抗血管新生治療在血液腫瘤治療中的應(yīng)用

徐媛媛

（吉林省遼源市中心醫(yī)院,吉林 遼源 136200）

抗血管新生治療在血液腫瘤治療中的應(yīng)用

徐媛媛

（吉林省遼源市中心醫(yī)院,吉林 遼源 136200）

血液腫瘤是臨床常見(jiàn)的惡性疾病。惡性淋巴瘤、白血病和多發(fā)性骨髓瘤都是常見(jiàn)的臨床血液腫瘤疾病?？寡苄律委熓墙陙?lái)興起的一種治療腫瘤的方法，對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)移能力和復(fù)發(fā)具有控制、降低作用。本文主要分析腫瘤微環(huán)境，研究抗血管新生治療常用藥物在血液腫瘤臨床治療中的具體應(yīng)用。

血液腫瘤；抗血管新生；治療；應(yīng)用

環(huán)境因素、X線輻射、化學(xué)藥物等都會(huì)引發(fā)血液腫瘤[1,2]。血管新生是一種由血管發(fā)芽至生成新血管的生長(zhǎng)過(guò)程[3,4]。腫瘤生成的血管與正常血管在功能、結(jié)構(gòu)方面都存在較大差異,生成的血管有很多靜動(dòng)脈短路和分支,呈扭曲狀和擴(kuò)張狀。血管內(nèi)部細(xì)胞的增殖和遷移都與血管新生有關(guān)。血液腫瘤疾病中實(shí)體惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移、生長(zhǎng)及預(yù)后都與血管新生有著密切聯(lián)系。

1 腫瘤微環(huán)境及分析

腫瘤微環(huán)境是指腫瘤細(xì)胞所在的內(nèi)部環(huán)境和外部環(huán)境。血液腫瘤患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)都與細(xì)胞所在的內(nèi)部環(huán)境、外部環(huán)境有關(guān)。內(nèi)部環(huán)境是指腫瘤細(xì)胞的核和胞質(zhì),外部環(huán)境是指腫瘤細(xì)胞所在組織的代謝、結(jié)構(gòu)和功能等。腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、生長(zhǎng)和微環(huán)境之間具有相互拮抗、相互依存、相互斗爭(zhēng)和相互促進(jìn)的關(guān)系。腫瘤細(xì)胞通過(guò)旁分泌和自分泌對(duì)自身發(fā)展、生存所需的必要條件進(jìn)行維持和改變,為腫瘤細(xì)胞的發(fā)展和生長(zhǎng)創(chuàng)造條件[5]。局部組織和全身組織又可以通過(guò)免疫、代謝、功能、分泌和結(jié)構(gòu)的改變對(duì)腫瘤的發(fā)展、生長(zhǎng)進(jìn)行影響、限制。蛋白質(zhì)的內(nèi)部結(jié)構(gòu)呈多樣性,物質(zhì)傳遞、活性污泥菌膠團(tuán)決定了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)特點(diǎn),不同的內(nèi)部結(jié)構(gòu)會(huì)產(chǎn)生不同的結(jié)果,在細(xì)胞形成過(guò)程中各種結(jié)果受到其他相關(guān)因素的影響,形成變異。外在的應(yīng)激心理反應(yīng)、分泌等都對(duì)促使腫瘤細(xì)胞分泌,細(xì)胞發(fā)展、生存的必要條件因此發(fā)生改變,共同促進(jìn)腫瘤的繼續(xù)發(fā)展和生長(zhǎng)。

2 治療藥物選擇及應(yīng)用

治療藥物包括外源性和內(nèi)源性。外源性可分為信號(hào)通路類(lèi)抑制藥物、內(nèi)皮細(xì)胞增長(zhǎng)繁殖抑制類(lèi)藥物、血管生長(zhǎng)因子形成抑制類(lèi)藥物、可降解的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白酶抑制類(lèi)藥物、干擾受體活性類(lèi)藥物。內(nèi)源性可分為基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制類(lèi)藥物、白細(xì)胞介素和干擾素等。以下主要分析信號(hào)通路抑制類(lèi)藥物、人源性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單抗及基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制類(lèi)藥物在血液腫瘤臨床治療中的具體應(yīng)用。

