運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)SHR／SP大鼠VD模型認(rèn)知功能及海馬ChAT、AchE活性的影響＊

曾貴剛，張 申，顧堅(jiān)忠，陳國(guó)強(qiáng)，魏品康△

（1.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬上海長(zhǎng)征醫(yī)院中醫(yī)理療科，上海 200003；2.中國(guó)科學(xué)院上海實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，上海 201615；3.上海西普爾-必凱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司，上海 201203）

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)SHR／SP大鼠VD模型認(rèn)知功能及海馬ChAT、AchE活性的影響＊

曾貴剛1，張 申1，顧堅(jiān)忠2，陳國(guó)強(qiáng)3，魏品康1△

（1.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬上海長(zhǎng)征醫(yī)院中醫(yī)理療科，上海 200003；2.中國(guó)科學(xué)院上海實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，上海 201615；3.上海西普爾-必凱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司，上海 201203）

目的觀察運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)自發(fā)性高血壓腦卒中傾向大鼠（SHR／SP）血管性癡呆（VD）模型認(rèn)知能力及ChAT、AchE活性的影響。方法將雄性SHR／SP大鼠30只，分為假手術(shù)組、模型組、運(yùn)動(dòng)組，每組各10只，采用分次結(jié)扎2-VO法制作VD模型，假手術(shù)組、模型組術(shù)后正常飼養(yǎng)不做干預(yù)；運(yùn)動(dòng)組術(shù)后采用跑臺(tái)訓(xùn)練（DSPT-1）8周，訓(xùn)練完成后采用Morris水迷宮檢測(cè)各組大鼠認(rèn)知功能，最后處死大鼠取材檢測(cè)海馬膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）及乙酰膽堿酯酶（AchE）活性。結(jié)果在定位航行訓(xùn)練中，假手術(shù)組大鼠潛伏期明顯少于運(yùn)動(dòng)組和模型組大鼠，但運(yùn)動(dòng)組大鼠潛伏期明顯短于模型組大鼠（P＜0.05）；在空間探索實(shí)驗(yàn)中，假手術(shù)組大鼠跨越原平臺(tái)次數(shù)明顯多于其他兩組大鼠，運(yùn)動(dòng)組大鼠跨越原平臺(tái)次數(shù)明顯多于模型組（P＜0.05）；運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可增加海馬ChAT活性及降低AchE活性。結(jié)論運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可改善SHR／SP大鼠VD模型海馬膽堿能系統(tǒng)的功能，進(jìn)而提高認(rèn)知能力。

癡呆，血管性；卒中；大鼠，近交SHR；運(yùn)動(dòng)；膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶；乙酰膽堿酯酶

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是指由腦血管病引起的認(rèn)知功能障礙，尤其是學(xué)習(xí)記憶功能的減退，不僅影響患者的生活質(zhì)量，而且造成巨大的社會(huì)和家庭負(fù)擔(dān)。相關(guān)流行病學(xué)報(bào)道指出，VD的危險(xiǎn)因素主要有高血壓、糖尿病、高脂血癥等［1－2］。因此，采用一種理想的、接近臨床 VD病因、病理的動(dòng)物模型進(jìn)行相關(guān)研究，將更加真實(shí)地模擬VD發(fā)病過(guò)程。本課題組前期采用自發(fā)性高血壓腦卒中傾向大鼠（stroke prone spontaneously hypertensive rat，SHR／SP）制作 VD模型，較好地反映了持續(xù)高血壓基礎(chǔ)上產(chǎn)生的VD的特征［3］，本研究擬采用運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練干預(yù)前期制作的SHR／SP大鼠VD模型，觀察其對(duì)認(rèn)知功能、海馬膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（choline acetyltransferase，ChAT）及乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesteras，AchE）的影響，并探討相關(guān)可能的機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 材料 選用清潔級(jí)SHR／SP大鼠30只，鼠齡4個(gè)月，體質(zhì)量350～400g，由上海中科院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供［SCXK（滬）2007-0005］，采用尾套法測(cè)量備選剔除血壓低于180mm Hg的SHR／SP大鼠。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組及手術(shù)方法 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物共分為3組，分別為假手術(shù)組、模型組和運(yùn)動(dòng)組，采用分次結(jié)扎2-VO法制作VD模型［4］，具體操作如下：（1）模型組和運(yùn)動(dòng)組，1%戊巴比妥鈉（3mL／kg）腹腔注射麻醉后將大鼠仰臥位固定于手術(shù)臺(tái)，頸部皮膚剪毛備皮，聚維酮碘及乙醇常規(guī)消毒。切口位于頸正中線右側(cè)旁開(kāi)0.5cm處，長(zhǎng)約1cm。鈍性分離皮下組織后，于切口正下方的斜方肌與氣管夾角處可見(jiàn)右側(cè)頸總動(dòng)脈搏動(dòng)。分離出右側(cè)頸總動(dòng)脈后，以4號(hào)絲線雙重結(jié)扎。術(shù)中動(dòng)作輕柔，避免鉗夾和過(guò)分牽拉迷走神經(jīng)，注意無(wú)菌原則，結(jié)扎后分層縫合。術(shù)后1周，于頸正中線左側(cè)旁開(kāi)0.5cm處切開(kāi)，分離并雙重結(jié)扎左側(cè)頸總動(dòng)脈，其余操作同前。（2）假手術(shù)組，雙側(cè)頸總動(dòng)脈不結(jié)扎，其余同上。造模后選取存活大鼠，每組各10只。

