脂肪細胞因子與胰島素抵抗的相關性

陳維煜 方 玲

(甘肅省第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，甘肅 蘭州 730000)

脂肪組織是一個活躍的內(nèi)分泌器官，其所分泌的細胞因子除了調(diào)節(jié)脂肪量和能量平衡外，還在肥胖、血脂代謝紊亂、2型糖尿病(T2DM)、動脈粥樣硬化等胰島素抵抗(IR)相關性疾病的發(fā)生、發(fā)展進程中起著關鍵性作用?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)人脂肪細胞分泌百余種脂肪細胞因子，可分別與大腦、胰島、肝臟、肌肉、腎上腺、心臟及血管內(nèi)皮等組織進行脂-腦、脂-胰、脂-肝及脂-肌等調(diào)節(jié)。其中一些細胞因子已被證實，可通過調(diào)節(jié)胰島素信號和糖、脂質(zhì)代謝的分子，直接或間接地影響胰島素敏感性。本文就部分脂肪細胞因子與IR相關性研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 瘦素(LP)

1.1LP的生物特性 LP為肥胖(Ob)基因的編碼產(chǎn)物，Ob基因在人體大部分組織中都有表達，屬于白細胞介素(IL)-6細胞因子家族。與其他激素一樣，LP在其受體介導下將外周能量儲存和釋放的重要信息傳遞給大腦〔1〕，尤其是作用在下丘腦體重調(diào)節(jié)中樞，引起食欲降低，能量消耗增加，導致體重減輕；作為脂-胰內(nèi)分泌軸的一部分，調(diào)節(jié)胰島素內(nèi)分泌，維持正常的血、脂代謝；可促進新生血管生成、調(diào)節(jié)炎癥及免疫功能，促進創(chuàng)面愈合等作用；通過交感神經(jīng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)及神經(jīng)肽Y、α黑色素細胞刺激素等因子影響血壓的調(diào)節(jié)；作為多種細胞的促生長因子，促進細胞增殖與分化，影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展等。目前認為LP主要通過雙向激活酪氨酸激酶-轉(zhuǎn)因子(JAK-STAT)途徑〔2〕發(fā)揮生物效應。

1.2LP與IR的關系 IR是肥胖和T2DM等代謝性疾病的共同危險因素，而大量研究已證實，Ob患者、T2DM患者普遍存在IR和LP不敏感或LP抵抗，進而影響LP正常的生物作用。在生理情況下，LP通過脂-胰內(nèi)分泌軸發(fā)揮作用，即胰島素刺激脂肪細胞分泌LP，而LP在β細胞LP受體介導下抑制胰島素合成及分泌，且LP還可增加胰島素敏感性，進而可能阻止高胰島素血癥和IR發(fā)生。但病理情況下，機體出現(xiàn)LP水平降低或LP抵抗時，對胰島素的抑制減弱，正常脂-胰內(nèi)分泌軸遭到破壞，引起胰島素大量分泌，導致高胰島素血癥，并使胰島素受體數(shù)量減少，引起IR，最終發(fā)展為糖尿病(DM)。很多觀點認為，LP抵抗引起IR〔3〕，而Jonathan等〔4〕發(fā)現(xiàn)，LP的下降導致了嚴重IR，而IR又進一步加重LP抵抗，目前兩者的因果機制尚不很清楚。已知IR通過JAK-STAT、磷酯酰肌醇-3-激酶(PI3-K)〔1〕、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)〔5〕、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)等〔6〕通路發(fā)揮生物作用。報道認為〔7〕，兩者在信號轉(zhuǎn)導通路上存在一定交叉，蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B〔8〕和細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制因子〔9〕既可誘導IR，又可誘導LP抵抗。今后對這些共同調(diào)節(jié)分子的深入探討，有可能為治療IR相關性疾病提供一種新路徑。

2 抵抗素

2.1抵抗素的生物特性 抵抗素由Steppan等〔10〕在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，其為富含半胱氨酸的多肽類激素。抵抗素具有多種生物學功能，可拮抗胰島素，導致嚙齒類動物的IR，可直接促進內(nèi)皮細胞活化，調(diào)節(jié)局部和全身炎癥反應等。因此，研究者推測其可能是聯(lián)系Ob、IR、血脂、T2DM及其血管并發(fā)癥的一種重要信號分子〔11〕。

