié)核分枝桿菌作為胞內(nèi)病原體，長(zhǎng)期存在于巨噬細(xì)胞未成熟吞噬體，很大程度上歸功于其通過(guò)抑制V-ATPases的補(bǔ)充[7]等阻止吞噬體成熟使其存留在巨噬細(xì)胞內(nèi)。吞噬體成熟停止的必要性對(duì)于維持結(jié)核分枝桿菌在巨噬細(xì)胞內(nèi)的生長(zhǎng)現(xiàn)在已基本得到了肯定。結(jié)核桿菌的一些蛋白和脂類都能抑制吞噬體的成熟而且也是感染后致病力的關(guān)鍵成分。先前已有報(bào)道說(shuō)結(jié)核分枝桿菌很多分泌蛋白，如LpdC、NdkA、PknG、PtpA、SapM等，都影響吞噬體成熟，它們會(huì)通過(guò)不同的路徑來(lái)發(fā)揮其抑制吞噬體成熟的功能從而維持分枝桿菌在巨噬細(xì)胞內(nèi)的生長(zhǎng)。蛋白SecA2和PtpA抑制吞噬體成熟的功能都與V-ATPase有關(guān)[6，9]，而V-ATPase能使空泡酸化，并且使吞噬體成熟。與結(jié)核分枝桿菌毒力關(guān)系很大的SecA2蛋白的分泌是V-ATPase的抑制者，抑制V-ATPase的產(chǎn)生從而阻止吞噬體成熟。SecA2也可能參與脂類的生成，而一些表面脂類也參與阻止吞噬體成熟[6]。作為磷酸化酶的PtpA，與V-ATPase H亞基直接連接，并能使吞噬體-溶酶體融合需要的巨噬細(xì)胞蛋白VPS33B去磷酸化，阻斷V-ATPase運(yùn)輸?shù)胶Y(jié)核分枝桿菌吞噬體, 導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌吞噬體酸化受到抑制[9]。磷酸化酶PtpA的連接位置和磷酸化活性位置不同，其中任何一個(gè)缺陷雖然不影響另一個(gè)功能的發(fā)揮，但是不能抑制吞噬體酸化。但同為磷酸化酶的SapM發(fā)揮其磷酸化作用是使PI(3)P磷酸化使吞噬成熟抑制。抑制吞噬體酸化和成熟，有些蛋白可單獨(dú)完成此功能，如磷酸化酶PtpA，而也有些需要依賴于其它成分。有研究說(shuō)，M. Marinum 的Mh3881c、CFP-10 和ESAT-6的分泌是需要互相依賴的，而且這種依賴性對(duì)于分枝桿菌在巨噬細(xì)胞內(nèi)的生長(zhǎng)是必須的，對(duì)于抑制吞噬體的成熟也是必須的。作為Mh3881c的同源蛋白結(jié)核分枝桿菌的Rv3881c與Mh3881c可能有同樣的功能。

分枝桿菌會(huì)通過(guò)分泌某些細(xì)菌蛋白，改變自身成分和調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞信號(hào)通路抑制吞噬體和溶酶體的融合?！疤岣甙麅?nèi)存活”蛋白Eis通過(guò)JNK通路對(duì)抗自噬[10-12]。Kim KH 等[10]指出，結(jié)核分枝桿菌 Eis是一個(gè)乙?；D(zhuǎn)移酶，能迅速乙?；疛NK特異性磷酸酶，通過(guò)對(duì)偶-特異性蛋白磷酸酶16/活化的絲裂原蛋白激酶磷酸酶-7(DUSP16/MKP-7)的乙?；种谱允?。Shin DM等指出結(jié)核分枝桿菌Eis通過(guò)JNK依賴的抑制活性氧(ROS)的產(chǎn)生來(lái)負(fù)調(diào)節(jié)自噬、炎癥應(yīng)答、細(xì)胞死亡以對(duì)抗宿主的免疫防御。eis基因去除導(dǎo)致細(xì)胞死亡及對(duì)自噬敏感和細(xì)胞因子的產(chǎn)生[11]。Eis還通過(guò)乙酰化氨基糖苷類的大量胺類而促成抗藥性[10]。Ganaie AA[12]指出，Eis氨基葡糖苷乙?；D(zhuǎn)移酶在執(zhí)行其對(duì)抗宿主防御的一個(gè)重要特性是耐熱、對(duì)熱穩(wěn)定。結(jié)核分枝桿菌還會(huì)通過(guò)上調(diào)IL-6的產(chǎn)生，降低Atg12-Atg5復(fù)合物因此抑制自噬體的生成，同時(shí)也影響IFN-γ介導(dǎo)的mTOR，p-38和JNK 通路的刺激[13]。

