氣管內(nèi)滴入硝普鈉治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓的臨床研究

陳 龍，唐仕芳，王 南，史 源，趙錦寧

（第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所兒科，重慶 400042）

氣管內(nèi)滴入硝普鈉治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓的臨床研究

陳 龍，唐仕芳，王 南，史 源，趙錦寧△

（第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所兒科，重慶 400042）

目的探討氣管內(nèi)滴入一氧化氮供體硝普鈉對(duì)新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓（PPHN）的治療效果和安全性。方法對(duì)19例PPHN患兒在機(jī)械通氣下予以硝普鈉氣管內(nèi)滴入，分別于基礎(chǔ)狀態(tài)、氣管內(nèi)滴入硝普鈉后30、60、120min測(cè)量平均肺動(dòng)脈壓（PAMP）、平均動(dòng)脈壓（AMP）、右上肢及左下肢的經(jīng)皮血氧飽和度（TcSaO2），并進(jìn)行比較分析。結(jié)果19例PPHN患兒中，17例患兒原發(fā)疾病在肺部，其中82.35%（14／17）的患兒氣管內(nèi)滴入硝普鈉后PAMP明顯降低，30min時(shí)最明顯［（21.30±4.20）mm Hgvs.（30.30±4.20）mm Hg）］，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但治療前、后AMP［（56.00±3.00）mm Hgvs.（55.00±6.00）mm Hg］比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2例PPHN繼發(fā)于先天性心臟病者無效。結(jié)論氣管內(nèi)滴入硝普鈉是治療PPHN安全、有效且經(jīng)濟(jì)的方法。

硝普鈉；持續(xù)性胎兒循環(huán)綜合征；一氧化氮

新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓（persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN）是新生兒的一種少見嚴(yán)重疾病，常引起持續(xù)性低氧血癥，吸高濃度氧氣后發(fā)紺依然不能緩解。其在活產(chǎn)兒中的發(fā)病率為0.1%～0.2%［1］，病死率高達(dá)10%～40%［2］。20世紀(jì)90年代以來，對(duì)一氧化氮（NO）吸入的臨床研究證實(shí)，NO吸入治療PPHN具有顯效快、非創(chuàng)傷性及高選擇性等特點(diǎn)，可明顯改善部分PPHN患兒的氧合情況，降低肺動(dòng)脈壓力，減少體外膜肺的應(yīng)用，并減輕了炎癥反應(yīng)和后遺癥如支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）等的發(fā)生率，有效率為70%～80%，是目前公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法［3－4］。但是，NO吸入操作復(fù)雜，技術(shù)及儀器設(shè)備要求高、氣源昂貴，在臨床上極大地限制了其使用。

硝普鈉是常用的血管擴(kuò)張藥物和外源性NO供體，將其靜脈滴注治療高血壓危象［5］、左心衰竭［6］已廣泛應(yīng)用于臨床，取得了滿意的療效。但是，硝普鈉靜脈應(yīng)用時(shí)體內(nèi)代謝快，局部組織濃度低，同時(shí)能夠引起體循環(huán)動(dòng)脈血壓降低，有一定危險(xiǎn)性。從而限制了硝普鈉靜脈滴注用于救治PPHN。迄今為止，國(guó)內(nèi)報(bào)道硝普鈉霧化吸入治療先天性心臟病繼發(fā)PPHN較