2.2抵抗素與IR的關系 腹部脂肪堆積被認為是IR形成的主要危險因素，而與身體其他部位相比，腹部脂肪中抵抗素的表達顯著升高，提示抵抗素在IR中具有重要作用。Steppan等〔10〕推測抵抗素可對抗胰島素的升糖作用，引起糖耐量減低。目前，大量實驗已證實抵抗素可導致IR，但是Way等〔12〕發(fā)現(xiàn)，具有Ob或DM遺傳傾向的ob/ob、db/db、tub/tub及KKAy肥胖小鼠與月齡相近體格較瘦的小鼠相比抵抗素表達更低。而在臨床研究中，抵抗素與DM的關系也存在爭議。宋淑燕〔13〕發(fā)現(xiàn)，T2DM患者抵抗素水平顯著高于正常人，且抵抗素與所有研究對象的體質(zhì)指數(shù)(BMI)呈正相關。Hivert等〔14〕研究表明，高濃度的抵抗素參與了T2DM的發(fā)生、發(fā)展。高凌等〔15〕對初診T2DM患者的研究，亦證實了這一點。研究指出，抵抗素水平與IR指數(shù)(HOMA-IR)相關，抵抗素是IR的獨立危險因子。一些實驗〔16～18〕表明抵抗素與IR及T2DM無直接關聯(lián)。Nagaev等〔16〕發(fā)現(xiàn)抵抗素在健康者、IR者及T2DM患者3組間表達無顯著性差異。王君森等〔17〕發(fā)現(xiàn)，未予降糖治療的T2DM患者抵抗素水平與IR呈負相關，且其水平與肥胖無明顯關系。Li等〔18〕對6～18歲的兒童和青少年的研究顯示，抵抗素與IR無明顯關系。因此，學者們提出抵抗素在IR及能量代謝失衡的形成中并不起主導作用，且抵抗素可能并未直接參與人類IR及T2DM的發(fā)生。其在人類不同組織中表達量的不同〔19〕，不同種族的差異表達，不同的試驗室測定方法，是否存在抵抗素受體，脂肪細胞因子間及其他因素對抵抗素的影響等都有可能引起差異。關于抵抗素與人類Ob、IR和DM的確切關系還需進一步的探討。

3 脂聯(lián)素(APN)

3.1APN的生物特性 人體內(nèi)的APN包括全長APN和APN球型結(jié)構(gòu)域2種形式，這兩種形式在結(jié)構(gòu)、生物學活性、血清水平及存在形式上都有所不同。APN球形結(jié)構(gòu)域能更有效地改善IR。動物及人體內(nèi)均有兩種APN受體(Adipo R)亞型〔20〕——AdipoR1、2，其在不同的靶組織細胞表達量各不相同，介導其發(fā)揮不同的生物學作用。因此，任何使其受體表達受到影響的因素都將影響APN生物學效應的發(fā)揮和其相關疾病的發(fā)生、發(fā)展。APN已被證實具有增加脂肪酸氧化、抑制肝糖生成、改善IR、抗動脈粥樣硬化及抗炎〔21〕等作用，且已從細胞或分子水平上證實低APN水平是IR的獨立危險因素〔22〕。

