維生素D對(duì)慢性阻塞性肺疾病的影響

馬曉峰 劉曉菊 曾曉麗

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院老年呼吸科,甘肅 蘭州 730000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是老年呼吸系統(tǒng)最常見(jiàn)的疾病之一，致殘率及死亡率高，據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，目前，COPD位死因第4位，預(yù)計(jì)到2020年，將上升到第3位。因此，研究COPD的發(fā)病機(jī)制對(duì)COPD的預(yù)防和治療具有重要意義。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，維生素D參與COPD慢性氣道炎癥過(guò)程，維生素D缺乏導(dǎo)致呼吸道感染增加，降低肺功能，與COPD的發(fā)生發(fā)展及嚴(yán)重程度密切相關(guān)〔1，2〕。維生素D與 COPD的關(guān)系逐漸受到重視。本文就維生素D與COPD的關(guān)系及其對(duì)COPD發(fā)病機(jī)制的影響加以綜述，為探討COPD的防治提供依據(jù)。

1 維生素D及其特征

維生素D是一種具有廣泛生物活性的脂溶性維生素，是第二類固醇激素。維生素D家族成員中最主要的是維生素D3，其主要來(lái)源有飲食補(bǔ)充和皮膚合成。食物來(lái)源包括乳制品、魚肝油及蛋類等。

皮膚在陽(yáng)光紫外線照射下，經(jīng)皮膚中7-脫氫膽固醇轉(zhuǎn)變合成維生素D3，此為維生素D合成的主要方面。合成的維生素D3在25-羥化酶、1-α羥化酶的作用下，轉(zhuǎn)化生成1,25-(OH)2D3，即活性維生素D。活性維生素D與其靶細(xì)胞的維生素D受體(VDR)結(jié)合發(fā)揮其生理作用。VDR分為膜受體和核受體。維生素D膜受體介導(dǎo)的是一種快速的非基因性效應(yīng)，1,25-(OH)2D3通過(guò)作用于蛋白激酶C、Ca2+通道、絲裂原活化蛋白激酶通路等，引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+快速變化、bcl-2和c-jun等蛋白活化或去活化狀態(tài)，最終影響細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等過(guò)程。維生素D核受體屬于核受體超家族成員，1,25-(OH)2D3作為配體與維生素D核受體結(jié)合后引發(fā)后者構(gòu)象改變，暴露出DNA接合區(qū)，促使維生素D核受體與維甲酸核受體(RXR)形成異二聚體，這種VDR/ RXR復(fù)合物能直接和靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域的基因序列-維生素D反應(yīng)元件(VDRE)相互作用，啟動(dòng)、調(diào)整啟動(dòng)子相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，影響mRNA表達(dá)和蛋白質(zhì)合成，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生理過(guò)程。經(jīng)典的1,25-(OH)2D3生成部位在腎臟，主要發(fā)揮對(duì)鈣磷平衡的調(diào)節(jié)作用。但目前細(xì)胞學(xué)研究證實(shí)，氣道上皮細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等組織細(xì)胞都表達(dá)維生素D代謝酶，可催化形成1,25-(OH)2D3。同時(shí)，隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)VDR也廣泛存在于上述細(xì)胞等多種組織細(xì)胞中，參與慢性疾病的生理病理過(guò)程，具有抗感染、免疫調(diào)節(jié)、抗增殖等作用。Hansdottir等〔3〕研究表明，氣道上皮細(xì)胞表達(dá)維生素D代謝酶，可催化形成1,25-(OH)2D3，1,25-(OH)2D3誘導(dǎo)抗菌肽或CD14產(chǎn)生，參與氣道炎癥過(guò)程。Overbergh等〔4〕研究發(fā)現(xiàn)，單核/巨噬細(xì)胞內(nèi)含有1-α羥化酶，可催化形成1,25-(OH)2D3。1,25-(OH)2D3促進(jìn)單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化，并直接作用于單核/巨噬細(xì)胞，加強(qiáng)巨噬細(xì)胞的免疫作用和細(xì)胞毒作用。Provvedini等〔5〕研究發(fā)現(xiàn)，T、B細(xì)胞中存在VDR，維生素D與T、B細(xì)胞中的VDR結(jié)合，從而調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的增殖、分化過(guò)程。