2 抗氧化應(yīng)激以維持結(jié)核分枝桿菌生存的蛋白

氧化應(yīng)激(Oxidative Stress，OS)被認(rèn)為是導(dǎo)致衰老和疾病的一個(gè)重要因素。結(jié)核分枝桿菌侵入巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生對(duì)結(jié)核分枝桿菌有害的活性氧中間物(ROI)或活性氮介質(zhì)(RNI)，是殺滅結(jié)核分枝桿菌的機(jī)制之一[14]。結(jié)核分枝桿菌之所以在宿主體內(nèi)可長(zhǎng)期潛伏，除了它能抑制巨噬細(xì)胞的自噬作用，再就是它本身含有過(guò)氧化氫/過(guò)氧化物酶等成分，會(huì)減少無(wú)機(jī)或/和有機(jī)的過(guò)氧化氫/過(guò)氧化物[15-17]，如滲透性誘導(dǎo)細(xì)菌蛋白C(OsmC)、過(guò)氧化氫/過(guò)氧化物酶KatG、Cpn60.1、Wag31、小分子硫醇MshD等。OsmC蛋白促進(jìn)了分枝桿菌總的過(guò)氧化氫還原酶，減少無(wú)機(jī)和有機(jī)的過(guò)氧化氫[14]。實(shí)驗(yàn)證明，表達(dá)這些蛋白的基因缺失后結(jié)核分枝桿菌在氧化應(yīng)激作用下的存活率與結(jié)核分枝桿菌標(biāo)準(zhǔn)株比較大都會(huì)降低。與標(biāo)準(zhǔn)株比較，MshD缺失后對(duì)氧化應(yīng)激抵抗能力減弱，體外培養(yǎng)6 h后，存活率分別為58%和13%[16]。

一些蛋白的相互作用可使在氧化壓力下的細(xì)胞分裂更順利的進(jìn)行，如GTP結(jié)合蛋白FtsZ和與其相互作用蛋白A (FipA蛋白)的相互作用，屬于DivIVA 家族的Wag31與青霉素結(jié)合蛋白(PBP3)相互作用。Sureka K[15]指出結(jié)核分枝桿菌在巨噬細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)期延長(zhǎng)與FipA蛋白有關(guān)。FipA蛋白分布在分枝桿菌的膜上，在氧化壓力下，F(xiàn)ipA與FtsZ的相互作用在細(xì)胞分裂中對(duì)FtsZ在隔膜上的定位是必須的。也就是說(shuō)，分枝桿菌在氧化壓力下的繁殖依賴于FipA與FtsZ的相互作用，F(xiàn)ipA敲除導(dǎo)致在巨噬細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng)期延長(zhǎng)及生長(zhǎng)數(shù)量的減少。而FipA與FtsZ的相互作用還依賴于另一個(gè)蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶(PknA)的磷酸化作用。S.Saikolappan指出PBP3水解對(duì)抵抗壓力有害，Wag31與PBP3相互作用保護(hù)PBP3免受蛋白水解，從而維持結(jié)核分枝桿菌在氧化應(yīng)激下的細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞分裂并抵抗應(yīng)激[17]。

對(duì)于以上這些對(duì)維持細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖有利的成分，如果作為藥物靶點(diǎn)使之失活或破壞能否殺滅結(jié)核分枝桿菌或降低其活力，對(duì)此也有研究。Buchmeier NA指出抗氧化應(yīng)激的小分子硫醇MshD可能是一個(gè)抵御胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的有希望的藥物靶點(diǎn)[16]。烷基氫過(guò)氧化物還原酶AhpC能提高M(jìn). smegmatis標(biāo)準(zhǔn)株對(duì)異煙肼(INH)的抵抗力即耐藥性，而與AhpC有相似功能的同源蛋白結(jié)核分枝桿菌OsmC對(duì)異煙肼相關(guān)的過(guò)氧化物代謝影響不大[14]。另外，也有些蛋白被破壞后反而不利于藥物發(fā)揮殺菌作用?；蜃儺惢蛉笔?huì)導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌的耐藥。研究發(fā)現(xiàn)，異煙肼實(shí)際上是一個(gè)藥物前體，發(fā)揮抗結(jié)核作用需過(guò)氧化氫/過(guò)氧化物酶KatG蛋白的活化。石君帆[18]通過(guò)將質(zhì)粒KatG基因轉(zhuǎn)移到INH耐藥菌株胞內(nèi)，可使其對(duì)INH重新恢復(fù)敏感性，而對(duì)結(jié)核分枝桿菌的臨床耐INH菌株進(jìn)行KatG基因分析發(fā)現(xiàn)該基因的缺失或突變是引起耐藥的主要原因。