3.2APN與IR的關系 Kamon等〔23〕發(fā)現(xiàn)，與野生型雜合子APN基因缺乏小鼠(dipo(+/-)小鼠)比，純合子APN基因缺乏小鼠(dipo(-/-)小鼠)顯現(xiàn)更嚴重的IR。Hotta等〔24〕發(fā)現(xiàn)，恒河猴體內(nèi)APN水平與胰島素刺激的外周葡萄糖攝取呈正相關，且在DM前期APN水平已隨胰島素敏感性平行下降，而出現(xiàn)DM癥狀后進一步下降，推測低APN水平是導致IR和DM的關鍵因素之一。大量臨床研究顯示，在T2DM、Ob、血脂代謝紊亂等IR相關疾病中，APN水平均顯著下降，且與胰島素敏感性下降相平行〔25〕。流行病學調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，DM患者APN與胰島素敏感性呈顯著負相關〔26〕，但尚不清楚其水平變化與IR的因果關系。研究認為APN調(diào)控IR〔27〕，Yamauchi等〔20〕在脂肪缺乏小鼠模型中觀察到，補充生理劑量的APN即可逆轉(zhuǎn)IR，也有人認為低APN血癥是IR和高胰島素血癥的結(jié)果〔28〕。因此有學者〔29〕對兩者之間的關系進行了初步研究，發(fā)現(xiàn)自發(fā)性 T2DM大鼠(OLETF鼠)APN水平與IR顯著負相關，且先于IR和葡萄糖耐量受損發(fā)生，得出低APN血癥可能是導致IR的重要原因。APN是目前唯一的具有抗IR作用的脂肪細胞因子。近期對APN的研究表明，APN存在自身的反饋調(diào)控，提示上調(diào)APN或其受體或者提高其受體的功能可能會成為IR、T2DM的一種新的治療方式〔30〕，Liu等〔31〕發(fā)現(xiàn)又為開發(fā)改善IR的新藥提供了新的靶點。AMPK信號通路被稱為“細胞能量調(diào)節(jié)器”，是調(diào)節(jié)細胞能量狀態(tài)的中心環(huán)節(jié)。APN主要通過AMPK提高胰島素敏感性，而活化的AMPK又增加脂肪組織APN基因的表達〔32〕，但是有研究認為二甲雙胍磷酸化的AMPK能抑制APN的表達〔33〕，因此AMPK對APN表達及分泌調(diào)節(jié)的作用仍有待研究。

4 腫瘤壞死因子(TNF)-α

4.1TNF-α的生物特性 TNF-α可殺細胞活性、抗病毒活性、促成纖維細胞生長及細胞程序化死亡、誘導炎癥因子白細胞介素(IL)-1、2、6等的表達、激活轉(zhuǎn)錄因子κB 等信號傳導，在細胞、體液免疫應答中起重要調(diào)節(jié)作用。但在病理狀態(tài)下，參與機體的免疫病理損傷，其持續(xù)釋放或過度生成或與其他細胞因子的關系失調(diào)都將會導致臟器損害。

4.2TNF-α與IR的關系 臨床應用胰島素增敏劑如曲格列酮、羅格列酮或吡咯列酮治療T2DM患者時，在改善IR、降低血糖的同時還可降低血中TNF-α水平。臨床研究還發(fā)現(xiàn)，IR的Ob個體脂肪組織表達TNF-α mRNA增多及血TNF- α水平增高，并與空腹胰島素水平呈正相關。在多種IR的Ob鼠模型和Ob患者的脂肪組織中均見TNF-α的過度表達，提示TNF-α是導致IR的重要因子〔34〕。

在人類的研究中，有關TNF-α在IR中所起作用的爭議出現(xiàn)了不一致的結(jié)果，一些研究者認為兩者沒有關聯(lián)〔35，36〕，而一些學者提出有相關性〔37，38〕。出現(xiàn)這種不一樣的結(jié)果，可能是高度選擇的小樣本、缺乏同時評估其他相關脂肪因子及不同的試驗室測定方法等造成的。Hivert等〔39〕對2 356名受試者的研究表明，在校正年齡、性別、BMI、APN及抵抗素后，TNF-α與IR仍然顯著相關。李芳萍等〔40〕發(fā)現(xiàn)TNF-α既參與IR，又是抵抗素基因表達的負調(diào)節(jié)因子，能抑制抵抗素mRNA的表達，且呈劑量和時間依賴性，但兩者的相互作用還需深入的研究。

5 內(nèi)脂素

5.1內(nèi)脂素的生物特性 內(nèi)脂素主要由內(nèi)臟脂肪組織分泌，通過結(jié)合胰島素受體發(fā)揮著促葡萄糖攝取及甘油三酯合成等胰島素樣作用。其與胰島素有相似的親和力，但結(jié)合位點不同〔41〕，故內(nèi)脂素的胰島素增敏作用可能與胰島素相同，但是兩者對葡萄糖的刺激的分泌模式有所不同，即它不能像胰島素那樣隨著血糖水平的變化而急劇變化，且其受饑餓和飲食的影響也較小。

