小劑量性激素補充治療在女性抗衰老中的研究進展

王泉梅，周堅紅，周金玲

絕經(jīng)是女性生理上從育齡期向老年過渡，卵巢功能衰退，體內(nèi)雌激素水平下降，體內(nèi)多個器官系統(tǒng)出現(xiàn)衰老的表現(xiàn)，如潮熱、出汗、泌尿生殖系統(tǒng)萎縮及性功能減退、骨質(zhì)疏松、大腦認知功能減退等方面。絕經(jīng)是女性全面衰老的開始。在21世紀的今日，延緩衰老、改善生活質(zhì)量及對圍絕經(jīng)期綜合征性激素補充治療(hormone replacement therapy，HRT)的研究，越來越被大家重視。研究結(jié)果表明，HRT可有效延緩女性的衰老。而為了使女性獲得更大的利益，提高激素治療的安全性，國際絕經(jīng)學會最新推薦使用最低有效劑量HRT[1]，以提高耐受性，減少不良反應。

1 衰老與小劑量HRT的定義

衰老可以定義為生物系統(tǒng)的退行性過程，機體退行性改變的不可逆性積累和對疾病的脆弱性增加，最終導致死亡[2]。現(xiàn)代醫(yī)學研究表明，雌激素是女性青春魅力的源泉，當體內(nèi)雌激素水平緩慢下降，失去應有的平衡，一些女性衰老癥狀也隨之出現(xiàn)。因此，圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后雌激素水平下降是女性全面衰老的開始。如何抗衰老已成為目前亟須解決的難題，目前的研究結(jié)果顯示HRT是抗衰老治療中最為行之有效的方法。2002年Women′s Health Initiative(WHI)研究結(jié)果顯示，HRT會增加靜脈血栓、心血管、乳腺癌及卒中的風險[3]，此后逐漸將目標轉(zhuǎn)移至小劑量HRT的研究，以降低風險。而HRT的核心是雌激素，一般以口服0.625 mg/d結(jié)合雌激素或與之相當為標準劑量HRT。小劑量的定義目前還不統(tǒng)一，一般認為小于該劑量的就稱為小劑量HRT，如0.3 mg/d結(jié)合雌激素、1 mg/d戊酸雌二醇、1.0 mg /d 17-β雌二醇、1.25 mg/d替勃龍、25 μg/d及以下的經(jīng)皮雌激素等。超低劑量為1/4左右的常規(guī)標準劑量，如0.5 mg/d戊酸雌二醇，14 μg/d經(jīng)皮雌激素等。

2 小劑量HRT用于抗衰老的研究現(xiàn)狀

2.1 小劑量HRT用于抗衰老

2.1.1 心血管的衰老 血管的老化與血管結(jié)構(gòu)和功能的改變有關(guān)，包括雌激素減少引起的內(nèi)皮功能障礙、動脈硬度和重塑性變化、血管再生受損、血管修復缺陷及動脈粥樣硬化發(fā)生率的增加[4]。多個研究發(fā)現(xiàn)，在心血管系統(tǒng)內(nèi)皮、平滑肌細胞、動脈外膜和動脈的腎上腺素能神經(jīng)末端均發(fā)現(xiàn)有雌激素受體的表達[5]。雌激素通過雌激素受體直接作用于血管壁，緩解內(nèi)皮功能失調(diào)，增強內(nèi)皮依賴性松弛因子的生成和釋放或抑制縮血管物質(zhì)的活性，從而改善血管內(nèi)皮功能，降低冠狀動脈基礎(chǔ)壓，改善血管舒縮狀態(tài)，防止動脈粥樣硬化的形成。雌激素對心血管的保護作用有25%～30%是通過改善血脂代謝實現(xiàn)的，主要表現(xiàn)為升高高密度脂蛋白(HDL)水平，降低低密度脂蛋白(LDL)水平；升高載脂蛋白A水平，降低載脂蛋白B水平。另70%～75%的作用機制與血脂水平改變無關(guān)，而是直接作用于血管內(nèi)皮。Castanho等[6]將94例絕經(jīng)后女性分成無治療組、雌激素治療組和雌孕激素治療組，1年后發(fā)現(xiàn)兩激素治療組通過改善血脂和載脂蛋白產(chǎn)生抗氧化和抗動脈粥樣硬化的作用，從而減少了心血管危險和早期動脈粥樣硬化的風險。Cho等[7]研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)是代謝綜合征的一個獨立危險因素，代謝綜合征包括高血壓、腹部肥胖、胰島素抵抗和高脂血癥。胰島素抵抗與一系列的代謝紊亂有關(guān)，包括葡萄糖耐受不良、血脂異常和中心性肥胖，而這些代謝綜合征易引起心血管疾病、糖尿病和某些腫瘤。絕經(jīng)后隨著雌激素水平的下降，胰島素抵抗的發(fā)生增加。De Franciscis等[8]對28例健康絕經(jīng)女性和28例代謝綜合征絕經(jīng)女性均應用1 mg雌二醇和2 mg屈螺酮治療6個月，結(jié)果顯示代謝綜合征組治療后總膽固醇、三酰甘油水平及收縮壓均有明顯下降。

