慢性阻塞性肺疾病病因及發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

肖 建 杜春玲

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院呼吸內(nèi)科，上海 201700)

基于世界衛(wèi)生組織(WHO)所提供的數(shù)據(jù)，到2020年慢性阻塞性肺疾病(COPD)將成為死亡率第3位的疾病〔1，2〕。COPD的病因及發(fā)病機(jī)制目前仍不完全清楚，其發(fā)病與多種因素有關(guān)。引起COPD最主要的危險因素包括吸煙、環(huán)境污染、職業(yè)性粉塵和化學(xué)物質(zhì)接觸、感染、遺傳因素等〔3〕。

1 COPD病因的研究

1.1吸煙 吸煙是目前最常見的導(dǎo)致COPD的危險因素。與不吸煙者相比，吸煙者出現(xiàn)呼吸道癥狀和肺功能異常的概率更高，每年第1秒用力呼氣容積(FEV1)下降的速度更快，COPD的死亡率更高〔4〕。吸煙者患COPD的風(fēng)險與吸煙量有關(guān)，開始吸煙的年齡、總的吸煙年包數(shù)、吸煙的狀況等，都是COPD死亡率的預(yù)測因素。WHO調(diào)查顯示，吸煙者中有10%～20%最終會患上COPD；COPD患者中80%～90%由吸煙引起；吸入二手煙的成人比沒有吸煙或沒有吸二手煙的人患COPD的概率高出10%～43%；吸煙的COPD患者死亡率比不吸煙者高10倍之多。諸多研究已明確吸煙是COPD發(fā)生、發(fā)展最主要的危險因素，煙民的上升必然導(dǎo)致COPD人群的增多。吸煙指數(shù)(日吸煙支數(shù)與吸煙年數(shù)之積)超過200支年者，就具有明顯的危害性。吸煙時間越長，日吸煙量越多，COPD患病率越高。對于煤礦工人的調(diào)查〔5〕也表明，吸煙指數(shù)越高，煤工塵肺合并COPD的比例也增加。

1.2職業(yè)粉塵與化學(xué)物質(zhì) 職業(yè)性暴露是一個易被忽略的COPD危險因素，包括采礦、采石、水泥粉塵、鑄造、谷塵、油漆、化工及其他職業(yè)粉塵或氣體煙霧暴露〔5〕，隨著社會的工業(yè)化發(fā)展，刺激性煙霧、粉塵、大氣污染(如二氧化硫、二氧化氮、氯氣、臭氧等)日漸嚴(yán)重，這些因素形成對人體呼吸道的慢性刺激，可誘發(fā)COPD，并可使已有COPD的患者病情惡化〔6〕。一項以美國人口調(diào)查為基礎(chǔ)的研究發(fā)現(xiàn)，因工作環(huán)境導(dǎo)致COPD者占總?cè)藬?shù)的19.2%，占不吸煙者的31.1%。但目前國內(nèi)外針對職業(yè)性暴露和COPD發(fā)生發(fā)展的關(guān)系及其對COPD患者負(fù)擔(dān)的研究尚不多見，仍需更多的大規(guī)模流行病學(xué)研究來證實(shí)。

1.3空氣污染 空氣污染是導(dǎo)致COPD的重要因素之一。城鎮(zhèn)中的空氣污染主要是燃燒石油造成的，主要源于機(jī)動車輛排放的尾氣，其主要成分為一氧化碳、碳?xì)浠衔?、氮氧化合物、二氧化硫、煙塵微粒(某些重金屬化合物、鉛化合物、黑煙及油霧)、甲醛等。研究發(fā)現(xiàn)，空氣中的煙塵或二氧化硫明顯增加時，COPD急性發(fā)作患者顯著增多。汽車尾氣中的二氧化硫和懸浮顆粒物，會增加慢性呼吸道疾病的發(fā)病率，對肺功能造成持續(xù)損害〔7〕。需要指出的是，室內(nèi)的空氣污染，如烹調(diào)時產(chǎn)生的大量油煙和生物燃料產(chǎn)生的煙塵與COPD發(fā)病有關(guān)。生物燃料燃燒所產(chǎn)生的室內(nèi)空氣污染可能與吸煙具有協(xié)同作用。一項大規(guī)模流行病學(xué)研究揭示了我國農(nóng)村婦女COPD的發(fā)病主要與使用生物燃料有關(guān)〔8〕。木柴、動物糞便、農(nóng)作物殘梗、煤炭以明火或在通風(fēng)功能不佳的火爐中燃燒，可導(dǎo)致很嚴(yán)重的室內(nèi)空氣污染。室內(nèi)空氣污染也是導(dǎo)致許多發(fā)展中國家COPD發(fā)病的一個很重要的危險因素，尤其是發(fā)展中國家的女性。