表1 各組大鼠平均逃避潛伏期比較（±s，n＝10，s）

表1 各組大鼠平均逃避潛伏期比較（±s，n＝10，s）

a：P＜0.05，b：P＜0.01，與假手術(shù)組比較；c：P＜0.05，與運(yùn)動(dòng)組相比。

組別 第1天 第2天 第3天 第4天 第5天假手術(shù)組 69.40±15.88 26.47±11.32 20.10±6.89 17.51±5.69 17.47±3.56運(yùn)動(dòng)組 66.80±14.17 39.44±9.73a 29.39±6.31a 24.06±4.49a 22.40±4.38a模型組 67.19±17.39 52.24±16.34bc 46.90±16.04bc 35.99±15.03bc 31.41±12.73bc

1.2.2 術(shù)后處理 假手術(shù)組、模型組術(shù)后正常飼養(yǎng)不做干預(yù)。運(yùn)動(dòng)組大鼠采用多通道電動(dòng)跑臺(tái)訓(xùn)練（DSPT-1），大鼠在手術(shù)前均經(jīng)過(guò)適應(yīng)性訓(xùn)練3d，每次10min，在術(shù)后24h開(kāi)始予以正式訓(xùn)練，每天30min，每周5d，連續(xù)8周。跑臺(tái)參數(shù)設(shè)置如下：平板斜度為0度；履帶傳輸速度術(shù)后第1～2天5m／min，術(shù)后第3～5天8m／min，第5天后12m／min，連續(xù)訓(xùn)練8周。所有運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練均在動(dòng)物暗周期18：00～22：00完成。

1.2.3 行為學(xué)檢測(cè)方法 8周后采用 Morris水迷宮（上海吉量軟件科技有限公司提供，Morris水迷宮視頻分析系統(tǒng)）對(duì)3組大鼠進(jìn)行檢測(cè)，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中保持水溫25℃，保持環(huán)境安靜及光線恒定，并于水迷宮4個(gè)象限設(shè)置不同參照物，實(shí)驗(yàn)者應(yīng)避免經(jīng)常變換位置。Morris水迷宮檢測(cè)分為兩部分進(jìn)行：（1）定位航行實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)前1d讓大鼠于迷宮內(nèi)進(jìn)行自由適應(yīng)性游泳2min，從第1天起，每天分上、下午各訓(xùn)練2次。訓(xùn)練時(shí)隨機(jī)選擇一個(gè)非平臺(tái)所在象限入水點(diǎn)，將大鼠面向池壁放入水中，系統(tǒng)自動(dòng)記錄大鼠尋找并爬上平臺(tái)時(shí)所需時(shí)間（逃避潛伏期）及運(yùn)動(dòng)軌跡，每次訓(xùn)練間隔為120s。如果大鼠在120s內(nèi)未找到平臺(tái)，須將其引至平臺(tái)站立10s，潛伏期計(jì)為120s，每天4次潛伏期的算術(shù)平均值作為這一時(shí)間段的學(xué)習(xí)成績(jī)。每次訓(xùn)練后用毛巾擦干大鼠，單獨(dú)置于鼠籠內(nèi)5min后再移入同組鼠籠。（2）空間搜索實(shí)驗(yàn)。于第5天最后1次訓(xùn)練后撤除水下平臺(tái)，在同一入水點(diǎn)將大鼠面向池壁放入水中，系統(tǒng)自動(dòng)記錄其在120s內(nèi)跨過(guò)原平臺(tái)相應(yīng)位置的次數(shù)及運(yùn)動(dòng)軌跡，計(jì)算大鼠在水池目標(biāo)象限區(qū)游泳時(shí)間占游泳總時(shí)間的百分比，并將其作為評(píng)價(jià)大鼠學(xué)習(xí)記憶成績(jī)的指標(biāo)。

