Keap1/Nrf2/ARE信號(hào)通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展

李珊珊，陳忠云，李 婧，徐志偉，楊 旭

氧化應(yīng)激廣泛參與神經(jīng)系統(tǒng)的病理生理變化，腦缺血再灌注損傷是氧化應(yīng)激的急性表現(xiàn)，慢性氧化應(yīng)激亦是神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病發(fā)生發(fā)展的重要原因。Keap1/Nrf2/ARE是迄今研究的最為重要的自身抗氧化應(yīng)激通路。生理?xiàng)l件下，NF-E2相關(guān)因子2(NF-E2-related factor 2,Nrf2)在細(xì)胞質(zhì)中與Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein1,Keap1)結(jié)合，并通過(guò)Keap1蛋白將其錨定于由肌動(dòng)蛋白構(gòu)成的細(xì)胞骨架上，從而無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮轉(zhuǎn)錄活性；當(dāng)受到親電試劑、活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)的刺激時(shí)，Keap1與Nrf2解偶聯(lián)使得Nrf2轉(zhuǎn)移入核，與基因中的Maf蛋白結(jié)合成異二聚體后識(shí)別抗氧化反應(yīng)元件(antioxident response element,ARE)，啟動(dòng)下游Ⅱ相解毒酶、抗氧化蛋白類(lèi)、泛素酶以及蛋白酶體的基因表達(dá)，提高細(xì)胞抗氧化應(yīng)激能力。調(diào)控Keap1/Nrf2/ARE信號(hào)通路從而調(diào)控其下游基因的表達(dá)，可能成為預(yù)防和治療氧化應(yīng)激所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要方法。因此本文對(duì)Keap1/Nrf2/ARE信號(hào)通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用作一綜述。

1 腦血管疾病

1.1 缺血性卒中(ischemic stroke,IS) IS是指各種原因所致的局部腦組織區(qū)域血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧性變性壞死，是腦卒中的最常見(jiàn)類(lèi)型。興奮性毒性、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)以及線(xiàn)粒體功能障礙等病理過(guò)程參與IS的發(fā)生發(fā)展[1]，其中氧化應(yīng)激作為腦卒中最為重要的損傷機(jī)制可以作為治療的潛在靶點(diǎn)。Nrf2是內(nèi)源性抗氧化應(yīng)激的核轉(zhuǎn)錄因子，上調(diào)其表達(dá)后可以增加Ⅱ相解毒酶和抗氧化酶的表達(dá)，對(duì)腦卒中起到保護(hù)作用。Tanaka 等[2]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠大腦中動(dòng)脈阻斷(MCAO)后再灌注，2 h后Nrf2表達(dá)增加并在8 h達(dá)到高峰；其下游抗氧化蛋白谷胱甘肽(glutathione,GSH)以及血紅素加氧酶1(HO-1)在24～72 h梗死區(qū)域的表達(dá)亦顯著升高。大鼠MCAO模型中，側(cè)腦室或者腹腔內(nèi)注射N(xiāo)rf2激動(dòng)劑叔丁基對(duì)苯二酚(TBHQ)均可以降低運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)功能和缺血后的梗死面積[3-4]。與此項(xiàng)研究類(lèi)似，Nrf2敲除小鼠MCAO后90 min進(jìn)行再灌注，其神經(jīng)功能缺損惡化并伴有梗死面積增加[5]。此外，Nrf2基因敲除小鼠的永久性MCAO模型中，其損傷后7 d的恢復(fù)情況亦顯著降低[3]。