5.2內(nèi)脂素與IR的關系 Trayhurn等〔42〕研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素可降低血漿葡萄糖和胰島素的水平，推測內(nèi)脂素可能增加機體胰島素的敏感性。但是，這一觀點備受質(zhì)疑。Kl?ting等〔43〕在體外細胞實驗中并沒有觀察到胰島素對內(nèi)脂素具有影響。因此內(nèi)脂素與糖代謝和IR之間的關系，至今仍存在爭議。近期國內(nèi)一項對DM大鼠進行的實驗顯示〔44〕，內(nèi)脂素分別與空腹血糖和HOMA-IR呈顯著正相關，與胰島素敏感指數(shù)呈顯著負相關，且內(nèi)脂素的水平隨血糖和IR狀態(tài)的增加而逐漸增高，推測其可能參與了高血糖或IR的代償反應，是血糖穩(wěn)態(tài)的反饋機制。孫霞等〔45〕比較Ob、T2DM人群中血漿內(nèi)脂素，分析顯示內(nèi)脂素與HOMA-IR無相關性，且未見內(nèi)脂素與LP、APN間的相關性。還有研究顯示，內(nèi)脂素與胰島β細胞功能減退有關，其隨著β細胞功能的進行性衰竭而升高〔46〕。內(nèi)脂素可通過線粒體途徑抑制β細胞凋亡〔47〕，它可能是β細胞的保護因子。因此內(nèi)脂素是否干擾胰島素敏感性，其與IR的因果關系及在代謝綜合征發(fā)生、發(fā)展中的作用還有待進一步觀察。

綜上，脂肪組織能分泌多種肽類激素和細胞因子，現(xiàn)已多達50余種。在已發(fā)現(xiàn)的脂肪細胞因子中，LP與IR密切關聯(lián)，抵抗素、TNF-α及內(nèi)脂素與IR的關系存在爭論，APN則能改善IR狀態(tài)。隨著研究的深入，將有助于更全面地認識脂肪組織的分泌功能，并可能為Ob、IR和T2DM的藥物干預提供新靶點。

6 參考文獻

1David L，Morris DL，Rui L.Recent advances in understanding leptin signaling and leptin resistance〔J〕.Am J Physiol Endocrinol Metab,2009；297(6):E1247-59.

2Zastrow O，Seidel B，Kiess W，etal.The soluble leptin receptor is crucial for leptin action：evidence from clinical and experimental data〔J〕.Int J Obes Relat Metab Disord，2003；27(12):1472-8.

3Benomar Y，Naour N，Aubourg A，etal.Insulin and leptin induce Glut4 plasma membrane translocation and glucose uptake in a human neuronal cell line by a phosphatidylinositol 3-kinase- dependent mechanism〔J〕.Endocrinology，2006；147(5):2550-6.

4German JP,Wisse BE,Thaler JP，etal.Leptin deficiency causes insulin resistance induced by uncontrolled diabetes〔J〕.Diabetes,2010；59(7)：1626-34.

5Gao J，Tian J，Lv Y，etal.Leptin induces functional activation of cyclooxygenase-2 through JAK2/STAT3，MAPK/ERK，and PI3K/AKT pathways in human endometrial cancer cells〔J〕.Cancer Sci,2009；100(3):389-95.

6Steinberg GR，McAinch AJ，Chen MB，etal.The suppressor of cytokine signaling 3 inhibits leptin activation of AMP-kinase in cultured skeletal muscle of obese humans〔J〕.J Clin Endocrinol Metab,2006；91(9):3592-7.

7Oswal A，Yeo G.Leptin and the control of body weight：a review of its diverse central targets，signaling mechanisms，and role in the pathogenesis of obesity〔J〕.Obesity(Silver Spring)，2010；18(2):221-9.

8王 辰,王 瀝,楊 澤.蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶 1B(PTP1B)與 2型糖尿病及肥胖的關系〔J〕.遺傳,2004；26(6)：941-6.