1.2.4 ChAT和AChE活性測(cè)定 Morris水迷宮檢測(cè)結(jié)束后將3組大鼠快速斷頭，取出全腦置于冰盒上迅速分離海馬并稱(chēng)重，按照質(zhì)量1∶9的比例加入4℃生理鹽水制備10%勻漿，將勻漿液置于離心機(jī)3 000r／min離心20min，取上清液，按ChAT檢測(cè)試劑盒、AchE檢測(cè)試劑盒（南京建成生物工程研究所提供）說(shuō)明書(shū)上具體步驟測(cè)定ChAT和AchE活性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)采用SAS8.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組大鼠定位航行實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較 各組大鼠在水迷宮定位航行訓(xùn)練中，尋找平臺(tái)的平均逃避潛伏期均有顯著改善，一般隨著訓(xùn)練次數(shù)的增加，其潛伏期均有不同程度的縮短。假手術(shù)組大鼠在訓(xùn)練后第3天趨于平穩(wěn)，運(yùn)動(dòng)組、模型組大鼠在訓(xùn)練后第4天起趨于平穩(wěn)。假手術(shù)組大鼠潛伏期明顯少于運(yùn)動(dòng)組和模型組（P＜0.05），運(yùn)動(dòng)組大鼠潛伏期明顯短于模型組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2 各組大鼠空間探索實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較 定位航行訓(xùn)練完成后移除平臺(tái)，各組大鼠依記憶尋找原平臺(tái)，假手術(shù)組大鼠120s跨越原平臺(tái)次數(shù)明顯多于其他兩組大鼠（P＜0.05），運(yùn)動(dòng)組大鼠120s跨越原平臺(tái)次數(shù)明顯多于模型組大鼠（P＜0.05）。各組大鼠在目標(biāo)平臺(tái)象限探索時(shí)間百分比和跨越原平臺(tái)次數(shù)，見(jiàn)表2。各組大鼠在空間探索實(shí)驗(yàn)中的游泳軌跡，見(jiàn)圖1。

表2 各組大鼠空間探索實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較（±s，n＝10）

表2 各組大鼠空間探索實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較（±s，n＝10）

a：P＜0.05，b：P＜0.01，與假手術(shù)組比較；c：P＜0.05，與運(yùn)動(dòng)組比較。

組別 時(shí)間百分比（%） 穿越次數(shù)（次）假手術(shù)組37.05±4.63 3.18±1.94運(yùn)動(dòng)組 34.38±7.50a 2.63±0.73a模型組 25.17±6.18bc 1.11±0.76bc

圖1 各組大鼠在空間探索實(shí)驗(yàn)中的游泳軌跡

2.3 各組大鼠ChAT和AchE水平比較 模型組大鼠海馬ChAT活性較假手術(shù)組大鼠低，而AchE活性較假手術(shù)組大鼠高（P＜0.01），運(yùn)動(dòng)組大鼠較模型組海馬中ChAT活性升高、AchE活性降低（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 各組大鼠ChAT和AchE水平比較（±s，n＝10）

表3 各組大鼠ChAT和AchE水平比較（±s，n＝10）

a：P＜0.01，與假手術(shù)組比較；b：P＜0.05，c：P＜0.01，與運(yùn)動(dòng)組比較。

組別 ChAT（U／g） AchE（U／mg）假手術(shù)組148.84±7.33 0.55±0.05運(yùn)動(dòng)組 104.96±9.75a 0.70±0.04a模型組 94.90±7.60ab 0.81±0.05ac