活化Nrf2信號(hào)通路可以清除ROS，對(duì)IS損傷后具有神經(jīng)保護(hù)作用。Nrf2-/-小鼠腦損傷后可以產(chǎn)生更多的ROS[6]。為了明確Nrf2的抗氧化效果依賴(lài)于哪種細(xì)胞類(lèi)型，Shih等[7]通過(guò)基于Nrf2過(guò)表達(dá)載體的腺病毒轉(zhuǎn)染的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)，得出星形膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)表達(dá)Nrf2后，比神經(jīng)元細(xì)胞具有更強(qiáng)的抗氧化性能，其潛在機(jī)制可能是Nrf2過(guò)表達(dá)后星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放出更多的GSH，從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受過(guò)氧化氫(H2O2)的氧化作用。然而，另一項(xiàng)研究表明Nrf2-/-小鼠中性粒細(xì)胞釋放ROS，很可能是由于Nrf2可以上調(diào)GSH氧化還原體系同時(shí)抑制炎性遞質(zhì)的產(chǎn)生[8]。TBHQ不僅可以保護(hù)原代培養(yǎng)的神經(jīng)元細(xì)胞免受氧自由基的作用，同時(shí)可以保護(hù)細(xì)胞免受N-甲基-M-天冬氨酸(NMDA)或者谷氨酸鹽的興奮性毒性作用[5]，因此，可以假設(shè)Nrf2參與調(diào)節(jié)谷氨酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體或者受體的表達(dá)。

1.2 腦出血(intracerebral hemorrhage,ICH) ICH是指原發(fā)性非創(chuàng)傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血，占急性腦血管病的20%～30%，亦是急性腦血管疾病中病死率最高的疾病。長(zhǎng)期的高血壓使腦細(xì)動(dòng)脈、小動(dòng)脈發(fā)生玻璃樣變和纖維素樣壞死，管壁彈性減弱，血壓驟然升高時(shí)血管易破裂出血。出血后血腫形成，并伴有血腫周?chē)X組織水腫，引起顱內(nèi)壓升高，使腦組織受壓移位后發(fā)生腦疝，腦疝是導(dǎo)致患者死亡的直接原因。隨后產(chǎn)生的腦缺血和氧化應(yīng)激進(jìn)一步加重ICH后腦損傷。Chen等[9]研究表明ICH后Nrf2信號(hào)通路被激活，同時(shí)伴有HO-1表達(dá)的增加，ICH后24 h HO-1表達(dá)上調(diào)，5 d時(shí)出現(xiàn)高峰，第8天時(shí)消退。HO-1主要在小膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞中度表達(dá)以及神經(jīng)元細(xì)胞少量表達(dá)。Zhao等[6]和Wang等[8]、Chen等[9]分別表明Nrf2-/-小鼠在ICH后神經(jīng)功能缺損和出血后損傷更為嚴(yán)重，提示Nrf2對(duì)于ICH后神經(jīng)保護(hù)具有重要作用。基于此研究Zhao等[6]通過(guò)腹腔注射N(xiāo)rf2激動(dòng)劑萊菔硫烷觀察到激活Nrf2信號(hào)通路對(duì)ICH具有保護(hù)作用，可以減少氧化應(yīng)激、腦水腫及炎癥的產(chǎn)生；Sun等[10]通過(guò)姜黃素也驗(yàn)證了這些作用。雖然以上研究均驗(yàn)證了激活Nrf2信號(hào)通路的保護(hù)作用，但是其下游酶的表達(dá)并沒(méi)有闡述。

1.3 蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH) SAH是指有血液流入蛛網(wǎng)膜下腔，分為原發(fā)性和繼發(fā)性。其主要病因是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤和腦血管畸形，病變血管可自發(fā)破裂，或者因?yàn)檠獕和蝗辉龈邔?dǎo)致血管破裂，血液進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，通過(guò)圍繞在腦和脊髓周?chē)哪X脊液迅速播散，刺激腦膜引起腦膜刺激征，同時(shí)顱內(nèi)容量的增加引起顱內(nèi)壓增高，甚至是腦疝。Wang等[11]在實(shí)驗(yàn)性SAH大鼠基底動(dòng)脈的內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞上均檢測(cè)到Nrf2被激活，表現(xiàn)為Nrf2在細(xì)胞核內(nèi)表達(dá)增加以及與ARE結(jié)合。亦有研究發(fā)現(xiàn)在SAH的大腦動(dòng)脈[12]、小膠質(zhì)細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞[13]中HO-1表達(dá)上調(diào)。激活Nrf2信號(hào)通路對(duì)SAH亦起到保護(hù)作用。姜黃素可以減少小鼠ICH后血管炎癥和痙攣[14]，并同時(shí)降低小鼠的氧化應(yīng)激和死亡[15]。萊菔硫烷同樣可以活化Nrf2信號(hào)通路，上調(diào)其下游HO-1以及醌氧化還原酶1(NQO-1)等酶的表達(dá)，同時(shí)減少皮質(zhì)細(xì)胞的凋亡、腦水腫以及血-腦脊液屏障的損傷[16]。除了這些經(jīng)典的Nrf2激動(dòng)劑，已有報(bào)道稱(chēng)促紅細(xì)胞生成素[17]和褪黑素[18]同樣可以活化Nrf2信號(hào)通路，對(duì)SAH后腦損傷起到保護(hù)作用；促紅細(xì)胞生成素和褪黑素可以上調(diào)HO-1和NQO-1等Ⅱ相解毒酶的產(chǎn)生，減少大腦皮質(zhì)細(xì)胞凋亡并保護(hù)血-腦脊液屏障。HO-1的表達(dá)上調(diào)對(duì)SAH起到保護(hù)作用，可以衰減SAH的血管痙攣。

