王 瑤 羅 鋼
(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院,遼寧 沈陽 110001)
兒童紫癜性腎炎相關(guān)細(xì)胞因子的研究進(jìn)展
王 瑤 羅 鋼
(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院,遼寧 沈陽 110001)
過敏性紫癜是兒童時期最常見的小血管炎性疾病,常常引起多臟器受累,其中尤其影響兒童疾病預(yù)后及生活質(zhì)量的并發(fā)癥為腎臟受累。同時紫癜性腎炎也是兒童時期最常見的繼發(fā)性腎小球腎炎,但其發(fā)病機(jī)制與過敏性紫癜一樣,仍未研究清楚。近年來關(guān)于其發(fā)病機(jī)制,學(xué)者們提出了多種學(xué)說,包括:感染、免疫、遺傳因素等。其中對于免疫機(jī)制的研究中,不少人提出過敏性紫癜及紫癜性腎炎的發(fā)病均與Th2/Th1平衡失調(diào)有關(guān),而且也有很多人開始研究各種細(xì)胞因子與紫癜性腎炎發(fā)病的關(guān)系,試圖從中尋找預(yù)防和治療紫癜性腎炎的新方法。本文就該方面簡要綜述。
紫癜性腎炎;小兒;細(xì)胞因子;白細(xì)胞介素;干擾素;腫瘤壞死因子
紫癜性腎炎(Henoch-Schonlein purpura,HSP)繼發(fā)于過敏性紫癜,臨床表現(xiàn)有血尿、蛋白尿、嚴(yán)重者有腎功能異常等,是過敏性紫癜多種并發(fā)癥中,尤其影響預(yù)后的并發(fā)癥之一[1]。近年來關(guān)于紫癜性腎炎相關(guān)細(xì)胞因子的研究較多,多集中于白細(xì)胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子方面的研究,下面分別予以闡述。
白細(xì)胞介素(IL)是由白細(xì)胞或其以外細(xì)胞產(chǎn)生又在白細(xì)胞間發(fā)揮作用的細(xì)胞因子,目前已正式命名的白細(xì)胞介素有31種,其中與紫癜性腎炎相關(guān)的白細(xì)胞介素研究多集中在Ⅱ-2、4、6、8、10、12、17、13、26等,研究方面包括HSP、兒童紫癜腎(HSPN)及健康組各個細(xì)胞因子的量的比較及基因多態(tài)性的研究。
1.1 白細(xì)胞介素-8( IL-8) IL-8是Kownatzki等 于1986年首先證實由單核細(xì)胞產(chǎn)生,其主要生物學(xué)活性有:趨化和激活中性粒細(xì)胞,趨化嗜堿性粒細(xì)胞并刺激其釋放組胺,趨化T淋巴細(xì)胞等。很多試驗發(fā)現(xiàn),HSP急性期特征性表現(xiàn)是外周血白細(xì)胞增多及血管周圍多形核白細(xì)胞浸潤,這些聚集而來的白細(xì)胞同時還可以激活內(nèi)皮細(xì)胞釋放IL-8[2-3]。另外,也有研究顯示,循環(huán)免疫復(fù)合物IgA也可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-8,通過多種途徑產(chǎn)生的大量IL-8又進(jìn)一步趨化中性粒細(xì)胞的聚集,而且還通過趨化中性粒細(xì)胞釋放溶酶體酶,導(dǎo)致毛細(xì)血管損傷。這種自身放大的炎癥損傷,加重了HSPN的炎癥反應(yīng)[4]。并且IL-8還可以誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞的黏附、增殖分裂,促進(jìn)腎小球硬化[2]。胡小霞等[5]及馬秀梅[6]研究結(jié)果顯示,HSP及HSPN組IL-8水平較健康對照組均明顯增高,且HSPN組IL-8水平明顯高于單純紫癜組,這些結(jié)果均支持IL-8是HSP及HSPN發(fā)病的重要因素之一。Yilmaz等[7]研究顯示,出現(xiàn)IL-8 2767 A等位基因的HSP患者腎臟損傷的發(fā)病率高。
1.2 白細(xì)胞介素-6( IL-6) IL-6是由活化的單核-巨 噬細(xì)胞、活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和腎小球系膜細(xì)胞等產(chǎn)生,正常情況下,人腎小球細(xì)胞不產(chǎn)生IL-6,而在增殖型腎小球疾病腎炎中IL-6表達(dá)增加,HSPN的主要病理類型就是系膜增殖性腎炎(MPGN)。Fukatsu等[8]研究結(jié)果顯示,MPGN患者IL-6水平較微小病變型及正常人高,且治療后IL-6水平明顯下降。IL-6具有多種生物學(xué)特性,包括可以IL-6與IL-1一起可協(xié)同地促進(jìn)T細(xì)胞增殖、活化;直接刺激腎小球系膜組織增生,導(dǎo)致腎小球纖維化;還有對IL-3的多向祖細(xì)胞刺激作用有協(xié)同效果,還可促使B細(xì)胞的分化,使IgA分泌增強(qiáng),IgA沉積于毛細(xì)血管和腎小球系膜區(qū),對毛細(xì)血管及腎小球造成損傷。IL-6的基因多態(tài)性:國內(nèi)外研究均較少,Amoli等[9]研究結(jié)果提示,IL-6基因啟動因子第174位等位基因G/C基因多態(tài)性不是HSP及HSPN發(fā)病的高危因素。