多［7］，而氣管內(nèi)滴入治療PPHN較少，國(guó)外報(bào)道主要治療藥物為NO、西地那非、米力農(nóng)、波生坦和硫酸鎂等［8－9］。本研究基于NO吸入能有效降低肺動(dòng)脈高壓理論，探討氣管內(nèi)滴入NO供體硝普鈉對(duì)PPHN的治療效果和安全性，以探索一種有效、簡(jiǎn)便、廉價(jià)的治療方法，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房2004年1月至2007年6月收治確診的PPHN患兒19例，均予以氣管插管、呼吸機(jī)輔助呼吸，同時(shí)應(yīng)用氣管內(nèi)滴入硝普鈉治療。其中男11例，女8例，足月兒15例，早產(chǎn)兒4例；胎齡（37.90±3.20）周，出生體質(zhì)量（3 056.60±473.70）g；原發(fā)疾?。禾ゼS吸入綜合征7例；重癥肺炎6例，急性呼吸窘迫綜合征4例，先天性心臟病2例。PPHN的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)參考《兒科學(xué)》教材第6版：出現(xiàn)明顯發(fā)紺，呼吸頻率增快，動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）＜50 mm Hg，吸入高濃度氧發(fā)紺不能改善；動(dòng)脈導(dǎo)管前肢體（右上肢）經(jīng)皮血氧飽和度（TcSaO2）較導(dǎo)管后肢體（左下肢）高10%以上；多普勒超聲心動(dòng)圖測(cè)量平均肺動(dòng)脈壓（PAMP）＞20mm Hg。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 本研究采用前瞻性研究方法，以試驗(yàn)前、后數(shù)據(jù)作自身對(duì)照。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批同意，對(duì)每例納入患兒的雙親之一簽署了知情同意書。19例患兒均予機(jī)械通氣（Drager呼吸機(jī)），監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)為基礎(chǔ)值，然后2mL生理鹽水，經(jīng)氣管插管緩慢滴入，30min后監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)，作為自身對(duì)照；再將5mg硝普鈉溶于2mL生理鹽水，以0.50～10.00μg·kg－1·min－1速度經(jīng)氣管插管、呼吸機(jī)輔助呼吸下緩慢持續(xù)氣管內(nèi)滴入，初始滴入速度為0.50μg·kg－1·min－1，如5min內(nèi)TcSaO2依然不能穩(wěn)定在85%以上，則予以緩慢增加滴入速度，加量速度為每次0.50μg·kg－1·min－1，最大速度不超過10.00μg·kg－1·min－1。

1.2.2 監(jiān)測(cè)指標(biāo) 于滴入生理鹽水前、后及滴入硝普鈉后30、60、120min，監(jiān)測(cè) PAMP、體循環(huán)血壓和動(dòng)脈導(dǎo)管前、后TcSaO2。PAMP測(cè)量采用菲利浦SD-800脈沖多普勒超聲心動(dòng)圖儀，探頭頻率7.5MHz，取樣容積2mm，部位胸骨左緣2～3肋間，獲取肺動(dòng)脈血流頻譜。同時(shí)持續(xù)監(jiān)測(cè)無創(chuàng)血壓，包括收縮壓、舒張壓及平均動(dòng)脈壓（AMP），動(dòng)脈導(dǎo)管前后相應(yīng)部位（右上肢及左下肢）的TcSaO2等。根據(jù)右心室射血前時(shí)間（RPEP）、肺動(dòng)脈收縮期血流加速時(shí)間（AT）計(jì)算PAMP，計(jì)算公式［2］：PAMP＝43.20×RPEP／AT－4.60。

1.2.3 療效判定 治療后檢測(cè)PAMP下降大于或等于5mm Hg或PAMP≤20mm Hg，同時(shí)TcSaO2穩(wěn)定在85%以上為有效，否則為無效。有效者繼續(xù)使用目前的方法予以治療，無效者更換其他方法。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以±s表示，滴入硝普鈉前、后參數(shù)比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

19例PPHN患兒中，2例原發(fā)疾病為先天性心臟病者治療無效，TcSaO2依然不能維持在85%以上，后來家屬放棄治療。17例原發(fā)疾病為肺部疾病患兒中，14例治療有效，有效率為82.35%（14／17），3例使用硝普鈉無效者中更換為西地那非治療，2例無效死亡，1例有效好轉(zhuǎn)后出院。17例PPHN患兒滴入生理鹽水后各項(xiàng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)未見明顯變化，滴入硝普鈉治療30min后PAMP下降至（21.30±4.20）mm Hg，與基礎(chǔ)值及生理鹽水比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；滴入硝普鈉治療后，TcSaO2等指標(biāo)均有明顯改善，與基礎(chǔ)值和生理鹽水比較，右上肢和左下肢 TcSaO2差值比變?。≒＜0.01），60、120min后PAMP與基礎(chǔ)值及生理鹽水比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。但較120min時(shí)PAMP有上升趨勢(shì)，部分患兒已接近基礎(chǔ)值，TcSaO2等指標(biāo)也有類似變化。而治療前、后AMP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 17例PPHN患兒氣管滴入生理鹽水和硝普鈉前、后各指標(biāo)的變化（±s）