2.1 信號(hào)通路抑制類(lèi)藥物

受體酪氨酸激酶是一種酶聯(lián)受體,間接或直接的存在于新生血管的信號(hào)通路中[6]。該受體主要包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體、表皮生長(zhǎng)因子受體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)受體、血小板生長(zhǎng)因子受體、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、胰島素樣和胰島素生長(zhǎng)因子-1受體、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體等。對(duì)該受體的抑制劑是一種低分子量、合成類(lèi)藥物。

SU5416是第一種參與臨床試驗(yàn)的該受體抑制劑,通過(guò)對(duì)新生血管受體的信號(hào)通路進(jìn)行干預(yù),與干細(xì)胞中的因子受體相結(jié)合,對(duì)造血因子和造血祖細(xì)胞的發(fā)展、分化及發(fā)生進(jìn)行干預(yù),達(dá)到血液腫瘤患者體內(nèi)原始腫瘤細(xì)胞凋亡的效果。在臨床試驗(yàn)中,對(duì)70例血液腫瘤患者分別應(yīng)用不同水平劑量的14種該抑制劑,劑量范圍在4.5～190 mg/（m2·d）,治療時(shí)間為1個(gè)月,每周治療2次,對(duì)患者進(jìn)行靜脈注射?；颊咴谥委熎陂g出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng),劑量越大,不良反應(yīng)越嚴(yán)重,中度反應(yīng)患者出現(xiàn)靜脈炎、頭痛、轉(zhuǎn)氨酶升高和發(fā)音改變等,重度反應(yīng)患者出現(xiàn)頭痛、惡心和噴射性嘔吐等。所有患者的不良反應(yīng)均在治療后1～2 d內(nèi)消失。

國(guó)內(nèi)相關(guān)研究中,對(duì)16例血液腫瘤患者應(yīng)用SU5416,治療時(shí)間為1個(gè)月,每周治療2次,使用劑量為146 mg/m2,定期對(duì)患者的骨髓內(nèi)原始細(xì)胞總數(shù)及外周血進(jìn)行檢測(cè),當(dāng)骨髓內(nèi)原始細(xì)胞總數(shù)及外周血下降超過(guò)50%時(shí)繼續(xù)進(jìn)行2個(gè)月的治療。治療結(jié)束后,對(duì)患者的病情改善情況及不良反應(yīng)情況等進(jìn)行觀察、分析。分析發(fā)現(xiàn),16例患者中14例出現(xiàn)不良反應(yīng),其中4例出現(xiàn)部分反應(yīng),8例病情得到改善,2例治療失敗,患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括胰腺炎、骨骼疼痛、胃腸道出血。

此類(lèi)藥物除了SU5416外,還包括SU6668、AG13736、SU11248、ZK222584和PTK787等。此類(lèi)藥物的機(jī)制作用和臨床試驗(yàn)仍值得廣大學(xué)者深入探討。

2.2 人源性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單抗

人源性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單抗是一類(lèi)抑制血管生長(zhǎng)因子形成類(lèi)藥物,對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子具有循環(huán)、中和作用[7,8]。國(guó)內(nèi)研究表明,對(duì)23例血液腫瘤患者應(yīng)用人源性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單抗治療,23例患者中,8例腎癌,6例肉瘤,5例乳腺癌,4例肺癌。嚴(yán)格控制患者接受治療的時(shí)間日期,在患者接受治療的第1、28、35、42天對(duì)患者進(jìn)行靜脈滴注,靜脈滴注的時(shí)間應(yīng)不少于90 min,使用劑量按照每位患者不同的體質(zhì)量合理確定,以0.1～10 mg/kg為宜。在患者接受治療時(shí)護(hù)理人員必須密切觀察患者用藥后的不良反應(yīng)及病情改善情況。結(jié)果顯示,23例患者中2例出現(xiàn)輕微頭痛,1例低熱,3例乏力,1例惡心,未出現(xiàn)其他毒性不良反應(yīng)。治療兩個(gè)月后17例患者的病情基本穩(wěn)定,4例患者的病情得到控制和改善,另外2例患者腫瘤內(nèi)出現(xiàn)出血現(xiàn)象。