3 討 論

SHR／SP大鼠作為研究原發(fā)性高血壓的重要?jiǎng)游锬Ｐ停诔錾髱讉€(gè)月內(nèi)能夠自行發(fā)展成為穩(wěn)定的高血壓，同時(shí)伴有腦組織等高血壓相關(guān)靶器官的損傷［5］。腦組織損傷涉及不同層次的多個(gè)腦區(qū)，如腦血管、血腦屏障、海馬CA1區(qū)、紋狀體、齒狀回等均可出現(xiàn)多種病理改變，且隨高血壓程度的不斷加深而加重，最終表現(xiàn)為認(rèn)知功能損傷。腦血管因素與長(zhǎng)期高血壓常常合并產(chǎn)生VD，共同導(dǎo)致認(rèn)知功能缺損。以往研究多以正常大鼠為基礎(chǔ)制作VD模型，反映了持續(xù)低灌流對(duì)大腦的損害，但不能模擬在長(zhǎng)期高血壓基礎(chǔ)上大腦持續(xù)低灌流所產(chǎn)生的VD，SHR／SP大鼠可以很好地模擬長(zhǎng)期高血壓與持續(xù)低灌流兩種因素共同導(dǎo)致的VD，與臨床長(zhǎng)期高血壓后卒中導(dǎo)致的VD病例有很高的相似度［6］。

海馬是學(xué)習(xí)、記憶的高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)中樞，海馬膽堿能神經(jīng)元損傷是認(rèn)知功能受損的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)，海馬乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）的水平與記憶功能密切相關(guān)［7－8］。海馬組織中的Ach存在于膽堿能神經(jīng)元囊泡中，Ach由膽堿在ChAT的催化下合成，由囊泡釋放后立刻被AchE水解。ChAT與AchE共同維持著Ach的動(dòng)態(tài)平衡。海馬組織對(duì)缺血極為敏感，缺血會(huì)損壞海馬組織中的膽堿能神經(jīng)元，釋放Ach并被AchE分解，腦內(nèi)Ach水平降低，大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力隨之下降。由于Ach性質(zhì)不穩(wěn)定容易水解，直接準(zhǔn)確測(cè)定其水平比較困難，而ChAT與AchE便于檢測(cè)，且與Ach代謝密切相關(guān)。因此，通過(guò)檢測(cè)ChAT與AchE即可判斷腦內(nèi)Ach水平的變化［9］。

在本研究中，模型組大鼠較假手術(shù)組大鼠海馬AchE活性升高，而ChAT活性降低，提示膽堿能神經(jīng)元損傷，這與以往研究證實(shí)SHR／SP大鼠VD模型大腦皮質(zhì)、海馬和腦脊液中的Ach水平明顯下降一致［10］。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)膽堿能系統(tǒng)密切相關(guān)：踏板跑能使大鼠海馬Ach釋放增加；長(zhǎng)期適量運(yùn)動(dòng)能提高海馬與皮質(zhì)內(nèi)膽堿能纖維密度［11］；運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可促使大鼠海馬ChAT mRNA表達(dá)的上調(diào)和AchE mRNA表達(dá)的下調(diào)［12］。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)通過(guò)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以抑制SHR／SP大鼠VD模型海馬AchE活性，提高ChAT活性，改善膽堿能系統(tǒng)的功能，進(jìn)而增加海馬Ach水平，從而改善SHR／SP大鼠VD模型的認(rèn)知能力。

目前尚無(wú)治療和預(yù)防VD的特效藥物，臨床用藥也以減緩認(rèn)知功能減退的進(jìn)程，提高患者生存質(zhì)量等對(duì)癥治療為主。膽堿酯酶抑制劑近年來(lái)成為VD治療的主要用藥之一［13］，但患者需長(zhǎng)期服藥，容易出現(xiàn)惡心、食欲下降等胃腸道反應(yīng)，導(dǎo)致耐受性較差［14］，藥物治療VD僅能在一定程度上延緩認(rèn)知功能的減退，不能改變癡呆的進(jìn)程，因而對(duì)VD血管性危險(xiǎn)因素的預(yù)防，仍然是VD根本的防治措施［15］。