作為絕經(jīng)后女性患病和死亡的主要原因，心血管疾病成為臨床醫(yī)師關(guān)注的焦點。2011年美國心臟協(xié)會和內(nèi)科指南指出：HRT不用于心血管疾病的一級預防。然而，對于無動脈粥樣硬化疾病的絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期女性，使用低劑量雌激素可能獲得心血管益處。2013年國際絕經(jīng)學會最新建議中指出，絕經(jīng)為冠狀動脈疾病的危險因素。Salpeter等[9]的一個Meta分析表明，在絕經(jīng)前和絕經(jīng)早期補充激素對心血管有保護作用。潮熱是血管舒縮癥狀最突出的，>75%的絕經(jīng)女性會出現(xiàn)潮熱癥狀。潮熱的特征表現(xiàn)為強烈的熱感，通常伴隨大量出汗、焦慮、皮膚紅、心悸，有時伴有惡寒。潮熱的原因不明確，可能與下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞功能失衡有關(guān)，外周及皮下血管舒張，脈搏加快、汗多，繼以中心體溫下降。夜間比日間發(fā)生頻率多且癥狀嚴重，出汗多在胸以上，頸部、面部潮紅，為一過性，有11%～67%發(fā)生在絕經(jīng)前；當雌激素水平有波動或仍有高水平時，癥狀可持續(xù)到絕經(jīng)后，甚至絕經(jīng)后5～10年仍有潮熱發(fā)生[10]。Stevenson等[11]將313例有中重度潮熱癥狀的絕經(jīng)后女性隨機分成3組：0.5 mg 17-β雌二醇加2.5 mg地屈孕酮組、1.0 mg 17-β雌二醇加5.0 mg地屈孕酮組及安慰劑組，結(jié)果顯示3個月后前兩組潮熱癥狀明顯比安慰劑組改善，提高了生活質(zhì)量。Liu等[12]將1 288例有中重度潮熱癥狀的絕經(jīng)后女性隨機分成9組：酯化雌激素0.15 mg/d組、酯化雌激素0.30 mg/d組、酯化雌激素0.45 mg/d組、酯化雌激素0.15 mg/d+甲睪酮0.15 mg/d組、酯化雌激素0.15 mg/d+甲睪酮0.30 mg/d組、酯化雌激素0.30 mg/d+甲睪酮0.30 mg/d組、酯化雌激素0.30 mg/d+甲睪酮0.60 mg/d組、甲睪酮0.60 mg/d組和安慰劑組，有子宮的女性在12周末加用200 mg孕酮口服。結(jié)果顯示，除了甲睪酮0.60 mg/d組外，其他組與安慰劑組比較，潮熱癥狀均有改善。

2.1.2 外陰陰道萎縮及性功能減退 泌尿生殖道由于雌激素的下降引起泌尿生殖道萎縮，包括陰道干澀、疼痛、排尿困難、性交痛、反復發(fā)作的陰道炎、反復泌尿系統(tǒng)感染、夜尿多、尿頻和尿急。在膀胱上皮組織、膀胱三角區(qū)、尿道、陰道黏膜、宮骶韌帶、肛提肌和恥骨宮頸筋膜均發(fā)現(xiàn)有雌激素受體，雌激素可增加這些組織的上皮成熟指數(shù)。雌激素減少將引起生殖道萎縮及分泌功能低下。隨著絕經(jīng)年齡的增加，陰道萎縮癥狀日漸嚴重，陰道干澀、性交痛、性欲降低成為絕經(jīng)女性最常就診的原因之一。Gass等[13]將27 347例有外陰陰道萎縮癥狀的女性分成3個年齡段：50～59歲組、60～69歲組和70～79歲組，結(jié)果顯示3個年齡段女性局部應用小劑量雌激素均可以通過提高陰道組織的潤滑度、血流量及敏感性來提高性生活的質(zhì)量。Bachmann等[14]將121例有中重度外陰陰道癥狀的女性分成3組：0.023 mg/d經(jīng)皮雌激素加0.007 5 mg/d左炔諾孕酮組、0.014 mg/d經(jīng)皮雌激素加0.007 5 mg/d左炔諾孕酮組及安慰劑組，結(jié)果顯示12周后前兩組均能有效改善陰道pH值及陰道成熟指數(shù)，從而改善外陰陰道萎縮癥狀和性功能。