9朱瓊花，李靜雅，何俏軍，等.SOCS與胰島素及瘦素抵抗的關系〔J〕.國際內(nèi)分泌代謝雜志,2009；29(3):208-10.

10Steppan CM，Bailey ST，Bhat S，etal.The hormone resistin links obesity to diabetes〔J〕.Nature，2001；409(6818):307-12.

11Gnacińska M，Malgorzewicz S，Stojek M，etal.Role of adipokines in complications related to obesity：a review〔J〕.Adv Med Sci，2009；54(2):150-7.

12Way JM，Gorgun CZ，Tong Q，etal.Adipose tissue resistin expression is severely suppressed in obesity and stimulated by peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists〔J〕.Biol Chem,2001；276(28):25651-3.

13宋淑燕.抵抗素與2型糖尿病及合并冠心病研究進展〔J〕.實用心腦肺血管病雜志，2010；18(9):1377.

14Hivert MF，Sullivan LM，Shrader P，etal.The association of TNF-R2 and TNF-α with insulin resistance and the influence of adipose tissue biomarkers in humans〔J〕.Metabolism，2010；59(4):540-6.

15高 凌，鄧晨昕.肥胖的初診2型糖尿病患者血清抵抗素與胰島素抵抗的相關性研究〔J〕.中國糖尿病雜志,2010；18(12):886-8.

16Nagaev I，Smith U.Insutin resistance and type 2 diabetes are not related to resistin expression in human fat cells or skeletal muscle〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，2001；285(2):561-4.

17王君森，王金環(huán).羅格列酮對2型糖尿病患者血清抵抗素的影響〔J〕.中國基層醫(yī)藥,2009；16(5):825.

18Li M，F(xiàn)isette A，Zhao XY，etal.Serum resistin correlates with central obesity but weakly with insulin resistance in Chinese children and adolescents〔J〕.Int J Obes(Lond),2009；33:424-39.

19Szalowska E，Elferink MG，Hoek A，etal.Resistin is more abundant in liver than adipose tissue and is not up-regulated by lipopolysaccharide〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2009；94：3051-7.

20Yamauchi T，Kamon J，Waki H，etal.The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity〔J〕.Nat Med,2001；7(8):941-6.

21羅章偉，方文珠，陸 進.2型糖尿病患者抗炎治療前后相關指標分析〔J〕.中國基層醫(yī)藥,2010；17(1):58-9.

22Okamoto M，Ohara-lmaizumi M，Kubota N，etal.Adiponectin induces insulin secretion in vitro and in vivo at a low glucose concentration〔J〕.Diabetologia,2008；51(5):827-35.

23Kamon J，Yamauehi T，Terauchi Y，etal.The mechanisms by which PPARgamma and adiponectin regulate glucose and lipid metabolism〔J〕.Nihon Yakurigaku Zasshi,2003；122(4):294-300.

24Hotta K，F(xiàn)unahashi T，Bodkin NL，etal.Circulating concentrations of the adipocyte protein adiponectin are decreased in parallel with reduced insulin sensitivity during the progression to type 2 diabetes in rhesus monkeys〔J〕.Diabetes,2001；50:1126-33.

25Inoue M，Maehata E，Yano M，etal.Correlation between the adiponectin-leptin ratio and parameters of insulin resistance in patients with type 2 diabetes〔J〕.Metabolism,2005;54(3):281-6.

26Pyrzak B，Ruminska M，Popko K，etal.Adiponectin as a biomarker of the metabolic syndrome in childern and adolescents〔J〕.Eur J Med Res,2010；15(Suppl 2):147-51.

27Stefan N，Stumvoll M，Vozarova B，etal.Plasma adiponectin and endogenous glucose production in humans〔J〕.Diabetes Care,2003；26(12):3315-9.

28Cook JR，Semple RK.Hypoadiponectinemia-cause or consequence of human "insulin resistance"〔J〕.J Clin Endocrinol Metab,2010；95(4):1544-54.