2 COPD患者與維生素D

通常情況下，以檢測(cè)血清25-羥維生素D的濃度來(lái)反映機(jī)體維生素D的水平。血清25-羥維生素D濃度<20 ng/ml被定義為維生素D缺乏〔6〕。美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)近日在《臨床內(nèi)分泌學(xué)與新陳代謝雜志》上發(fā)布了維生素D缺乏評(píng)估、治療和預(yù)防的臨床實(shí)踐指南。指南中指出，外周血血清25-羥維生素D水平低于20 ng/ml者應(yīng)被診斷為維生素D缺乏〔7〕。當(dāng)前，在全世界范圍內(nèi)，維生素D缺乏的發(fā)病率急劇增加，據(jù)估計(jì)全球約有10億多人存在維生素D缺乏，維生素D缺乏已成為全球重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題〔8〕。2007年新英格蘭雜志指出，維生素D缺乏增加癌癥、肺疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病、心血管疾病等慢性病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)〔6〕。同樣，COPD患者普遍存在維生素D缺乏，其可能原因如全身炎癥反應(yīng)，激素使用，營(yíng)養(yǎng)缺乏，吸煙致皮膚老化合成維生素D能力下降，戶外活動(dòng)減少致陽(yáng)光照射不足等，這些因素影響COPD患者維生素D吸收、合成、儲(chǔ)存、代謝，導(dǎo)致維生素D缺乏〔1，6〕。Persson等〔9〕研究證實(shí)，排除季節(jié)、年齡、吸煙史、并發(fā)癥和體重指數(shù)等混雜因素后，COPD組較對(duì)照組維生素D缺乏更加明顯。Janssens等〔1〕研究也顯示，COPD患者普遍存在維生素D缺乏，且維生素D缺乏的嚴(yán)重程度與病情的嚴(yán)重程度相關(guān)(FEV1下降)。

3 維生素D缺乏在COPD發(fā)病機(jī)制中的作用

研究表明，維生素D參與COPD發(fā)病機(jī)制及病情轉(zhuǎn)歸〔10〕。美國(guó)第3次全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查報(bào)告指出，校正年齡、性別、身高、種族、吸煙史等變量，血清維生素D水平與肺功能密切相關(guān)。當(dāng)前，維生素D缺乏在COPD發(fā)生發(fā)展中的作用主要表現(xiàn)在以下幾方面。

3.1維生素D缺乏導(dǎo)致肺功能下降 其原因可能與COPD患者常見(jiàn)的并發(fā)癥骨質(zhì)疏松有關(guān)。Graat-Verboom等〔11〕對(duì)COPD患者合并骨質(zhì)疏松的發(fā)病率進(jìn)行了一項(xiàng)為期3年的追蹤研究，發(fā)現(xiàn)COPD患者骨質(zhì)疏松患病率由47%增加到61%，主要表現(xiàn)為椎體骨折。Janssens等〔10〕另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏增加COPD患者病情嚴(yán)重程度，與骨骼肌功能降低、骨質(zhì)疏松引起的骨折發(fā)生率增加密切相關(guān)。骨質(zhì)疏松引起脊柱后凸或椎體、肋骨骨折，一方面可使呼吸運(yùn)動(dòng)受限、呼吸肌功能障礙，從而導(dǎo)致FEV1和FVC下降；另一方面，椎體、肋骨骨折引起胸背部疼痛，患者呼吸動(dòng)度下降，導(dǎo)致肺通氣不足和痰液阻塞，使病情加重，肺功能惡化，影響COPD的發(fā)生發(fā)展。另外，Sutherland等〔12〕研究顯示，維生素D缺乏與哮喘患者肺功能下降、氣道反應(yīng)性增高相關(guān)，而維生素D水平較高者有較好的肺功能，有較低的氣道高反應(yīng)性。最近的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也顯示，維生素D缺乏可降低肺功能，改變肺結(jié)構(gòu)〔2〕。