3 抑制細(xì)胞凋亡保證結(jié)核分枝桿菌繁衍有關(guān)蛋白

被結(jié)核分枝桿菌感染后的細(xì)胞有3種結(jié)果：壞死，凋亡或兩者共同存活。在感染初期，凋亡是巨噬細(xì)胞對(duì)抗結(jié)核分枝桿菌的一個(gè)非常重要的先天性防御機(jī)制[19]，凋亡后細(xì)胞提呈抗原給樹(shù)突狀細(xì)胞，提高獲得性免疫。細(xì)菌感染后會(huì)引起宿主一系列反應(yīng)，如刺激凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、ROS聚集、一氧化氮的產(chǎn)生、胞內(nèi)Ca2+濃度上升等，從而誘導(dǎo)感染細(xì)胞凋亡的發(fā)生。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力應(yīng)激的應(yīng)答，腫瘤壞死因子TNF-α及Fas/Fasl的上調(diào)，caspase-8的激活可能是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的免疫應(yīng)答標(biāo)記；凋亡性死亡會(huì)控制細(xì)菌的繁殖，降低其在細(xì)胞內(nèi)的生存能力。細(xì)菌感染后還可以抑制膜的修復(fù)誘導(dǎo)感染的細(xì)胞壞死，從而使細(xì)菌釋放并擴(kuò)散到新的細(xì)胞使其繁殖。但研究顯示，毒力的結(jié)核分枝桿菌是通過(guò)抑制凋亡而不是促進(jìn)壞死來(lái)保證它的繁殖。已經(jīng)證明，結(jié)核分枝桿菌分泌的一些蛋白會(huì)抑制細(xì)胞的凋亡，如SecA2和超氧化物歧化酶SodA、過(guò)氧化氫/過(guò)氧化物酶KatG、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶PknE、Ⅰ型NADH脫氫酶NuoG、Rv3654c、Rv3655c等[20-22]。它們通過(guò)對(duì)NOX2產(chǎn)生過(guò)氧化物的解毒作用，改變與TLRS的關(guān)系，調(diào)節(jié)NO、前炎癥細(xì)胞因子TNF-α的產(chǎn)生等抑制細(xì)胞凋亡的發(fā)生。與標(biāo)準(zhǔn)株比較，以上編碼基因的缺失變異株感染的細(xì)胞凋亡率明顯上升，在細(xì)胞內(nèi)的存活力下降，毒力也會(huì)減弱，因此認(rèn)為抑制凋亡能力是細(xì)菌毒力的一個(gè)標(biāo)志，也是細(xì)菌存活能力的標(biāo)志。

結(jié)核分枝桿菌通過(guò)以上機(jī)制使其能與宿主共存多年，但其體內(nèi)也有一些蛋白還能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，已經(jīng)證明有這個(gè)功能的蛋白還不是很多，它們有早期分泌蛋白ESAT-6(Rv3875)，19kDa脂蛋白LpqH(Rv3763)，38kDa脂蛋白PstS-1(phoS或phos1，Rv0934)，PE-PGRS33(Rv1818c)等[23-26]。最近，Si Guo等[27]提出設(shè)想，結(jié)核桿菌的早期分泌蛋白CFP10和ESAT-6在形成1∶1復(fù)合物后通過(guò)調(diào)節(jié)TNF-α的產(chǎn)生在細(xì)菌感染的不同階段能起到調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞死亡的功能。腫瘤壞死因子TNF-α可誘導(dǎo)凋亡或壞死，因此在感染的不同階段通過(guò)產(chǎn)量的變化調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡。