2.1.3 骨質(zhì)疏松 隨著女性絕經(jīng)的到來，雌激素水平急劇下降，骨密度也隨之下降。在絕經(jīng)的5年內(nèi)，女性會迅速丟失大量松質(zhì)骨，5年后慢慢地丟失皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨[15]。Krum等[16]研究發(fā)現(xiàn)，雌激素的缺乏會導致血白介素1、6、7和腫瘤壞死因子的增加，而這些產(chǎn)生于T細胞、基質(zhì)細胞及成骨細胞的破骨細胞因子會導致破骨細胞數(shù)量的增加和總體骨密度的減少。另一個研究發(fā)現(xiàn)，雌激素通過誘導成骨細胞旁分泌信號途徑導致前破骨細胞的細胞凋亡來維持成骨細胞骨形成與破骨細胞骨吸收的適當比例[17]。絕經(jīng)期女性隨著體內(nèi)雌激素分泌量的減少，骨質(zhì)丟失加速，因雌激素能抑制破骨細胞骨吸收和增加骨密度，減少骨折的危險，此時補充外源性的雌激素對保持骨量有益。對于骨折風險增加的60歲以下女性，HRT是合理的治療和預防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的一線方法之一。骨折的主要危險因素是低骨量和摔倒，40%～50%的再發(fā)性骨折是發(fā)生在初次骨折之后的3～5年內(nèi)，初次骨折后需要應用骨質(zhì)疏松藥預防再發(fā)性骨折，而骨折的并發(fā)癥如心血管疾病和肺部疾病是致死的主要原因，因此對低骨量和骨質(zhì)疏松的治療刻不容緩[18]。Gambacciani等[19]研究小劑量和超小劑量HRT加鈣劑與單純鈣劑進行比較，發(fā)現(xiàn)小劑量與超小劑量HRT加鈣劑均能明顯改善絕經(jīng)癥狀，減緩骨密度的下降。

2.1.4 腦的衰老與認知功能減退 由雌激素缺乏引起的腦部衰老主要表現(xiàn)為認知功能減退。認知功能由多個認知域構(gòu)成，包括定向、注意力、記憶力、計算、分析、綜合、理解、判斷、結(jié)構(gòu)、執(zhí)行等能力，如有多個認知域障礙則稱為癡呆。認知功能障礙發(fā)生的原因錯綜復雜，除了性別、年齡、種族和遺傳背景等不可干預的因素以外，還包括動脈粥樣硬化、微血管病變等血管性因素及胰島素抵抗等代謝性因素。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)雌性動物大腦中存在與年齡相關(guān)的雌激素受體表達，而從大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)采樣研究顯示，雌激素受體的減少有區(qū)域特異性[20]。Biegon等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在人體海馬區(qū)出現(xiàn)一種芳香化酶，是雌二醇的合成酶，海馬對于雌二醇的波動特別敏感。在絕經(jīng)過渡期記憶力下降比較普遍，癡呆，包括阿爾茨海默病隨著年齡的增長而逐漸增加。Barron等[22]研究發(fā)現(xiàn)，與年齡相關(guān)的性激素的減少是阿爾茨海默病的危險因素。載脂蛋白E-ε4是認知功能和阿爾茨海默病的主要遺傳危險因素，Jacobs等[23]通過測量白細胞端粒長度，發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E-ε4載體實驗組白細胞端粒長度明顯短于無載脂蛋白E-ε4載體實驗組，白細胞端粒長度短者細胞衰老速度快，而對載脂蛋白E-ε4載體實驗組給予性激素治療約2年則會延緩細胞衰老，從而延緩癡呆的發(fā)生。Maki等[24]綜述了在絕經(jīng)女性應用激素治療對言語記憶及執(zhí)行功能方面有益，從而延緩癡呆的發(fā)生。