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可對(duì)抗VD認(rèn)知功能缺損，增加大腦的“認(rèn)知功能儲(chǔ)備”［16］，且作為一種積極主動(dòng)的治療方法，幾乎無(wú)不良反應(yīng)，因而成為近年來(lái)VD治療的熱點(diǎn)。適宜的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能夠協(xié)助改善海馬膽堿能系統(tǒng)的功能，調(diào)節(jié)Ach的生理代謝，進(jìn)而提高VD認(rèn)知能力，與相應(yīng)的藥物協(xié)同治療VD，可減少藥物用量及相關(guān)不良反應(yīng)。同時(shí)，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可通過(guò)改變SHR大鼠的血流動(dòng)力學(xué)、血管的彈性、降低交感神經(jīng)的活性、改善內(nèi)皮功能、改善血管順應(yīng)性等機(jī)制降低血壓［17－20］，不僅能降低高血壓危險(xiǎn)因素，而且能直接降低血壓，尤其適宜作為長(zhǎng)期高血壓基礎(chǔ)上所產(chǎn)生VD的非藥物治療手段。

綜上所述，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可通過(guò)改善SHR／SP大鼠VD模型膽堿能系統(tǒng)的功能，提高海馬Ach水平，促進(jìn)認(rèn)知能力恢復(fù)，為高血壓基礎(chǔ)上產(chǎn)生的VD治療提供了一種新的思路，但由于高血壓基礎(chǔ)上產(chǎn)生VD是一個(gè)長(zhǎng)期復(fù)雜的過(guò)程，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的最佳強(qiáng)度、最佳方式及其對(duì)海馬ChAT、AchE活性的影響規(guī)律還有待進(jìn)一步研究。

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Effects of exercise training on cognitive function，ChAT and AchE activity in SHR／SP rat vascular dementia model＊

ZengGuigang1，ZhangShen1，GuJianzhong2，ChenGuoqiang3，WeiPinkang1△
（1.DepartmentofTraditionalChineseMedicinePhysiotherapy，AffiliatedChangzhengHospital，SecondMilitaryMedicalUniversity，Shanghai200003，China；2ShanghaiLaboratoryAnimalCenter，ChineseAcademyofSciences，Shanghai201615，China；3.ShanghaiXipuer-Bikai LaboratoryAnimalCo.，Ltd.，Shanghai201203，China）

ObjectiveTo investigate the effects of the exercise training on the cognitive function，choline acetyltransferase（ChAT）activity and acetylcholinesterase（AchE）activity in stroke prone spontaneously hypertensive rat（SHR／SP）vascular dementia model.Methods30male SHR／SP rats were randomly divided into sham operation group，model group and exercise group（n＝10）.The VD model was established by the fractional ligation of bilateral carotid artery（2-VO）.The sham operation group and the model group were given the normal feeding without intervention after operation；the exercise group adopted the treadmill exercise（DSPT-1）for 8weeks.After the exercise，the Morris maze test was conducted for evaluating the cognitive function in each group.The rats were finally killed for detecting the ChAT activity and AchE activity of hippocampus.ResultsIn the positioning navigation training，the latency period of the sham operation group was significantly short than that of the exercise group and the model group，but the latency period of the exercise group was obviously short than that of rats in the model group（P＜0.05）；in the spatial exploration test，the rats in the sham operation group had more frequency of crossing platform than the other two groups，the exercise group had more frequency of crossing platform in platform quadrant than the model group（P＜0.05）；the exercise training could increase the ChAT activity and lower the AchE activity of hippocampus.ConclusionThe exercise training can improve the function of hippocampal cholinergic system in SHR／SP and then increase the cognitive ability.

dementia，vascular；stroke；rats，inbred SHR；exercise；choline acetyltransferase；acetylcholinesterase

10.3969／j.issn.1671-8348.2014.11.019

A

1671-8348（2014）11-1335-03

上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)科研計(jì)劃資助項(xiàng)目（09140902100）。

曾貴剛（1982－），主治醫(yī)生，在讀博士研究生，主要從事中西醫(yī)結(jié)合康復(fù)研究?！?/p>

，Tel：（021）81885476；E-mail：cczyk＠smmu.edu.cn。

2013-09-14

2014-01-02）

論著·臨床研究