結(jié)核分枝桿菌進(jìn)入人體后本身可以通過(guò)自我調(diào)節(jié)適應(yīng)它的生存，感染人體后能長(zhǎng)年在其體內(nèi)與之共存，與它能夠調(diào)節(jié)宿主的免疫機(jī)制是分不開(kāi)的。如何能打破這種“共存”現(xiàn)象，使這種“共存”現(xiàn)象朝向人類有利的一方面發(fā)展，還需要很多研究學(xué)者繼續(xù)努力。

參考文獻(xiàn)：

[1]Seto S, Tsujimura K, Koide Y. Coronin-1a inhibits autophagosome formation aroundMycobacteriumtuberculosis-containing phagosomes and assists mycobacterial survival in macrophages[J]. Cell Microbiol, 2012, 14(5): 710-727. DOI: 10.1111/j.1462-5822.2012.01754.x

[2]Daley CL. Update in tuberculosis 2009[J]. Am J Resp Crit Care Med, 2010, 181: 550-555. DOI: 10.1164/rccm.201001-0140UP

[3]Huynh KK, Joshi SA, Brown EJ. A delicate dance: host response to mycobacteria[J]. Curr Opin Immunol, 2011, 23(4): 464-472. DOI: 10.1016/j.coi.2011.06.002

[4]Campbell GR, Spector SA. Vitamin D inhibits human immunodeficiency virus type 1 andMycobacteriumtuberculosisinfection in macrophages through the induction of autophagy[J]. PLoS Pathog, 2012, 8: 1-13. DOI: 10.1371/journal.ppat.1002689

[5]Cheallaigh CN, Keane J, Lavelle EC, et al. Autophagy in the immune response to tuberculosis: clinical perspectives[J]. Clin Exp Immunol, 2011, 164(3): 291-300. DOI: 10.1111/j.1365-2249.2011.04381.x

[6]Sullivan JT, Young EF, McCann JR, et al. TheMycobacteriumtuberculosisSecA2 system subverts phagosome maturation to promote growth in macrophages[J]. Infect Immun, 2012, 80(3): 996-1006. DOI: 10.1128/IAI.05987-11

[7]Li W, Xie JP. Role of mycobacteria effectors in phagosome maturation blockage and new drug targets discovery[J]. J Cell Biochem, 2011, 112(10): 2688-2693. DOI: 10.1002/jcb.23218

[8]Deretic V. Autophagy, an immunologic magic bullet:Mycobacteriumtuberculosisphagosome maturation block and how to bypass it[J]. Future Microbiol, 2008, 3(5): 517-524. DOI: 10.2217/17460913.3.5.517

[9]Wong D, Bach H, Sun J, et al.Mycobacteriumtuberculosisprotein tyrosine phosphatase (PtpA) excludes host vacuolar-H+-ATPase to inhibit phagosome acidification[J]. PNAS, 2011, 108(48): 19371-19376. DOI: 10.1073/pnas.1109201108

[10]Kim KH, An DR, Song J, et al.MycobacteriumtuberculosisEis protein initiates suppression of host immune responses by acetylation of DUSP16/MKP-7[J]. PNAS, 2012, 109(20): 7729-7734. DOI: 10.1073/pnas.1120251109

[11]Shin DM, Jeon BY, Lee HM, et al.Mycobacteriumtuberculosiseis regulates autophagy, inflammation, and cell death through redox-dependent signaling[J]. PLoS Pathog, 2010, 6(12): 1-15. DOI: 10.1371/journal.ppat.1001230

[12]Ganaie AA, Lella RK, Solanki R, et al. Thermostable hexameric form of Eis (Rv2416c) protein of M. tuberculosis plays an important role for enhanced intracellular survival within macrophages[J]. PLoS One, 2011, 6(11): 1-10. DOI: 10.1371/journal.pone.0027590

[13]Dutta RK, Kathania M, Raje M, et al. IL-6 inhibits IFN-γ induced autophagy inMycobacteriumtuberculosisH37Rv infected macrophages[J]. Biochem Cell Biol, 2012, 44(6): 942-954. DOI: 10.1016/j.biocel.2012.02.021

[14]Saikolappan S, Das K, Sasindran SJ, et al. OsmC proteins ofMycobacteriumtuberculosisandMycobacteriumsmegmatisprotect against organic hydroperoxide stress[J]. Tuberculosis (Edinb), 2011, 91: 119-127. DOI: 10.1016/j.tube.2011.10.021