2.3 基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制類(lèi)藥物

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和絲氨酸蛋白酶是主要的蛋白水解酶。腫瘤細(xì)胞會(huì)在血管新生的過(guò)程中對(duì)宿主細(xì)胞進(jìn)行誘導(dǎo),產(chǎn)生大量的基底膜蛋白水解酶或細(xì)胞降解外基質(zhì),腫瘤細(xì)胞自身也可以產(chǎn)生基底膜蛋白水解酶和細(xì)胞降解外基質(zhì)[9]。MMPs按照不同的底物作用可分為明膠酶、膠原酶、膜型金屬蛋白酶和基質(zhì)溶解素四種。常見(jiàn)的MMPs如層粘連蛋白、膠原、蛋白多糖等,酶原活化后對(duì)基底膜組份具有水解作用,具有可溶性。MMPs抑制類(lèi)藥物按照不同的來(lái)源可分為人工合成型和天然型。該藥物在患者體內(nèi)可以和體內(nèi)的MMPs相互作用,實(shí)現(xiàn)相互平衡的狀態(tài)。國(guó)外有學(xué)者進(jìn)行了相關(guān)的臨床試驗(yàn),將18歲以上的、多發(fā)骨髓瘤、復(fù)發(fā)、早期患者作為試驗(yàn)病例,對(duì)其進(jìn)行生物治療、化療、激素治療、干細(xì)胞移植,并給予MMPs抑制類(lèi)藥物治療,每次兩次,報(bào)道中并未公布結(jié)果。

市面上常見(jiàn)的MMPs抑制類(lèi)藥物主要有AG3340、BAY12-9566、BMS27529等。AG3340是臨床治療血液腫瘤時(shí)常應(yīng)用的藥物。據(jù)國(guó)內(nèi)有關(guān)研究報(bào)道發(fā)現(xiàn),AG3340不僅對(duì)腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)、繁殖具有抑制作用,還對(duì)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵襲具有抑制作用[10]。

3 結(jié)束語(yǔ)

血液腫瘤傳統(tǒng)的治療方式是使用抗細(xì)胞增殖類(lèi)藥物,雖然可以殺死細(xì)胞,但對(duì)殘存細(xì)胞內(nèi)新生的血管不具有抑制作用,新生血管還能減少腫瘤內(nèi)部藥物含量,對(duì)藥物治療的效果造成影響?？寡苄律委熓且环N臨床上治療腫瘤的新型策略[11]。與傳統(tǒng)的化療藥物治療相比,抗血管新生治療不僅作用于腫瘤細(xì)胞,還能對(duì)微環(huán)境中新生的腫瘤血管進(jìn)行抑制,對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)必須的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣等進(jìn)行切斷,對(duì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)進(jìn)行持續(xù)抑制,促使現(xiàn)有血管退化,存活血管正?；?從而保證化療效果。由此可見(jiàn),加強(qiáng)對(duì)該治療方式的應(yīng)用研究具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。筆者查閱了大量的相關(guān)資料和文獻(xiàn),對(duì)抗血管新生治療在血液腫瘤治療中的應(yīng)用進(jìn)行研究,供廣大學(xué)者參考。

[1] 夏文戎,徐東剛.血管生成素通過(guò)ERK信號(hào)通路促進(jìn)HeLa細(xì)胞的增殖[J].軍事醫(yī)學(xué),2012,15(15):45-46.

[2] 程旭,姚利.急性白血病端粒酶活性、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶和c-myc的表達(dá)及其相互間的關(guān)系[J].癌癥,2013,10(11):58-59.

[3] 都偉麗,王理偉.抗腫瘤血管新生療效評(píng)價(jià)以及相關(guān)抵抗性生物標(biāo)志物[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2012,13(15):41-42.

[4] 張?zhí)K江.抗血管新生治療在血液腫瘤中的應(yīng)用[J].國(guó)外醫(yī)學(xué):輸血及血液學(xué)分冊(cè),2003,26(2):116-119.

[5] 趙淑清,李軍民,沈志祥.去甲氧柔紅霉素在血液腫瘤治療中的應(yīng)用[J].中華血液學(xué)雜志,2006,27(1):68-70.

[6] 何立麗,張偉京,蘇航,等. Ang-2與VEGF的協(xié)同作用及其在抗腫瘤血管新生治療中的應(yīng)用[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志,2007,15(2):445-448.

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[9] 丁偉榮.骨髓增生異常綜合征患者骨髓血管新生及抗血管新生藥物作用機(jī)制研究[D].杭州:浙江大學(xué),2004.

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1671-8194（2014）25-0083-02