1.4感染 10余種病毒感染與慢性支氣管炎有關(guān)。流感病毒、鼻病毒、冠狀病毒引起的上呼吸道感染，大都為“自限性”。但老年人、慢性病患者及體弱者鼻咽部抵抗力低，一些“常駐菌”——甲型溶血型鏈球菌及奈瑟球菌會突破黏膜屏障，發(fā)生繼發(fā)性細(xì)菌感染，并蔓延到下呼吸道，發(fā)生急性支氣管炎，甚至肺炎。急性支氣管炎若不及時適當(dāng)治療，就會遷延不愈，變?yōu)槁灾夤苎住：粑栏腥臼荂OPD急性加重的一個重要因素。80%左右的COPD急性加重是由呼吸道感染引起的，細(xì)菌和病毒的感染都可以導(dǎo)致COPD急性加重。有研究表明，兒童期反復(fù)呼吸道感染可能與成年后COPD發(fā)生有關(guān)〔9〕。

1.5宿主因素

1.5.1基因多態(tài)性 COPD患者體內(nèi)存在遺傳易感基因。α1抗胰蛋白酶(α1-AT)缺乏是迄今為止唯一確定的COPD遺傳易感因素，先天性α1-AT缺乏多見于北歐血統(tǒng)的個體，我國目前尚沒有α1-AT缺乏的報道，在我國鮮有年輕發(fā)病的COPD患者。國內(nèi)研究〔8〕結(jié)果顯示，微粒體環(huán)氧化物水解酶、基質(zhì)金屬蛋白酶9啟動子基因多態(tài)性可能與中國人COPD易感性有關(guān)，β-防御素-1基因外顯子多態(tài)性可能與中國南方漢族人群COPD易感性可能有關(guān)。其他被研究過的基因有：谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶P1、谷氨酰半胱氨酸合成酶催化亞單位等，與我國漢族人群COPD的易感性關(guān)系正在進(jìn)一步研究中。Reid〔10〕通過對吸煙人群中未患COPD者(即COPD非易感者)與患COPD者(即COPD易感者)采用病例對照研究，找到了幾個目前認(rèn)為在COPD發(fā)病中可能起重要作用的基因，如谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶M1、基質(zhì)金屬蛋白酶9組織抑制物2等，這些基因在COPD非易感人群與COPD易感人群之間有一定差異，提示這些基因的多態(tài)性變化可能與吸煙人群COPD易患性的差異有關(guān)系，但這并不能證明它們就是產(chǎn)生COPD易患性的主要原因，也不能依據(jù)它們前瞻性地檢出吸煙人群中的COPD易患者。因此，想通過改變基因的方法預(yù)防COPD，目前看來還沒有可行性。

1.5.2氣道高反應(yīng)性 與遺傳關(guān)系較為密切的氣道高反應(yīng)性被認(rèn)為與COPD患病有關(guān)。氣道高反應(yīng)性如何影響COPD的，目前尚不清楚〔11〕，氣道高反應(yīng)性的個體更容易受環(huán)境因素的危害，而氣道高反應(yīng)性也可能是環(huán)境因素危害的結(jié)果。

1.5.3肺臟發(fā)育和生長不良 國外有研究資料〔11〕顯示，在懷孕期、新生兒期、嬰兒期或兒童期由于各種原因?qū)е路闻K發(fā)育或生長不良的個體在成人后容易罹患COPD。