2 神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病

2.1 帕金森病(parkinson disease,PD) PD是一種無(wú)法治愈的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，其特征性病理改變?yōu)楹谫|(zhì)致密部黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元大量變性丟失，殘留的神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)有Lewy小體形成。5例PD患者尸檢數(shù)據(jù)表明在黑質(zhì)神經(jīng)元的細(xì)胞核中存在Nrf2的高表達(dá)[19]。這一現(xiàn)象與卒中氧化應(yīng)激的保護(hù)作用相一致，PD患者神經(jīng)元細(xì)胞核中Nrf2的表達(dá)上調(diào)很可能是對(duì)抗氧化毒性反應(yīng)的一種代償性表現(xiàn)，從而增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化防御系統(tǒng)。而氧化應(yīng)激一直是PD發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)。

PD中Nrf2的保護(hù)作用通過(guò)臨床上應(yīng)用B型單胺氧化酶抑制劑——丙炔苯丙胺(司來(lái)吉蘭)得到證實(shí)。最近研究顯示丙炔苯丙胺的作用依賴(lài)于其對(duì)Nrf2的激活[20]。Nrf2也可能參與了DJ-1/PARK7基因的神經(jīng)保護(hù)作用，這種基因在1%～2%的早期家族性PD患者中發(fā)現(xiàn)。DJ-1通過(guò)抑制Nrf2與Keap1的結(jié)合從而降低Nrf2的泛素化。此外，在DJ-1基因敲除的小鼠中TBHQ不能持續(xù)誘導(dǎo)Nrf2的核轉(zhuǎn)位[21-22]。DJ-1基因缺陷的患者表現(xiàn)為Nrf2下游基因表達(dá)的減少并且易受氧化應(yīng)激的影響[23-24]。因此，與DJ-1基因突變相關(guān)的早期家族性PD的發(fā)病機(jī)制可能與Nrf2相關(guān)。Chen等[25]發(fā)現(xiàn)只有Nrf2表達(dá)的星形膠質(zhì)細(xì)胞能夠減少1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)的神經(jīng)毒性,再次驗(yàn)證了星形膠質(zhì)細(xì)胞的Nrf2對(duì)PD模型的神經(jīng)保護(hù)起主要作用。此外，TBHQ誘導(dǎo)的大部分基因的保護(hù)作用主要發(fā)生在星形膠質(zhì)細(xì)胞中[26]，星形膠質(zhì)細(xì)胞再通過(guò)GSH間接支持神經(jīng)元的活動(dòng)。

2.2 阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD) AD是老年人常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性病，病理學(xué)上表現(xiàn)為老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、顆?？张葑冃?、廣泛神經(jīng)元缺失及軸索和突觸異常、星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)、小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)和血管淀粉樣變。研究發(fā)現(xiàn)在海馬神經(jīng)元內(nèi)AD患者細(xì)胞核內(nèi)Nrf2的表達(dá)明顯減少[19]。此外在APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠上亦顯示Nrf2/ARE的下游蛋白減少[27]。由于氧化應(yīng)激是AD發(fā)病機(jī)制中必不可少的因素，氧化應(yīng)激激活Nrf2信號(hào)通路，故而對(duì)于Nrf2核轉(zhuǎn)位減少以及Ⅱ相解毒酶表達(dá)的減少能否參與AD的病理改變及神經(jīng)元的死亡十分必要。