3.2維生素D缺乏對(duì)COPD感染加重的影響 抗微生物肽是一種具有抗菌活性的堿性多肽物質(zhì)。對(duì)革蘭氏陽(yáng)性、陰性菌和病毒有抗菌活性，可直接破壞病原體細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的完整性，發(fā)揮對(duì)病原體的識(shí)別和清除作用〔13〕。主要包括防御素家族和抗菌肽。1,25-(OH)2D3可刺激氣道上皮細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等細(xì)胞表達(dá)抗菌肽，抗菌肽結(jié)合到VDR/RXR復(fù)合物上，發(fā)揮基因效應(yīng)，參與對(duì)病毒、細(xì)菌的識(shí)別和清除，抑制氣道內(nèi)炎癥反應(yīng)。Hansdottir等〔14〕研究證實(shí)，當(dāng)氣道上皮細(xì)胞受到病毒、細(xì)菌等病原體感染時(shí)，1,25-(OH)2D3可增加局部抗菌肽(LL-37)表達(dá)，在增強(qiáng)對(duì)病原微生物清除的同時(shí)，可抑制肺組織內(nèi)炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子釋放，減輕炎癥反應(yīng)過(guò)程。防御素主要來(lái)源于氣道上皮細(xì)胞，Andresen等〔15〕研究發(fā)現(xiàn)，維生素D可誘導(dǎo)COPD患者BALF和肺組織中β-防御素表達(dá)增強(qiáng)，從而增強(qiáng)呼吸道黏膜抗炎作用。在維生素D缺乏時(shí)，維生素D不能上調(diào)抗微生物肽表達(dá)，肺組織局部炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，損傷肺組織，降低肺功能，導(dǎo)致COPD的發(fā)生發(fā)展。這同時(shí)也解釋了維生素D缺乏與呼吸道感染成正相關(guān)的原因。

3.3維生素D缺乏對(duì)COPD免疫機(jī)制的影響 肺免疫包括固有免疫和獲得性免疫。中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等參與固有免疫。獲得性免疫包括細(xì)胞免疫和體液免疫。現(xiàn)已明確，免疫機(jī)制參與COPD的發(fā)生發(fā)展。細(xì)胞學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，維生素D調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能，對(duì)機(jī)體的免疫反應(yīng)有重要影響。

COPD的感染是以中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等在肺組織中聚集為特點(diǎn)的。這些炎癥免疫細(xì)胞的聚集，一方面可釋放炎癥介質(zhì)如白三烯B4(LTB4)、IL-8、TNF-α等，促進(jìn)中性粒細(xì)胞進(jìn)一步聚集，出現(xiàn)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)；另一方面釋放中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、穿孔蛋白、顆粒酶、基質(zhì)金屬蛋白酶等，降解彈性蛋白，導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)破壞形成肺氣腫。呼吸道上皮細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞等細(xì)胞既有1-α羥化酶表達(dá)，也有維生素D受體表達(dá)，可催化形成1,25-(OH)2D3，局部產(chǎn)生的1,25-(OH)2D3可下調(diào)NF-KB通路，抑制IL-8、IL-12、TNF-α等炎癥介質(zhì)和基質(zhì)金屬蛋白酶釋放，減輕炎癥反應(yīng)和肺組織破壞〔16〕。Lee等〔17〕研究表明，維生素D增加肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)自由基和活性氧的釋放，破壞細(xì)菌膜結(jié)構(gòu)和病毒蛋白質(zhì)，殺滅、抑制多種病原體，減輕炎癥反應(yīng)。當(dāng)維生素D缺乏時(shí)，一方面導(dǎo)致NF-KB通路激活，炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子釋放增加，另一方面巨噬細(xì)胞對(duì)非特異性刺激的反應(yīng)性明顯下降，且伴有吞噬功能障礙，導(dǎo)致COPD患者氣道中炎癥細(xì)胞持續(xù)存在，出現(xiàn)肺組織破壞，肺功能下降。而NF-KB通路激活和巨噬細(xì)胞吞噬功能障礙引發(fā)COPD的機(jī)制是明確的。

