糖尿病腦病的發(fā)生機制

穆繼英 呂丹丹 宋焱峰 景玉宏 (蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所，甘肅 蘭州 730000)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的資料，2005年全球因糖尿病(DM)及其并發(fā)癥導(dǎo)致的死亡人數(shù)大約為110萬，而2015年可能會達到180萬，到2025年全球DM患病人數(shù)將達到3億，每年因DM導(dǎo)致死亡的人數(shù)將超過300萬，占所有死亡人數(shù)的9%。這一持續(xù)增長的患病率和現(xiàn)代化生活方式(食物攝取增多，運動減少，能量過剩，肥胖嚴重)及世界人口構(gòu)成(老年人口的比例逐漸增加)關(guān)系密切。

1 DM的概述

DM是多種原因?qū)е碌囊葝u素水平低下及胰島素抵抗(IR)而出現(xiàn)的糖、脂肪、蛋白質(zhì)、水和電解質(zhì)的代謝紊亂綜合征。DM主要病理表現(xiàn)為血糖持續(xù)升高、胰島素水平下降或IR、脂質(zhì)代謝紊亂、水鹽平衡失調(diào)、能量代謝障礙，波及機體的許多重要器官，引發(fā)諸如心臟病、失明、腎衰竭、下肢壞疽及周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷等多種復(fù)雜的慢性并發(fā)癥，其中常見DM視網(wǎng)膜病變(DR)、DM腎病(DN)及DM神經(jīng)病變。DN又包括了DM中樞神經(jīng)病變(即DM腦損傷)和DM周圍神經(jīng)病變。臨床表現(xiàn)以高血糖為主要特征，典型病人可出現(xiàn)多飲、多尿、多食、消瘦等“三多一少”的癥狀。DM可分為1型和2型，而1型DM(T1DM)多發(fā)生于青少年，多屬自身免疫性疾病，T1DM患者的血液中可查出多種自身免疫抗體，如谷氨酸脫羧酶(GAD)抗體、胰島細胞(ICA)抗體等，這些異常的自身抗體可以損傷胰島β細胞，使之不能正常分泌胰島素，因此需要依賴外源性胰島素的補充來維持生命。2型DM(T2DM)多見于中、老年人，多與遺傳因素、肥胖等有關(guān)，其胰島素的分泌量并不低，有的甚至還偏高，IR是其最主要的表現(xiàn)。在DM患病率中，T2DM所占的比例約為95%。

2 DM腦損傷的發(fā)病及發(fā)生機制

DM性腦病是由于糖脂代謝異常導(dǎo)致大腦在結(jié)構(gòu)、生理及精神等方面出現(xiàn)一系列病理性的改變。DM引發(fā)的腦損傷主要臨床表現(xiàn)是記憶力減退、注意力下降、抽象思維及推理能力下降、視覺功能障礙〔1〕，重者可發(fā)展為癡呆〔2〕，伴發(fā)的神經(jīng)心理學(xué)變化主要是抑郁，心理適應(yīng)能力，情緒控制能力下降〔3〕，病理機制除細胞內(nèi)高濃度葡萄糖的直接損傷外，氧化壓力及慢性炎癥反應(yīng)也是重要的致病原因〔4，5〕，同時在DM病人腦內(nèi)出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積〔6〕，干數(shù)管結(jié)合(Tau)蛋白的磷酸化增多〔7〕。上述一系列功能變化及病理特征和腦老化的機制非常相似，而日漸增多的實驗研究也表明長期持續(xù)的高血糖可以加速腦的老化〔8〕，導(dǎo)致腦的形態(tài)結(jié)構(gòu)、神經(jīng)化學(xué)構(gòu)筑出現(xiàn)改變，刺激反應(yīng)能力及下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能低下，可塑性下降，胰島素-胰島素受體，胰島素樣生長因子及受體信號通路障礙，最終導(dǎo)致神經(jīng)行為和認知功能缺陷〔2，9〕。DM腦損傷的發(fā)病機制目前還不完全明確，但與IR、Aβ沉積、神經(jīng)細胞突觸改變、氧化應(yīng)激、血管病變等有著密切的關(guān)系。