1.5.4家族聚集傾向 即COPD具有遺傳傾向。COPD患者各級親屬中COPD患病率高于群體患病率，父輩中有COPD患者是其子女患上COPD的獨(dú)立危險因素。Patel等〔12〕通過大規(guī)模的調(diào)查研究顯示氣道壁厚度和肺氣腫在COPD患者中具有獨(dú)立的家族聚集現(xiàn)象。國內(nèi)也有研究〔3〕顯示，有COPD家族史(指父母和兄妹中有慢性支氣管炎、肺氣腫、哮喘和COPD病史者)的人群中，患COPD的危險性是無家族史人群的2倍多；家族中患COPD的人數(shù)越多，家族成員患COPD的危險性越大；父親有COPD病史而本人也吸煙的人群患COPD的危險性更大，提示COPD和肺功能受損具有家族聚集傾向，但這種聚集性是遺傳所致還是環(huán)境所致，或兩者共同所致，需要進(jìn)一步研究。已經(jīng)明確COPD是可以遺傳的疾病，只是它的遺傳傾向沒有哮喘高。

1.6其他

1.6.1性別與年齡因素 年齡和男性也是COPD的獨(dú)立危險因素。最近我國的COPD流行病學(xué)調(diào)查〔3〕顯示，年老者較年輕者患COPD危險性增加，70歲以上人群患COPD危險性為40～49歲的9.94倍。男性患COPD的危險性大于女性。這其中較主要的原因是男性吸煙率高于女性。

1.6.2社會經(jīng)濟(jì)地位 社會經(jīng)濟(jì)地位低，患上COPD的危險性增加。文化程度低者COPD患病率高，最近我國COPD流行病學(xué)調(diào)查〔3〕顯示，小學(xué)及以下文化程度的人群患COPD的危險性是初中及以上文化程度人群的2.15倍?？赡艿脑蚴俏幕潭鹊驼呗殬I(yè)接觸粉塵煙霧、生物燃料等危險因素機(jī)會大，衛(wèi)生保健知識少、生活條件差，因而患COPD的危險性增大。而患上急性支氣管炎后不及時治療，就會轉(zhuǎn)變?yōu)槁灾夤苎住?/p>

1.6.3營養(yǎng)不良、過敏、免疫功能降低和自主神經(jīng)功能紊亂，平均海拔高度、潮濕寒冷多霧的氣候等均與慢性支氣管炎的發(fā)病有關(guān)〔13〕。

2 COPD發(fā)病機(jī)制

COPD發(fā)病機(jī)制并未完全明確。雖然吸煙作為致病因素在COPD發(fā)病中的地位已經(jīng)明確，但是僅有10%～20%的吸煙者最終可能患上COPD〔14〕。目前較為認(rèn)可的發(fā)病機(jī)制包括以下幾個假說：“感染假說”、“氧化-抗氧化失衡假說”、“彈性蛋白酶-抗彈性蛋白酶失衡假說”等。另外，最近幾年相繼提出了“肺炎衣原體慢性感染假說”及“免疫失衡假說”等。然而，這些學(xué)說不能全部解釋清楚所有COPD患者的所有表現(xiàn)〔15〕。

2.1彈性蛋白酶-抗彈性蛋白酶失衡 關(guān)于COPD的發(fā)病機(jī)制中大量蛋白質(zhì)的破壞早在70年代就引起了研究人員的關(guān)注。COPD患者肺組織中分解組織蛋白的彈性蛋白酶(基質(zhì)金屬蛋白酶家族)和對抗此作用的抗彈性蛋白酶之間存在失衡。而患者的炎癥細(xì)胞可以釋放這種彈性蛋白酶，過多的彈性蛋白酶引起肺實(shí)質(zhì)的破壞，產(chǎn)生肺氣腫。而直接的證據(jù)是遺傳性α1-AT的缺乏可使彈性蛋白酶-抗彈性蛋白酶失衡，產(chǎn)生肺氣腫變化〔16〕。在慢性炎癥反復(fù)侵襲下，肺組織不斷損傷，又不斷修復(fù)。由于炎癥等損害因素持續(xù)存在，組織修復(fù)過程中出現(xiàn)異常生長，如肺泡中的結(jié)締組織纖維發(fā)生重塑，發(fā)生重塑的組織纖維的硬度和生物力學(xué)特性都較正常組織顯著下降，肺彈性下降，這可能是導(dǎo)致肺氣腫進(jìn)一步發(fā)展的原因之一。