[15]Sureka K, Hossain T, Mukherjee P, et al. Novel role of phosphorylation-dependent interaction between FtsZ and FipA in mycobacterial cell division[J]. PLoS One, 2010, 5(1): 1-12. DOI: 10.1371/journal.pone.0008590

[16]Buchmeier NA, Newton GL, Fahey RC. A mycothiol synthase mutant ofmycobacteriumtuberculosishas an altered thiol-disulfide content and limited tolerance to stress[J]. J Bacteriol, 2006, 188(17): 6245-6252. DOI: 10.1128/JB.00393-06

[17]Mukherjee P, Sureka K, Datta P, et al. Novel role of Wag31 in protection of mycobacteria under oxidative stress[J]. Mol Microbiol, 2009, 73(1): 103-119. DOI: 10.1111/j.1365-2958.2009.06750.x

[18]Shi JF, Song GZ, Lou LJ, et al. Study on expression and purification ofMycobacteriumltuberculosisrecombinant KatG[J]. J Pathog Biol, 2008, 3(1): 12-15. DOI: 10.3969/j.issn.1673-5234.2008.01.004 (in Chinese)

石君帆, 宋廣忠, 漏磊君, 等. 結(jié)核桿菌H37Rv株重組KatG蛋白的表達(dá)純化研究[J]. 中國(guó)病原生物學(xué)雜志, 2008, 3(1): 12-15. DOI: 10.3969/j.issn.1673-5234.2008.01.004.

[19]Behar SM, Martin CJ, Booty MG, et al. Apoptosis is an innate defense function of macrophages againstMycobacteriumtuberculosis[J]. Mucosal Immunol, 2011, 4: 279-287. DOI: 10.1038/mi.2011.3

[20]Kumar D, Narayanan S. pknE, a serine/threonine kinase ofMycobacteriumtuberculosismodulates multiple apoptotic paradigms[J]. Infect Gene Evol, 2012, 12(4): 737-747. DOI: 10.1016/j.meegid.2011.09.008

[21]Danelishvili L, Yamazaki Y, Selker J, et al. SecretedMycobacteriumtuberculosisRv3654c and Rv3655c proteins participate in the suppression of macrophage apoptosis[J]. PLoS One, 2010, 5(5): 1-12. DOI: 10.1371/journal.pone.0010474

[22]Miller JL, Velmurugan K, Cowan MJ, et al. The type ⅠNADH dehydrogenase ofMycobacteriumtuberculosiscounters phagosomal NOX2 activity to inhibit TNF-α-mediated host cell apoptosis[J]. PLoS Pathog, 2010, 6(4): 1-14. DOI: 10.1371/journal.ppat.1000864

[23]Zhu FJ, Yao YW, Xu SL, et al. Effects ofMycobacteriumtuberculosison apoptosis of mouse dendritic cells and activation of caspase-3, caspase-8[J]. J Zhejiang Univ:Med Sci, 2011, 40(5): 515-521. DOI: 10.3785/j.issn.1008-9292.2011.05.009 (in Chinese)

朱逢佳, 姚揚(yáng)偉, 徐水凌, 等. 結(jié)核分枝桿菌誘導(dǎo)小鼠樹(shù)突狀細(xì)胞凋亡及 caspase-3、-8活化對(duì)凋亡的影響[J]. 浙江大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版, 2011, 40: 515-521. DOI:10.3785/j.issn.1008-9292.2011.05.009

[24]Sanchez A, Espinosa P, Garecia T, et al. The 19kDaMycobacteriumtuberculosislipoprotein(LpqH) induces macrophage apoptosis through extrinsic and intrinsic pathways: a role for the mitochondrial apoptosis-inducing factor[J]. Clin Dev Immunol, 2012, 2012: 1-11. DOI: 10.1155/2012/950503

[25]Sanchez A, Espinosa P, Esparza MA, et al.Mycobacteriumtuberculosis38kDa lipoprotein is apoptogenic for human monocyte-derived macrophages[J]. Scandinavian J Immunol, 2008, 69(1): 20-28. DOI: 10.1111/j.1365-3083.2008.02193.x

[26]Cadieux N, Parra M, Cohen H, et al. Induction of cell death after localization to the host cell mitochondria by theMycobacteriumtuberculosisPE-PGRS33 protein[J]. Microbiology, 2011, 157(3): 793-804. DOI:10.1099/mic.0.041996-0