2.1 IR與DM腦損傷 研究〔10〕表明DM記憶力減退和胰島素信號有密切聯(lián)系。T2DM患者最基本的病理變化是IR。近年來在腦內(nèi)也發(fā)現(xiàn)有胰島素及其受體的廣泛存在。胰島素受體的表達主要在神經(jīng)元，尚沒有證據(jù)表明它在膠質(zhì)細胞有表達，胰島素受體除了在神經(jīng)元胞體和突起有高表達外，也出現(xiàn)在突觸結(jié)構(gòu)上，這可能是胰島素信號參與突觸可塑性調(diào)控的重要證據(jù)〔11〕。胰島素在腦內(nèi)的作用除了參與葡萄糖代謝，很重要的一點可能具有類似神經(jīng)營養(yǎng)子的作用。

目前已知的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑至少有兩條:一是通過胰島素受體底物(IRS)激活磷酯酰肌醇3激酶(PI3K)途徑，另一條是通過Grb2和原癌基因c-ras表達產(chǎn)物(RAS)蛋白活化絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑。若PI3K途徑出現(xiàn)障礙則會導(dǎo)致糖原合成酶激酶(GSK-3β)活性增加，而GSK-3β已被證實可通過調(diào)節(jié)-分泌酶的活性而促進Aβ40及Aβ42的合成，導(dǎo)致了Aβ合成增加〔12〕。通過注射鏈脲佐菌素(STZ)聯(lián)合高脂飲食誘導(dǎo)的T2DM小鼠模型已經(jīng)證實海馬神經(jīng)元存在結(jié)構(gòu)的改變及胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑障礙，主要表現(xiàn)為海馬神經(jīng)元胰島素受體以及 IRS-1 表達下調(diào)〔13〕。

2.2 Aβ沉積與DM腦損傷 流行病學(xué)結(jié)果顯示T2DM是阿爾茨海默病(AD)發(fā)生的重要危險因素。AD和年齡密切相關(guān)，其主要的病理學(xué)特征是大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)、老年斑(SP)的形成及神經(jīng)元丟失，AD的發(fā)病機制可能非常復(fù)雜，其中Aβ沉積導(dǎo)致神經(jīng)元退化和死亡可能是AD發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵因素。以往的研究〔14〕表明細胞外的Aβ沉積是導(dǎo)致神經(jīng)細胞毒性的主要原因，但近年來很多有關(guān)細胞、轉(zhuǎn)基因模型鼠及對AD患者大腦的研究表明，細胞內(nèi)Aβ早期沉積在神經(jīng)細胞內(nèi)，導(dǎo)致細胞毒性，在AD發(fā)病中起關(guān)鍵作用。有證據(jù)表明，細胞內(nèi)Aβ沉積可能發(fā)生在早期的AD病人，并且與認知缺失和行為障礙有關(guān)〔15〕。

細胞內(nèi) Aβ毒性首先是由 Wertkin等〔16〕提出，最先在NT2N細胞實驗中觀察到，NT2N細胞是人畸胎瘤細胞，能夠在視黃酸的存在下分化為神經(jīng)細胞和非神經(jīng)細胞，其中分化的神經(jīng)細胞命名為NT2N細胞。在分化的過程中，隨著淀粉樣肽前體蛋白(APP)基因的改變，細胞內(nèi)產(chǎn)生大量的Aβ。以后又有學(xué)者〔17〕在原代培養(yǎng)的海馬神經(jīng)細胞、鼠神經(jīng)母細胞瘤細胞Neuro 2a等發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)Aβ。研究發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)Aβ的產(chǎn)生主要在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)〔18〕、高爾基體〔19〕、內(nèi)涵體/溶酶體系統(tǒng)中，因此細胞內(nèi)Aβ沉積可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激、線粒體損傷、細胞凋亡、突觸障礙，并可影響細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

因為胰島素和Aβ在結(jié)構(gòu)上的相似性，因此Aβ可以和胰島素受體競爭性結(jié)合導(dǎo)致腦內(nèi)胰島素信號下降，進而抑制下游的 PI3K，蛋白激酶 B(PKB)等信號分子〔20，21〕，加重神經(jīng)細胞對Aβ?lián)p傷的敏感性，導(dǎo)致神經(jīng)細胞死亡。同時胰島素降解酶(IDE)既可以降解胰島素，也可以降解Aβ，在腦老化及AD患者腦內(nèi)胰島素水平下降，胰島素信號減弱，同時也伴隨IDE的表達減少及活性下降。