1.3 白細(xì)胞介素-4(IL-4) IL-4是1982年Howard在T細(xì)胞培養(yǎng)上清中發(fā)現(xiàn)的一種可以促進(jìn)B細(xì)胞增殖的因子。后來研究發(fā)現(xiàn),IL-4主要由輔助T淋巴細(xì)胞中Th2亞群產(chǎn)生,其主要生物活性為刺激活化B細(xì)胞和T細(xì)胞增殖、CD4+T細(xì)胞分化成Ⅱ型輔助T細(xì)胞,誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IgE類抗體。有動物試驗顯示,高水平IL-4刺激小鼠B細(xì)胞產(chǎn)生的IgG1、IgE升高,IgM有不同程度下降,對IgA產(chǎn)生無明顯影響。同時IL-4還可以調(diào)節(jié)單核細(xì)胞表達(dá)IgE Fc受體的表達(dá)、激活并增強(qiáng)休止期B細(xì)胞產(chǎn)生IgE。產(chǎn)生的大量IgE會吸附在肥大細(xì)胞上,當(dāng)遇到過敏原時,肥大細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子,參與HSP及HSPN發(fā)病機(jī)制中的Ⅰ型超敏反應(yīng)學(xué)說[10]。丁艷等[11]研究就顯示,IL-4水平在HSPN患兒中較正常孩子高。
1.4 白細(xì)胞介素-10(IL-10) IL-10也是由Th2細(xì)胞產(chǎn)生,具有多種生物學(xué)活性。一方面,他是體內(nèi)重要的免疫抑制因子,參與機(jī)體炎癥反應(yīng)負(fù)反饋調(diào)節(jié),可以抑制單核巨噬細(xì)胞的活化、遷移、黏附,在過敏性紫癜炎癥因子所介導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷中起重要的保護(hù)作用。由此,有人提出IL-10可能因其這種免疫調(diào)節(jié)功能,能在過敏性紫癜及其他血管炎性疾病的防治中具有潛在應(yīng)用價值[12]。另一方面,有人提出IL-10有增強(qiáng)B細(xì)胞的活力和促進(jìn)活化B細(xì)胞增殖的作用,HSPN患兒IL-10水平高于非紫癜性腎炎組患兒,且與IgA呈正相關(guān),提示IL-10作為B細(xì)胞刺激因子在HSPN發(fā)病中具有重要病理性作用。同時IL-10還可以抑制Th1細(xì)胞的活性,使得Th2細(xì)胞優(yōu)勢增強(qiáng),進(jìn)而使B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫在HSPN發(fā)病中起主要作用。
1.5 其他白細(xì)胞介素 IL-17是一個家族,包括IL-17A到IL-17F,他們與其受體A到E結(jié)合,從而介導(dǎo)不同的炎癥反應(yīng)。目前關(guān)于HSP中IL-17的研究顯示,IL-17有Th17細(xì)胞分泌,Th17細(xì)胞不同于Th1及Th2細(xì)胞的另一類T輔助細(xì)胞亞群。IL-17生物學(xué)作用表現(xiàn)在:IL-17可以在炎癥部位募集并激活中性粒細(xì)胞,進(jìn)一步表明其具有促進(jìn)炎癥發(fā)生、發(fā)展作用,并增強(qiáng)IL-1及腫瘤壞死因子的功能,誘導(dǎo)IL-6、IL-8產(chǎn)生,從而在多方面在炎癥的發(fā)生、發(fā)展中期促進(jìn)作用。沈加等[13]研究顯示,IL-17水平僅在重癥胃腸型HSP患兒急性期血清中明顯升高,而在HSPN患兒中與單純型紫癜患兒無明顯差異。
IL-13是由T細(xì)胞產(chǎn)生。參與B細(xì)胞中IgG和IgE的轉(zhuǎn)換,也可調(diào)節(jié)單核細(xì)胞及B細(xì)胞的功能。長期存在高濃度IL-13能持續(xù)活化受體的信號通路,很容易使機(jī)體處于過敏性疾病的易感狀態(tài)。有研究結(jié)果表明,腎病綜合征及腎細(xì)胞癌患者外周血中有IL-13R及IL-13RA2在呈高表達(dá)。用抗IL-13R抗體阻斷IL-13R生物效應(yīng),下調(diào)ICAM-1表達(dá),有利于增強(qiáng)腎腫瘤的治療效果。而在余艷紅等[14]試驗中發(fā)現(xiàn),HSPN組血中IL-13RA2水平明顯高于無腎損害組及對照組,IL-13受體水平的變化對HSPN的診治均有一定的臨床意義。
此外,還有IL-21(主要由Th2細(xì)胞分泌)在HSPN患者血中水平下降,IL-12在HSP患兒中IL-12表達(dá)明顯下降,但HSP及HSPN組間差別并不明顯。IL-5在HSPN患兒中明顯升高,IL-10、IL-15在HSP患兒急性期明升高,但還沒有對于HSPN患兒的研究。