樹突細(xì)胞(DC)是抗原提呈細(xì)胞，參與抗原識(shí)別、處理和遞呈，是啟動(dòng)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的首要環(huán)節(jié)。依其成熟程度分為DC前體、未成熟DC、遷移期DC和成熟DC。臨床研究證實(shí)，COPD患者小氣道中未成熟DC增多〔18〕。1,25-(OH)2D3可下調(diào)NF-KB表達(dá)，抑制單核細(xì)胞分化成DC，阻止未成熟DC向成熟DC分化，減少炎癥介質(zhì)如IL-12、IL-1α、IL-1β、TNF-α等釋放和增加IL-10產(chǎn)生，抑制抗炎和免疫反應(yīng)。未成熟DC激活T細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)T細(xì)胞分化的能力減弱，出現(xiàn)Th1/Th2免疫偏移。維生素D缺乏時(shí)，Th1細(xì)胞活動(dòng)增強(qiáng)，而Th2細(xì)胞活動(dòng)減弱，導(dǎo)致Th1/Th2表達(dá)失衡，出現(xiàn)免疫功能紊亂，導(dǎo)致肺組織的破壞，促進(jìn)COPD的進(jìn)展〔19〕。此外，未成熟DC還可誘導(dǎo)CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)產(chǎn)生，可防止自身或非自身抗原活化，對(duì)機(jī)體局部的免疫穩(wěn)定有重要的調(diào)節(jié)作用。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，維生素D可提高Treg細(xì)胞分泌IL-10〔20〕，IL-10能抑制Th1和Th2介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，可抑制幾乎所有的炎癥介質(zhì)和炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生和釋放，具有抗炎作用。當(dāng)維生素D缺乏時(shí)，Treg細(xì)胞活性下調(diào)，IL-10分泌減少，炎癥介質(zhì)和炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生和釋放增多，引起炎癥反應(yīng)擴(kuò)大或失控和免疫紊亂，促進(jìn)肺氣腫的發(fā)生發(fā)展。

B細(xì)胞參與體液免疫，當(dāng)B細(xì)胞與相應(yīng)抗原相遇時(shí)，則活化、增殖、分化為漿細(xì)胞，通過(guò)產(chǎn)生抗體發(fā)揮免疫作用。B細(xì)胞持續(xù)增殖、分化，提示體內(nèi)有持續(xù)的抗原刺激。目前研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者小氣道有較多的成熟淋巴濾泡和B細(xì)胞聚集，說(shuō)明B細(xì)胞參與肺免疫炎癥反應(yīng)，影響COPD發(fā)生發(fā)展〔21〕。維生素D可抑制B細(xì)胞增殖、分化及免疫球蛋白產(chǎn)生〔22〕，抑制B細(xì)胞過(guò)度免疫應(yīng)答造成對(duì)組織細(xì)胞的損傷。目前，對(duì)B細(xì)胞的研究較少，維生素D對(duì)B細(xì)胞影響的具體機(jī)制尚未完全闡明。