在胰島素信號異常的情況下，腦內(nèi)Aβ沉積就變得更易發(fā)生，而DM的主要病變就是胰島素相對或絕對不足所致，因此推測，DM所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和腦內(nèi)Aβ沉積有直接或間接的關(guān)系。

2.3 突觸可塑性與DM腦損傷 DM的主要表現(xiàn)為高血糖、高血脂、伴隨膽固醇代謝障礙。膽固醇是神經(jīng)細胞胞膜和髓鞘的主要成分，并對突觸可塑性和神經(jīng)元功能起重要的作用。很多研究〔22〕表明異常的膽固醇代謝能夠?qū)е潞芏嗌窠?jīng)退行性疾病，包括亨廷頓病和AD。電生理實驗發(fā)現(xiàn)DM大鼠海馬突觸可塑性下降，短期學(xué)習(xí)記憶的形成和海馬關(guān)系異常密切，長時程突觸增強是學(xué)習(xí)記憶形成過程中重要的電生理機制〔23〕。已有研究結(jié)果表明DM大鼠海馬區(qū)可見長時程增強抑制〔24〕，長時程增強抑制現(xiàn)象的維持和突觸構(gòu)造關(guān)系密切，而樹突棘是形成突觸的關(guān)鍵部位，樹突棘的動態(tài)變化是突觸可塑性的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。有研究認為海馬區(qū)存在胰島素敏感性的葡萄糖轉(zhuǎn)運體(GLUT)4，GLUT4在海馬區(qū)的作用除了經(jīng)典的促進葡萄糖利用外，也參與了突觸效能的調(diào)節(jié)，這一作用可能和N-甲基-D-天冬氨酸受體(DMDA)受體的分布有關(guān)〔25〕。

2.4 氧化應(yīng)激與DM腦損傷 在正常情況下，機體處于氧化-抗氧化的平衡狀態(tài)，當(dāng)機體遭受各種有害刺激時，活性氧(ROS)的生成增加，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，氧化應(yīng)激就會出現(xiàn)，從而導(dǎo)致組織的損傷〔26〕。氧化應(yīng)激目前已經(jīng)被認為是DM腦病發(fā)生的重要機制之一。研究〔27〕表明在高糖條件下觀察到氧化應(yīng)激增加導(dǎo)致氧化損傷發(fā)生于線粒體，而線粒體是ROS產(chǎn)生的主要場所。在高糖環(huán)境中，葡萄糖的氧化能力增強，當(dāng)超過呼吸鏈處理能力時，就會發(fā)生單電子的傳遞，導(dǎo)致線粒體內(nèi)ROS產(chǎn)生增加。脂質(zhì)過氧化也是ROS的重要來源，在DM狀態(tài)下，“原始”低密度脂蛋白(LDL)成為氧化型LDL(ox-LDL)，減弱了被其受體的識別，從而減少了對LDL的清除，導(dǎo)致血漿LDL水平增高。研究〔28〕表明，腦組織對氧化應(yīng)激尤為敏感，主要原因:①腦組織耗氧量大，并需要大量的三磷酸腺苷(ATP)循環(huán)供代謝所需。據(jù)估計腦細胞耗氧量的2% ～3%被還原成ROS，因此腦組織可產(chǎn)生相對多的ROS。②腦組織含有較多ROS損傷的多不飽和脂肪酸;③腦組織幾乎不含有過氧化氫酶，只含少量的維生素E和谷胱甘肽等抗氧化物質(zhì);④腦組織中含有少量鐵，鐵離子可促進自由基的形成;⑤神經(jīng)元是非再生細胞，ROS對腦組織的損傷逐漸積累會導(dǎo)致神經(jīng)細胞變性、壞死，進而會發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性、進行性、退行性疾病，最終導(dǎo)致DM腦損傷，并會在大腦發(fā)生結(jié)構(gòu)、神經(jīng)生理及神經(jīng)精神等方面的病理改變。