2.2氧化-抗氧化失衡 氧化-抗氧化失衡是發(fā)生COPD的重要機(jī)制，COPD急性加重時氧化應(yīng)激進(jìn)一步增加。香煙煙霧和其他有害顆粒吸入后能產(chǎn)生過多的氧化物，可直接對肺組織產(chǎn)生損害〔17〕。氧化物主要有超氧陰離子(O2-)、羥根(OH)、次氯酸(HClO)、H2O2和一氧化氮(NO)等。氧化物可直接作用并破壞許多生化大分子如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸等，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙或細(xì)胞死亡，還可以破壞細(xì)胞外基質(zhì)，引起蛋白酶-抗蛋白酶失衡〔18〕。而且，具有抗氧化作用的一些祛痰劑如厄多司坦、羧甲斯坦、N-乙酰半胱氨酸、氨溴索等長期應(yīng)用，可減緩COPD的急性發(fā)作，減慢肺功能的下降水平〔19〕，這也從另一方面證明了抗氧化作用可能在COPD起病和進(jìn)展中起作用。另外，這些藥物在動物試驗中證明了其減輕COPD病變正是通過其抗氧化作用實(shí)現(xiàn)的〔20〕。 目前，如何開發(fā)出更有效的抗氧化劑成為防治COPD的研究重點(diǎn)之一。

2.3炎癥機(jī)制 無論在COPD的發(fā)病起始還是在COPD的整個病程中，炎癥一直被認(rèn)為是最重要的機(jī)制。正常情況下，包括鼻、咽、喉、氣管、支氣管在內(nèi)的人類呼吸道具有適當(dāng)?shù)姆烙δ埽袚?dān)起防御功能的結(jié)構(gòu)有鼻腔內(nèi)的鼻毛、咽喉部的正?？人苑瓷?、氣管-支氣管表面的纖毛和黏液構(gòu)成的黏液清除系統(tǒng)。這些結(jié)構(gòu)類似人類防御外敵的天然屏障。而咽喉部的正常反射則能將進(jìn)餐時的外來物質(zhì)本能地?fù)踝?，使它們只能進(jìn)入食管。如果上述防御機(jī)制不能發(fā)揮作用，則外來的顆粒物(包括塵粒、細(xì)菌等微生物)會長驅(qū)直入進(jìn)入下呼吸道，即肺內(nèi)，而肺內(nèi)是沒有這些防御機(jī)制的。這些進(jìn)入肺內(nèi)的顆粒物和細(xì)菌就會激活支氣管腔內(nèi)和肺泡腔內(nèi)的巨噬細(xì)胞及肺組織內(nèi)的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等，它們在發(fā)揮吞噬作用的同時，也釋放出多種介質(zhì)，包括白三烯B4(LTB4)、白介素(IL)-8、腫瘤壞死因子(TNF)-α、細(xì)胞間黏附分子(ICAM)-1、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β 等介質(zhì)〔21〕。這些介質(zhì)能破壞肺的結(jié)構(gòu)和(或)促進(jìn)中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)，這些炎癥因子會吸引中性粒細(xì)胞向炎癥部位游走、使有纖毛的支氣管上皮細(xì)胞杯狀化生，變?yōu)楫a(chǎn)生黏液的杯狀細(xì)胞，還會產(chǎn)生一些酶類，破壞肺間質(zhì)，使肺泡腔擴(kuò)大。細(xì)菌在體內(nèi)繁殖及破壞時均可產(chǎn)生大量的內(nèi)毒素，也可誘發(fā)肺組織的炎癥反應(yīng)〔22〕。

2.4糖皮質(zhì)激素抵抗機(jī)制 COPD患者中存在炎性機(jī)制，除急性加重期外，COPD患者用皮質(zhì)類固醇治療很少有效，即具有“激素抵抗”，機(jī)制不清。Birrell等〔23〕研究顯示，COPD的激素抵抗作用可能與核因子κB途徑失活有關(guān)。另有研究〔24〕發(fā)現(xiàn)，COPD患者肺和氣道中的組蛋白去乙酰化酶活性降低，并且與疾病嚴(yán)重程度負(fù)相關(guān)，提示患者呼吸道激素抵抗可能與組蛋白去乙?；富钚越档陀嘘P(guān)。