表1 17例PPHN患兒氣管滴入生理鹽水和硝普鈉前、后各指標(biāo)的變化（±s）

a：P＜0.01，b：P＜0.05，與基礎(chǔ)值和生理鹽水比較。

項(xiàng)目 PAMP（mm Hg）右上肢TcSaO2（%）左下肢TcSaO2（%）AMP（mm Hg）基礎(chǔ)值 30.30±4.20 74.87±3.92 63.74±6.24 55.00±6.00生理鹽水 29.50±3.70 73.45±4.27 65.36±4.68 58.00±4.00硝普鈉30min 21.30±4.20a89.33±8.51a87.69±6.12a56.00±3.00硝普鈉60min 22.60±3.50b 87.26±9.41a86.32±8.76a62.00±4.00硝普鈉120min 25.20±5.50b 82.37±7.69a83.31±7.23a 60.00±5.00

3 討 論

本研究應(yīng)用前瞻性研究的方法，比較氣管插管下氣管內(nèi)滴入硝普鈉對(duì)肺動(dòng)脈壓力變化的影響，同時(shí)驗(yàn)證其安全性。結(jié)果表明，氣管內(nèi)滴入硝普鈉后PAMP較基礎(chǔ)值有明顯降低，30 min時(shí)最明顯，而未見AMP降低。

PPHN是常見的新生兒危重癥，患兒有持續(xù)的低氧血癥，病死率一直處于較高水平［10］。部分存活患兒由于長(zhǎng)時(shí)間缺氧常出現(xiàn)缺氧性后遺癥，如腦癱、神經(jīng)發(fā)育異常等。PPHN通常繼發(fā)于肺部疾病，常見于胎糞吸入綜合征導(dǎo)致的肺血管適應(yīng)不良。其肺血管阻力增高通常是可逆的，及時(shí)解除肺血管痙攣和（或）選擇性擴(kuò)張肺血管藥物通常能夠有較好的治療效果［11］。NO作為一種內(nèi)源性氣體信號(hào)分子，能夠選擇性地作用于血管平滑肌從而起到舒張肺血管的作用，大量臨床研究證實(shí)，NO吸入能夠有效降低新生兒肺動(dòng)脈高壓，阻斷PPHN引起的缺氧性惡性循環(huán)，改善PPHN患兒的缺氧癥狀和預(yù)后。迄今為止，NO吸入療法依然是目前治療PPHN的最有效的方法。但是NO吸入技術(shù)及儀器設(shè)備要求高、氣源昂貴，在臨床上極大地限制了其使用。

硝普鈉為硝基化合物，是一種速效和作用時(shí)間短的內(nèi)皮細(xì)胞依賴性的血管擴(kuò)張劑，對(duì)動(dòng)脈和靜脈平滑肌均有直接作用。目前廣泛應(yīng)用于高血壓危象等的臨床治療。硝普鈉的分子結(jié)構(gòu)中含有硝基基團(tuán)可與體內(nèi)多種巰基反應(yīng)，在血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血漿中形成不穩(wěn)定的活性S－亞硝酸基化合物，在谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)換酶的參與下釋放NO，引起血管擴(kuò)張。因此，硝普鈉是NO供體［12］。此外，硝普鈉還能減少鈣離子內(nèi)流，通過激活肌漿網(wǎng)鈣-ATP酶和鈉－鉀ATP酶導(dǎo)致血管舒張。近年研究發(fā)現(xiàn)，呼吸道各部位對(duì)硝普鈉均有良好的吸收作用，肺泡毛細(xì)血管膜是理想的部位，氣管內(nèi)注入硝普鈉后，其通過毛細(xì)血管膜吸收進(jìn)入血漿后直接自發(fā)性釋放NO，在肺組織局部擴(kuò)張血管，從而增加血流，降低肺血管壓力［13］。本研究觀察了氣管內(nèi)滴入硝普鈉治療PPHN的效果，與標(biāo)準(zhǔn)的治療方案NO吸入治療的國(guó)外文獻(xiàn)相比［3，14］，有相近效果。在19例PPHN患兒氣管內(nèi)滴入硝普鈉治療中，以肺部疾病為原發(fā)病因者，82.35%（14／17）治療有效；然而，與心臟結(jié)構(gòu)異常相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓，治療難度較大，2例先天性心臟病給藥后肺動(dòng)脈壓降低不明顯。這提示原發(fā)先天性心臟病所致的PPHN與肺部疾病導(dǎo)致的PPHN可能有不同的致病途徑。此外，本研究發(fā)現(xiàn)硝普鈉滴入30min后PAMP下降最為明顯，而120min后PAMP呈升高趨勢(shì)，其原因可能為硝普鈉是速效和短時(shí)作用的血管擴(kuò)張劑，120min后，硝普鈉代謝后其作用減弱。因此，推測(cè)在120min左右可再次給藥，以延續(xù)其擴(kuò)血管效應(yīng)。