29郭 煜，朱 波，李晨鐘，等.自發(fā)性2型糖尿病大鼠血漿低脂聯(lián)素血癥導致胰島素抵抗〔J〕.南方醫(yī)科大學學報,2011；31(6):1014-6.

30Rabe K，Lehrke M，Parhofer KG,etal.Adipokines and insulin resistance〔J〕.Mol Med,2008；14(11-12):741-51.

31Liu M，Zhou L，Xu A，etal.A disulfide-bond A oxidoreductase-like protein(DsbA-L) regulates adipotectin multimerization〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,2008；105(47)：18302-7.

32Sell H，Dietze-Schroeder D，Eckardt K，etal.Cytokine secretion by human adipocytes is differentially regulated by adiponectin，AICAR，and troglitazone〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,2006；343(3):700-6.

33Spector NL，Yarden Y，Smith B，etal.Activation of AMP-activated protein kinase by human EGF receptor 2/EGF receptor tyrosine kinase inhibitor protects cardiac cells〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,2007；104(25):10607-12.

34徐小華,吳錦丹,沈 贊,等.羅格列酮對初發(fā)2型塘尿病患者脂肪細胞因子及胰島素抵抗的影響〔J〕.實用醫(yī)學雜志,2008；24(20)：3567-8.

35Rush EC，Plank LD，Yajnik CS.Interleukin-6，tumour necrosis factor-alpha and insulin relationships to body composition，metabolism and resting energy expenditure in a migrant Asian Indian population〔J〕.Clin Endocrinol(Oxf),2007；66(5):684-90.

36Zavaroni I，Numeroso F，Dongiovanni P，etal.What is the contribution of differences in three measures of tumor necrosis factor-α activity to insulin resistance in healthy volunteers〔J〕? Metabolism，2003；52(12):1593-6.

37Behre CJ，F(xiàn)agerberg B，Hulten LM，etal.The reciprocal association of adipocytokines with insulin resistance and C-reactive protein in clinically healthy men〔J〕.Metabolism，2005；54:439-44.

38Zinman B，Hanley AJ，Harris SB，etal.Circulating tumor necrosis factor-alpha concentrations in a native Canadian population with high rates of type 2 diabetes mellitus〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，1999；84(1):272-8.

39Hivert MF，Sullivan LM，F(xiàn)ox CS，etal.Associations of adiponectin，resistin，and tumor necrosis factor-alpha with insulin resistance〔J〕.J Clin Endocrinol Metab,2008；93(8)：3165-72.

40李芳萍,李志臻,張 淼,等.胰島素、腫瘤壞死因子α和瘦素對抵抗素表達的影響〔J〕.中山大學學報(醫(yī)學科學版)，2009；30(4S):6-10.

41Fukuhara A，Matsuda M，Nishizawa M，etal.Visfatin：a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin〔J〕.Science,2005；307(5708):426-30.

42Trayhurn P，Beattie JH.Physiological role of adipose tissue：white adipose tissue as an endocrine and secretory organ〔J〕.Proc Nutr Soc,2001；60(3):329-39.

43Kl?ting N，Kl?ting I.Visfatin：gene expression in isolated adipocytes and sequence analysis in obese WOKW rats compared with lean control rats〔J〕.Biochemi Biophys Res Commun，2005；32(4):1070-2.

44廖 鑫，郝 濤，陽 琰，等.糖尿病大鼠內(nèi)臟脂肪組織 Visfatin mRNA 表達的研究〔J〕.實用醫(yī)學雜志,2011；27(8):1356-8.

45孫 霞，汪大望，武蓉珍，等.內(nèi)臟脂肪素、脂聯(lián)素、瘦素與肥胖、2型糖尿病的相關性研究〔J〕.中國糖尿病雜志，2010；18(12):883-5.

46López-Bermejo A，Chico-Julià B，F(xiàn)ernàndez-Balsells M，etal.Serum visfatin increases with progressive beta-cell deteriortion〔J〕.Diabetes,2006；55(10):2871-5.

47程 群，彭永德，董維平，等.Visfatin通過線粒體途徑抑制胰島β細胞凋亡〔J〕.上海交通大學學報(醫(yī)學版),2009；29(8):922-5.