3.4維生素D缺乏對(duì)COPD蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氣道重塑的影響。蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氣道重塑是COPD發(fā)病機(jī)制的經(jīng)典學(xué)說(shuō)。導(dǎo)致肺組織破壞的蛋白酶主要有：中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、組織蛋白酶G、蛋白酶3等。NE可降解所有的基質(zhì)蛋白和血漿蛋白，誘導(dǎo)上皮細(xì)胞釋放炎癥因子IL-8。MMP的主要功能是降解組織連接蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)、彈性蛋白和纖連蛋白。NE和MMP(MMP-2，9，12)降解肺組織結(jié)構(gòu)蛋白、破壞肺實(shí)質(zhì)和肺泡間隔，肺泡巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生TNF-α、IL-6、IL-8。同時(shí)，TNF-α又可誘導(dǎo)IL-8、IL-6合成和釋放增加，能增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)分解作用，還可調(diào)節(jié)氣道平滑肌細(xì)胞(ASMC)的基因表達(dá)、分化、生長(zhǎng)，導(dǎo)致ASMC的異常增生，參與氣道重塑。另外，TNF-α也可增加MMP釋放。而IL-6能延緩中性粒細(xì)胞凋亡，使氣道炎癥持續(xù)存在。IL-6過(guò)表達(dá)也使氣道壁增厚，參與肺氣腫的氣道重塑。綜上所述，炎癥細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，這些炎癥介質(zhì)反過(guò)來(lái)活化炎癥細(xì)胞，構(gòu)成了炎癥細(xì)胞-炎癥介質(zhì)之間的放大環(huán)，使氣道炎癥慢性化、持續(xù)化，最終導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)破壞，成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增生，膠原合成增加，造成管腔狹窄、肺氣腫形成、小氣道氣流進(jìn)行性受限。維生素D能抑制TNF-α、MMPS表達(dá)，阻斷炎癥細(xì)胞-炎癥介質(zhì)之間的放大環(huán)，抑制基質(zhì)蛋白降解和氣道重塑，保護(hù)肺功能〔23〕。當(dāng)維生素D缺乏時(shí)，TNF-α、MMP活性明顯增高，導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)破壞和氣道重塑，促進(jìn)COPD發(fā)生發(fā)展。Sunder等〔16〕的研究發(fā)現(xiàn)，VDR基因敲除小鼠體內(nèi)MMP活性明顯增高，引起氣道慢性炎癥和肺功能破壞，影響COPD的發(fā)生發(fā)展。

4 維生素D缺乏對(duì)AECOPD的影響

COPD急性加重(AECOPD)的最常見(jiàn)誘因主要為細(xì)菌、病毒感染或二者的混合感染。維生素D缺乏時(shí)，患者呼吸道防御功能下降，下氣道局部定植菌生長(zhǎng)繁殖，引發(fā)感染致炎癥細(xì)胞聚集，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，肺功能下降，導(dǎo)致AECOPD〔24〕。另外，維生素D缺乏時(shí)，慢性呼吸道感染的發(fā)生率明顯增高，血清低維生素D水平與上下呼吸道感染相關(guān)。Ginde等〔25〕一項(xiàng)大規(guī)模橫斷面研究顯示，血清維生素D水平與上呼吸道感染發(fā)病率成反比，與 COPD感染加重明顯相關(guān)。冬季是呼吸道感染和AECOPD的高發(fā)期，而維生素D也處于最低水平〔19〕。糖皮質(zhì)激素是治療AECOPD的主要藥物之一，但只有10%的AECOPD患者對(duì)皮質(zhì)激素敏感，可能與HDAC活性下降有關(guān)。新英格蘭雜志一項(xiàng)研究顯示，糖皮質(zhì)激素抵抗的患者HDAC2的活性和表達(dá)是減少的，COPD患者的肺泡巨噬細(xì)胞、氣道中HDAC2的活性和表達(dá)非常低〔26〕。維生素D可上調(diào)HDAC活性，減少炎癥因子的釋放，恢復(fù)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)性〔27〕。另外，IL-10是一種生物活性免疫抑制因子，具有抗炎作用。維生素D通過(guò)恢復(fù)IL-10反應(yīng)性，可逆轉(zhuǎn)COPD患者糖皮質(zhì)激素抵抗〔28〕。維生素D缺乏時(shí)，HDAC活性下降，IL-10分泌減少、反應(yīng)性下降，炎性基因表達(dá)增加，炎癥反應(yīng)加強(qiáng)，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)性下降，導(dǎo)致AECOPD患者病情進(jìn)一步惡化。

綜上所述，COPD患者普遍存在維生素D缺乏。維生素D缺乏與COPD的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，在COPD的炎癥、免疫調(diào)節(jié)、蛋白酶/抗蛋白酶失衡中發(fā)揮重要作用，且與AECOPD密切相關(guān)。補(bǔ)充維生素D有利于改善COPD患者病情及預(yù)后。

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