治療中還發(fā)現(xiàn)給藥前、后AMP未發(fā)現(xiàn)明顯變化，可能是硝普鈉在由肺循環(huán)經(jīng)由心臟進(jìn)入體循環(huán)過程中，隨著藥物代謝，濃度降低，其作用已逐漸消失，說明此濃度可以相對(duì)選擇性的作用于肺血管。本文的研究表明，硝普鈉氣管內(nèi)滴入可作為治療PPHN的標(biāo)準(zhǔn)方法NO吸入治療的替代方法之一。然而，本文采用的是自身對(duì)照，而且病例有限，因此，盡管結(jié)果顯示了明顯的療效，其結(jié)果依然需要進(jìn)一步研究明確。后續(xù)隨機(jī)對(duì)照組的納入研究有助于進(jìn)一步明確硝普鈉的療效和安全性，為臨床應(yīng)用性治療打下基礎(chǔ)。

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Clinical study on intratracheal instillation of sodium nitroprusside for treating persistent pulmonary hypertension of newborn

ChenLong，TangShifang，WangNan，ShiYuan，ZhaoJinning△
（DepartmentofPediatrics，DapingHospital，ResearchInstituteofFieldSurgery，ThirdMilitary MedicalUniversity，Chongqing，400042，China）

ObjectiveTo investigate the therapeutic effect and safety of the intratracheal instillation of sodium nitroprusside for treating persistent pulmonary hypertension of newborn（PPHN）.MethodsThe intratracheal instillation of sodium nitroprusside was used to 19cases of PPHN under the mechanical ventilation，and the pulmonary arterial mean pressure（PAMP），arterial mean pressure（AMP），transcutaneous oxygen saturation（TcSaO2）of the right upper and left lower limb at the basic state，30，60，120min after intratracheal instillation of sodium nitroprusside were respectively measured and compared.ResultsAmong 19cases of PPHN，17cases had the primary lung disease.Of 17cases，14cases（82.35%）had significant decrease of PAMP after intratracheal instillation of sodium nitroprusside，which was most significant at 30min after therapy and the difference was statistically significant compared with before therapy［（21.30±4.200）mm Hgvs.（30.30±4.20）mm Hg，P＜0.05］，but AMP between before and after therapy had no statistical difference［（56.00±3.00）mm Hgvs.（55.00±6.00）mm Hg，P＞0.05］.ConclusionThe intratracheal instillation of sodium nitroprusside is the safe，effective and economic method for treating PPHN.

nitroprusside；persistent fetal circulation syndrome；nitric oxide

10.3969／j.issn.1671-8348.2014.11.012

A

1671-8348（2014）11-1315-02

陳龍（1982－），住院醫(yī)師，碩士研究生，主要從事新生兒肺和腦發(fā)育的研究?！?/p>

，Tel：13883559467；E-mail：476679422＠qq.com。

2013-09-13

2014-01-03）

論著·臨床研究