2.5免疫機(jī)制 中性粒細(xì)胞是對病原體吞噬的主要細(xì)胞，巨噬細(xì)胞是肺內(nèi)的主要吞噬細(xì)胞，在接觸外來顆粒及病原體時，開始吞噬，并且釋放一些細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子不僅可以加強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，對人體也有一定的害處〔24〕。有研究認(rèn)為淋巴細(xì)胞也參與COPD的發(fā)病過程，特別是其中一類CD8+淋巴細(xì)胞家族成員在COPD發(fā)病進(jìn)程中起到非常重要的作用〔25〕。吸煙者即使停止吸煙后，肺內(nèi)存在的炎癥反應(yīng)并不因吸煙停止而停止，仍會繼續(xù)進(jìn)展。

2.6迷走神經(jīng)興奮 在COPD發(fā)病中存在迷走神經(jīng)興奮。COPD患者具有氣道高反應(yīng)性和膽堿能神經(jīng)張力異常增高及膽堿能神經(jīng)反射加強(qiáng)的特征。其原因可能是膽堿能神經(jīng)節(jié)內(nèi)神經(jīng)傳遞增強(qiáng)，乙酰膽堿釋放量增加，氣道對內(nèi)源性乙酰膽堿反應(yīng)性增高，毒蕈堿(M)受體功能低下使其抑制性反饋調(diào)節(jié)功能障礙也是造成膽堿能功能亢進(jìn)的原因〔26〕。迷走神經(jīng)張力增高一方面導(dǎo)致支氣管平滑肌收縮，主要是因為M受體介導(dǎo)的氣道平滑肌收縮中多種信號分子表達(dá)增加及功能增強(qiáng)和神經(jīng)源機(jī)制相關(guān)的炎癥所致神經(jīng)源乙酰膽堿過度釋放；另一方面引起氣道黏膜下腺體高分泌。近年的研究還發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿除來源于副交感神經(jīng)系統(tǒng)，支氣管上皮細(xì)胞、炎癥細(xì)胞等也可產(chǎn)生〔27〕，而且多種炎癥細(xì)胞都表達(dá)有功能的M受體，從而參與調(diào)節(jié)氣道的炎癥。此外，乙酰膽堿可以誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞和肌纖維母細(xì)胞增殖，因而在氣道重塑過程中發(fā)揮突出的作用。因此，膽堿能機(jī)制在COPD病理生理中具有重大意義。

2.7肺炎衣原體慢性感染 近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)或許肺炎衣原體慢性感染是COPD的元兇。按照導(dǎo)致疾病的不同，衣原體家族中又分出了主要引起肺炎的肺炎衣原體、導(dǎo)致人類患上沙眼的沙眼衣原體、鸚鵡熱衣原體等。肺炎衣原體可在上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和某些平滑肌細(xì)胞內(nèi)生長〔28〕。衣原體可在單核細(xì)胞和上皮細(xì)胞中繁殖的能力。人體感染衣原體后，也會產(chǎn)生免疫力，但是通常為短暫的及有局限性的，故常常有反復(fù)感染發(fā)生。所以，肺炎衣原體的反復(fù)感染或持續(xù)存在的衣原體抗原可能刺激了某種免疫反應(yīng)〔29〕。研究〔30〕發(fā)現(xiàn)，COPD患者體內(nèi)IgA抗體的陽性率明顯高于正常對照組人群。病情越重者，抗體的水平越高。在COPD患者體內(nèi)還發(fā)現(xiàn)持久存在的循環(huán)免疫復(fù)合物，陽性率為60%左右，提示COPD患者的肺炎衣原體感染為慢性感染。在COPD患者的病程中出現(xiàn)的感染作為主要誘因的病情加重中，肺炎衣原體感染也是其中較主要的原因之一。這提示醫(yī)生，在應(yīng)用抗感染藥物時要考慮到衣原體等這些非典型微生物致病可能的存在。但是否采用抗衣原體治療就能阻止COPD的病程進(jìn)展，仍需要有大量的研究來證明〔31〕。目前雖然對COPD的發(fā)生真正原因尚未完全明確〔32〕，但其病因研究方向已明確。

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