2.5 腦血管改變與DM腦損傷 血管病變是DM最嚴重的并發(fā)癥，DM時可引起微血管和大血管的病變，后者涉及腦血管、外周血管疾病及DM性心臟病。DM已經(jīng)成為腦血管病的獨立危險因素，發(fā)病率較高，其中88%是腦梗死。DM高血糖可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂和血小板凝集功能障礙，導(dǎo)致血液黏稠度增加，從而出現(xiàn)血管狹窄、阻塞，組織器官缺血缺氧損害，發(fā)展為腔隙性腦梗死等嚴重的并發(fā)癥〔29〕。DM病人長期處于持續(xù)性高血糖狀態(tài)時，體內(nèi)的一些蛋白與糖發(fā)生非酶促反應(yīng)，例如血紅蛋白、血清蛋白、晶體蛋白等，生成糖基化蛋白，最終轉(zhuǎn)化成為糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)〔30〕。AGEs在血管壁逐漸沉積并與受體結(jié)合，不僅干擾了NO的合成及其血管擴張作用，還釋放大量細胞因子，誘導(dǎo)組織因子樣前凝血因子的釋放，從而抑制抗凝血蛋白C途徑，纖維溶酶原激活因子的合成和產(chǎn)生受到抑制，使局部血小板聚集，最終促進了血栓的形成〔31〕，誘發(fā)腦卒中。研究〔32〕表明DM鼠腦內(nèi)組成血腦屏障的微血管出現(xiàn)了不同程度的病變，血管通透性增加，這可能成為腦內(nèi)代謝異常的基礎(chǔ)，血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能異常，直接影響神經(jīng)細胞的能量利用，這可能是DM神經(jīng)細胞功能障礙的因素之一。

2.6 神經(jīng)細胞凋亡與DM腦損傷 相關(guān)實驗研究〔33〕顯示DM大鼠海馬區(qū)錐體細胞出現(xiàn)不同程度的核固縮，細胞器排列紊亂、體積縮小、并發(fā)現(xiàn)海馬CA1和CA2區(qū)細胞密度明顯降低，提示神經(jīng)細胞凋亡參與了DM腦病的發(fā)病過程。

3 DM與腦內(nèi)膽固醇代謝障礙

膽固醇在腦內(nèi)發(fā)揮極其重要的作用。脂蛋白酯酶是脂質(zhì)代謝過程中的關(guān)鍵酶，在神經(jīng)系統(tǒng)的多個區(qū)域中表達，以海馬最為豐富。其次脂蛋白酯酶在神經(jīng)系統(tǒng)中還可作為一種載體向神經(jīng)元中轉(zhuǎn)運膽固醇等，對維持正常的神經(jīng)系統(tǒng)功能具有重要的作用。因此，腦內(nèi)正常的脂質(zhì)代謝對于維持整個機體的穩(wěn)態(tài)起到極其重要的作用。DM不但引起代謝異常，也導(dǎo)致脂代謝紊亂，膽固醇代謝異常，DM狀態(tài)下膽固醇代謝障礙是加重腦損傷的關(guān)鍵因素。

3.1 腦與膽固醇代謝 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，膽固醇主要分布于髓鞘、膠質(zhì)細胞及神經(jīng)元的細胞膜上，由于血腦屏障的存在，腦內(nèi)的膽固醇幾乎全是自身合成的，膽固醇對細胞膜內(nèi)鑲嵌的轉(zhuǎn)運蛋白、信號分子及酶蛋白的功能和活性的維持也有影響〔34〕。此外，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體等細胞器中還有少量的膽固醇，這些較活躍的代謝膽固醇池在調(diào)節(jié)細胞膽固醇的濃度方面也起著較關(guān)鍵的作用〔35〕。腦膽固醇除了具備上述基本功能外，還在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮了其他組織器官所沒有的特殊功能，位于髓鞘的膽固醇還能夠提高動作電位沿神經(jīng)元軸突傳導(dǎo)的速度，從而降低動作電位沿軸突傳導(dǎo)所需能量來維持髓鞘的絕緣特性，對促進神經(jīng)元突觸的形成及維持其結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性等方面具有重要作用〔36〕。膽固醇代謝的轉(zhuǎn)運方式有3個:①腦膽固醇向外周血轉(zhuǎn)運 通過24S-羥膽固醇及載脂蛋白(Apo)-E排出。②血膽固醇轉(zhuǎn)運至腦27-羥膽固醇可以作為膽固醇的氧化形式從血進入腦〔37〕。③膽固醇在腦細胞之間的轉(zhuǎn)運?，F(xiàn)在研究認為神經(jīng)元所需的膽固醇是由星形膠質(zhì)細胞提供，膠質(zhì)細胞將自身合成的膽固醇通過胞膜上的轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)至胞外，同時合成并分泌大量的apo-E，apo-E將膽固醇轉(zhuǎn)運至神經(jīng)元〔38〕。