2.2 小劑量HRT的不良反應 不能接受的不良反應，如乳房疼痛和陰道出血，是導致許多患者終止HRT的重要原因。但小劑量HRT時乳房疼痛和陰道出血發(fā)生率低于標準劑量HRT，因此可以預期，長期小劑量HRT時患者的依從性更好。

2.2.1 陰道出血 雌激素可引起子宮內(nèi)膜增生，無拮抗的雌激素應用可引起劑量相關(guān)的內(nèi)膜刺激，而在HRT中使用孕激素的主要目的是為了減少子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌的風險。有子宮的女性應補充孕激素，以對抗雌激素的內(nèi)膜刺激作用。2013年國際絕經(jīng)學會最新推薦指出：與正常人群相比，連續(xù)聯(lián)合應用雌孕激素，子宮內(nèi)膜增生和癌變的發(fā)生率較低[1]。低劑量或極低劑量雌孕激素配方導致的內(nèi)膜刺激和出血較少。Bergeron等[25]對446例有子宮的絕經(jīng)后女性使用超小劑量17-β雌二醇與地屈孕酮治療1年，只發(fā)現(xiàn)1例單純性子宮內(nèi)膜增生，余均正常，陰道出血率低，閉經(jīng)率可達88%以上，主要表現(xiàn)為點滴出血，大量出血少見，有很好的子宮內(nèi)膜保護作用、閉經(jīng)率和耐受性。Fernández-Murga等[26]對64例有癥狀的絕經(jīng)女性給予25 μg雌激素加100 mg微?；型年幍榔?，治療1年后累積的閉經(jīng)率為88.9%，1年后無出血率為100.0%。

2.2.2 乳房疼痛 小劑量的雌孕激素聯(lián)合治療比常規(guī)劑量和大劑量的雌孕激素聯(lián)合治療更少發(fā)生乳房疼痛。據(jù)統(tǒng)計，乳房疼痛發(fā)生在應用0.625 mg結(jié)合雌激素(33%)、0.5 mg雌二醇(25%)、1 mg雌二醇加0.5 mg醋酸炔諾酮(2%)，而0.25 mg雌二醇就很少有乳房疼痛的發(fā)生，0.3 mg結(jié)合雌激素加2.5 mg醋酸甲羥孕酮乳房疼痛發(fā)生率只有10%左右，經(jīng)皮雌激素發(fā)生乳房疼痛也與劑量相關(guān)，在不同的文獻中應用小劑量的經(jīng)皮雌激素乳房疼痛發(fā)生率在20%～65%[27]。Stevenson等[11]報道應用超低劑量雌激素組乳房疼痛發(fā)生率為3%，小劑量組為5%。

2.2.3 其他不良反應 應用小劑量HRT出現(xiàn)頭痛、腹痛等其他反應較罕見，其發(fā)生原因是否與HRT有關(guān)目前尚不清楚。Stevenson等[11]報道應用超低劑量雌激素組頭痛發(fā)生率為0.8%，而安慰劑組頭痛發(fā)生率為1.6%。Bergeron等[25]報道，應用超低劑量雌孕激素治療后，出現(xiàn)直腸息肉、腎結(jié)石、慢性結(jié)石性膽囊炎加重各1例，1例因骨盆疼痛而放棄治療。

3 展望

1900年以來，人類預期壽命呈現(xiàn)一個高速發(fā)展期，人類壽命越來越長是歷史趨勢，老齡化社會的產(chǎn)生也是必然的，這就需要致力于如何保持健康、保持器官及機體功能峰值的高效健康的老化過程的研究，而就目前研究結(jié)果顯示HRT是抗衰老治療中最為行之有效和直接的方法。目前小劑量HRT主要用于調(diào)整圍絕經(jīng)期女性在絕經(jīng)期間的月經(jīng)周期紊亂，治療卵巢早衰，緩解及消除圍絕經(jīng)期癥狀，緩解及防止骨質(zhì)疏松癥。小劑量HRT的應用必須規(guī)范管理，雌激素的最低有效劑量必須根據(jù)個體化的原則，符合治療的目的，達到最大的收益。但目前小劑量HRT缺乏大規(guī)模長期臨床試驗結(jié)果的支持。故期待更加科學、嚴謹、大樣本、長期的臨床試驗結(jié)果，以指導小劑量HRT的合理、正確使用，從而提高中老年女性的總體生活質(zhì)量，減少不良反應，更好地達到抗衰老、延緩衰老的目的。

文獻檢索策略：通過檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，查明與該研究內(nèi)容相同或類似的國外研究報道。然后通過閱讀摘要和全文，篩選出最新的和有影響的文獻。

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