最近研究表明了Nrf2/ARE信號(hào)通路在AD模型中的作用及其潛在的治療價(jià)值。通過(guò)TBHQ誘導(dǎo)Nrf2的活性增加或通過(guò)腺病毒介導(dǎo)的基因傳遞引起的Nrf2過(guò)表達(dá)均保護(hù)了Aβ1-42誘導(dǎo)的體外培養(yǎng)海馬神經(jīng)元的死亡[27]。在體實(shí)驗(yàn)通過(guò)傳遞慢病毒編碼的人類(lèi)雙邊Nrf2基因到APP/PS1小鼠的海馬中，可以緩解小鼠的空間學(xué)習(xí)能力障礙，并明顯減少星形膠質(zhì)細(xì)胞的浸潤(rùn)。另一項(xiàng)研究表明，給予Aβ注射的大鼠TBHQ可以減少Aβ的沉積及其誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[28]。這些研究表明激活Nrf2信號(hào)通路對(duì)AD模型的保護(hù)作用。

2.3 肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis,ALS) ALS是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病中最為常見(jiàn)和最易識(shí)別的表型，是一種病因未明的選擇性侵犯脊髓前角細(xì)胞、腦干后組運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、皮質(zhì)錐體束細(xì)胞及錐體束的慢性進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病，表現(xiàn)為上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元同時(shí)受損。流行病學(xué)研究表明，90%～95%的為散發(fā)性ALS，家族性ALS占5%～10%。其中銅/鋅超氧化物歧化酶(SOD1)基因突變與之有關(guān)已被公認(rèn)，在散發(fā)性病例中占1%～4%、家族遺傳性病例中約20%存在該基因的突變。SOD1-G93A轉(zhuǎn)基因小鼠是ALS最為常用的模型[29]。

Pehar等[30]在SOD1-G93A轉(zhuǎn)基因小鼠上發(fā)現(xiàn)Nrf2及GSH相關(guān)酶的生物合成均減少。同樣，通過(guò)微陣列分析技術(shù)顯示，具有SOD1突變體的NSC34細(xì)胞的Nrf2轉(zhuǎn)錄基因同樣被抑制[31]。在5例ALS患者的尸檢中，發(fā)現(xiàn)大腦初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層區(qū)和脊髓內(nèi)的Nrf2蛋白和mRNA水平均降低。此外，ALS患者的運(yùn)動(dòng)皮層區(qū)Keap1的mRNA增高，但是在蛋白水平?jīng)]有得到驗(yàn)證[32]。新近研究表明，SOD1突變的星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)周?chē)倪\(yùn)動(dòng)神經(jīng)元具有ALS毒性作用，而在膠質(zhì)酸性蛋白誘導(dǎo)下的星形膠質(zhì)細(xì)胞Nrf2過(guò)表達(dá)則可以逆轉(zhuǎn)這種毒性，提高小鼠的生存時(shí)間[33]。這一結(jié)果表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞中的Nrf2的激活對(duì)神經(jīng)元具有保護(hù)作用。

3 展望

Nrf2作為抗氧化應(yīng)激的重要調(diào)節(jié)因子，已經(jīng)成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究熱點(diǎn)。眾多研究已經(jīng)表明，Nrf2在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中具有保護(hù)作用，但其機(jī)制有待進(jìn)一步探討研究。目前的研究已經(jīng)表明，Nrf2激動(dòng)劑萊菔硫烷和TBHQ對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用，但是仍然需要尋找對(duì)人體更為安全有效且能順利通過(guò)血-腦脊液屏障的藥物。

綜上所述，Keap1/Nrf2/ARE信號(hào)通路可以作為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一個(gè)新的靶點(diǎn)，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療發(fā)揮重要作用。

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