干擾素-γ(IFN-γ)主要由Th1細(xì)胞產(chǎn)生,與IL-4作用相反,IFN-γ抑制Th2細(xì)胞分化,在HSPN中較HSP及健康兒童表達(dá)水平均明顯下降,IFN-γ的低表達(dá)及IL-4的高表達(dá)使Th2細(xì)胞分化加劇,抑制Th1細(xì)胞的分化,從這一方面也造成了Th1/Th2平衡失調(diào),從而出現(xiàn)引起IgE等免疫分子的不斷產(chǎn)生并出現(xiàn)惡性循環(huán)。
腫瘤壞死因子-α(TNF-α)主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,是促炎癥反應(yīng)因子,正常濃度時參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié),高濃度時參與免疫損傷,比如加速內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致腎小球血管壁損傷、通透性增加,從而產(chǎn)生腎損害。有研究認(rèn)為,TNF-α水平與HSP腎損害程度及預(yù)后有關(guān),在嚴(yán)重的HSPN中,其可作為監(jiān)測疾病活動的指標(biāo)[15]。
因此,在紫癜性腎炎的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制中,人們提出了T細(xì)胞功能紊亂的說法,主要表現(xiàn)為Th1/Th2平衡失調(diào),Th1細(xì)胞功能受抑制,Th2細(xì)胞功能亢進(jìn),由Th1細(xì)胞分泌的IFN-γ、IL-12、IL-2、IL-3、TNF-α水平明顯下降,由Th2細(xì)胞分泌的IL-4、IL-8、IL-5、IL-13水平明顯升高,而這些增高及降低的細(xì)胞因子影響B(tài)細(xì)胞功能,使B細(xì)胞分泌IgE、IgA升高,直接或間接對腎小球血管或系膜細(xì)胞造成損傷,影響腎臟功能。
國內(nèi)外很多研究已經(jīng)提出紫癜性腎炎的免疫性發(fā)生機(jī)制可能為T輔助細(xì)胞平衡失調(diào),包括Th1細(xì)胞功能抑制及Th2細(xì)胞活化亢進(jìn),他們中哪個更占優(yōu)勢還沒有人提出。通過對其分泌的多種細(xì)胞因子的研究可以提出這樣的假設(shè):Th2活化占優(yōu)勢。其理由考慮如下:很多研究結(jié)果顯示,由Th1細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子如IFN-γ、IL-12等產(chǎn)生明顯減少,對Th2的抑制作用明顯減弱;而Th2細(xì)胞分泌的IL-4、IL-8、IL-10等產(chǎn)生明顯增多,其中直接造成沉積于腎臟的IgA、介導(dǎo)免疫反應(yīng)的IgE及IgG主要由Th2細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子趨化產(chǎn)生,同時后者之間還有相互協(xié)同作用,并且可以協(xié)同促進(jìn)T細(xì)胞的增殖活化。因此,產(chǎn)生較多細(xì)胞因子的Th2細(xì)胞活化較Th1細(xì)胞的抑制在HSPN的發(fā)生中的作用更主要。在HSPN免疫性機(jī)制研究中的另一方面,哪個細(xì)胞因子是HSPN發(fā)生過程中必不可少的,還有待進(jìn)一步研究。IL-10可以抑制單核細(xì)胞增殖,而單核細(xì)胞可以產(chǎn)生TNF-α,損傷腎小球,IL-4介導(dǎo)IgE的免疫反應(yīng),也可以增強(qiáng)單核細(xì)胞的作用,從這個方向考慮,TNF-α是作用于腎小球的最后一步,維持體內(nèi)正常量的TNF-α有助于預(yù)防和緩解HSPN。IL-8、IL-6、IL-3都可以直接作用于腎小球,但I(xiàn)L-6還可以通過加強(qiáng)IL-3的作用,增加IgA的產(chǎn)生,而IgA又可以加強(qiáng)IL-8的作用進(jìn)一步損傷腎小球。不論是細(xì)胞,還是細(xì)胞因子,現(xiàn)有的研究結(jié)果及方向并無直接證據(jù)表明哪個成分在HSPN的發(fā)生、發(fā)展中起決定性作用或者說其作用是必不可少的,目前結(jié)果還是傾向于認(rèn)為細(xì)胞及細(xì)胞因子的作用是相互促進(jìn)或拮抗的,HSPN產(chǎn)生的原因是多樣的。并且現(xiàn)有的研究樣大部分本量較小,希望能有更多大規(guī)模研究報道,從試驗中加強(qiáng)各種觀點的可靠性,同時增加對抗性研究,明確各個細(xì)胞因子在HSPN發(fā)生、發(fā)展中的作用順序及主次關(guān)系,從而為HSPN的診治及預(yù)后評估提供免疫性方法上的新思路。
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羅 鋼
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