3.2 神經(jīng)退行性疾病與腦內(nèi)膽固醇代謝 流行病學(xué)研究表明，膽固醇代謝異常是AD發(fā)生的危險因素〔38〕。高膽固醇血癥可以視為早期AD發(fā)生的危險因子。膽固醇代謝與AD的發(fā)生機制可能有以下幾方面:①許多實驗表明，高膽固醇血癥能夠加速腦內(nèi)Aβ的沉積，而降低膽固醇可以減少Aβ的沉積〔39〕。通常認為膽固醇代謝異?？梢灾苯佑绊慉PP的代謝而促進Aβ生成，影響APP代謝途徑是由兩條途徑和3個關(guān)鍵酶α-、β-及γ-分泌酶參與。第一條途徑是β-淀粉樣前體蛋白先由α-和γ-分泌酶先后切割產(chǎn)生各種多肽，但不產(chǎn)生Aβ，大部分β-淀粉樣前體蛋白的分解是通過這條途徑的。而一小部分β-淀粉樣前體蛋白是通過第二條途徑分解的，同時由β-和γ-分泌酶切割產(chǎn)生各種肽段及Aβ。實驗研究〔40〕表明，在膽固醇濃度升高的環(huán)境中，細胞膜表面有利于脂筏的形成，脂筏中豐富的膽固醇可抑制α-分泌酶，但卻可以增強β-分泌酶和γ-分泌酶的作用，因此，APP在脂筏內(nèi)可被β-分泌酶裂解，產(chǎn)生更多的Aβ。②在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，星形膠質(zhì)細胞生成的膽固醇轉(zhuǎn)運到神經(jīng)元的任務(wù)則是由Apo-E來承擔(dān)，如果Apo-E活性增加，轉(zhuǎn)運到神經(jīng)元的膽固醇也會相應(yīng)增加。高膽固醇可引起Aβ水平的增加從而誘發(fā)AD，長期的高膽固醇也會導(dǎo)致Apo-E出現(xiàn)多態(tài)性，據(jù)研究認為Apo-E的多態(tài)性和AD發(fā)病有密切關(guān)系〔41〕。研究認為，Apo-E4的存在可能與SP及神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)增加有關(guān)，由此可見在AD發(fā)生發(fā)展中，膽固醇、Aβ及Apo-E三者相互協(xié)同、相互作用、誘發(fā) AD〔42〕。③腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體 A1(ABCA1)可作為膜蛋白載體將膽固醇從細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運到細胞外形成HDL。有研究表明ABCA1可在腦細胞中影響APP的分解及Aβ的分泌。在帕金森病(PD)轉(zhuǎn)基因小鼠中發(fā)現(xiàn)ABCA1過表達是可減少Aβ的沉積，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，遺傳變異的ABCA1調(diào)節(jié)腦脊液(CSF)中膽固醇的水平而影響了膽固醇內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，且ABCA1基因多態(tài)性也是AD發(fā)生的危險因素，并且與Aβ的代謝有關(guān)〔43〕。以上幾方面證明了膽固醇是AD發(fā)生發(fā)展的一個重要因素。

DM會引發(fā)高血壓、心血管疾病、脂質(zhì)代謝障礙(TG增高，HDL 降低)、高膽固醇及內(nèi)臟肥胖等代謝綜合征〔44，45〕，不但會影響心臟、肝臟、骨骼肌及脂肪組織等外周器官，也會影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素信號障礙、血糖持續(xù)升高、AGEs 蓄積、氧化脅迫、神經(jīng)細胞代謝紊亂、加速腦老化〔7，46，47〕。因此開展DM腦病的臨床及基礎(chǔ)方面的研究具有重要的現(xiàn)實意義，也為年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的治療提供新的策略。

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