“血瘀證”臨床辨證新體會(huì)*

薛松妍 任秦有 杜永平 張曉菊 董曉靜 姚 銳 姜 銘 薛 強(qiáng) 王宏斌 李 鋒△

（1.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院，陜西 西安 710032；2.第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院，陜西 西安 710032）

本虛標(biāo)實(shí)是糖尿病腎?。―N）的基本病機(jī)之一，其“虛”以陰虛為常，“實(shí)”以血瘀多見(jiàn)，其病機(jī)的形成主要包括下列因素：（1）陰虛津血不足，脈道不濡，可致血行澀滯而生瘀；（2）燥熱入血，煎熬陰液，血液黏滯，血脈瘀澀而成瘀；（3）氣虛運(yùn)血無(wú)力，血行遲滯，可以留瘀；（4）陽(yáng)虛致肌膚腠理脈道臟腑失煦，亦可成瘀；（5）痰濕多飲多食，加之本為氣虛失運(yùn)，水津聚成痰濕，停留為積滯阻礙氣血，可以生瘀；（6）久病入絡(luò)，絡(luò)脈不通而成瘀；（7）西藥藥毒入絡(luò)，雍滯不通而成瘀。資料顯示：83.3%DN患者可出現(xiàn)舌下靜脈瘀紫，全血黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血漿纖維蛋白增高，有明顯的血液高凝傾向，即DN存在“血瘀證”。DN腎組織可出現(xiàn)如下改變：（1）早期高濾過(guò)所致的腎小球肥大；（2）腎小球基底膜發(fā)生糖基化反應(yīng)而增厚且系膜基質(zhì)增多、出現(xiàn)結(jié)節(jié)型與彌漫型腎小球硬化；（3）腎小球出、入球動(dòng)脈和其他腎血管的玻璃樣變，血流動(dòng)力學(xué)的變化；（4）腎微循環(huán)異常，局部組織缺血、缺氧。這些變化使腎組織局部（腎小球毛細(xì)血管叢、腎間質(zhì)微循環(huán)）血運(yùn)發(fā)生障礙，從而出現(xiàn)腎組織局部血瘀證。此外，DN患者血液流變性明顯異常（血漿黏度和纖維蛋白原增高），脂質(zhì)代謝紊亂、自由基損傷，細(xì)胞因子平衡失調(diào)及由此引發(fā)炎癥反應(yīng)，這些也可加重“血瘀證”病理改變，因此“血瘀”貫穿DN全程。

1 血瘀證早期病理變化與微炎癥狀態(tài)相對(duì)應(yīng)

所謂微炎癥狀態(tài)［1］，是指一種非微生物感染引起，表現(xiàn)為全身循環(huán)中炎癥標(biāo)志蛋白及炎性細(xì)胞因子輕度持續(xù)增高，導(dǎo)致患者各種并發(fā)癥的低強(qiáng)度、慢性進(jìn)展的非顯性炎癥狀態(tài)。大量的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)DN、動(dòng)脈粥樣硬化（AS）、代謝綜合征、慢性腎衰竭（CRF）等疾病均可引起體內(nèi)炎癥標(biāo)志蛋白（超敏C反應(yīng)蛋白）、炎性細(xì)胞因子等輕度增高，從而為“微炎癥狀態(tài)”的提出奠定了循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)。越來(lái)越多的研究表明微炎癥因子參與DN的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，改善患者的微炎癥狀態(tài)可以延緩DN的進(jìn)展。

DN［2］是糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥，正在成為終末腎病的主要原因，其發(fā)病機(jī)理是在遺傳及環(huán)境因素下，由持續(xù)高血糖所誘發(fā)的免疫、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、激素等代謝分泌失調(diào)而引起的腎臟血液動(dòng)力異常以及激活多元醇旁路通道增加和非酶糖基化形成的組織學(xué)等的改變，其對(duì)腎小球毛細(xì)血管基底膜多因素?fù)p害的結(jié)果。早期表現(xiàn)為尿中排出微量白蛋白，繼之出現(xiàn)臨床蛋白尿，最后進(jìn)展為慢性腎功能不全。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)DN進(jìn)行了廣泛而深入的研究，從不同水平闡述了DN的發(fā)病機(jī)制，目前認(rèn)為本病是多種炎癥［3］因素共同作用的結(jié)果。

血瘀證［4］根據(jù)微觀辨證可分為“熱瘀”、“虛瘀”、“涼瘀”。血瘀證［5］初起，以各種炎癥因子和細(xì)胞因子聚集，局部表現(xiàn)為兼“熱”象，血瘀證中期顯示病變局部血瘀［6］兼“虛”象，血瘀證晚期顯示病變局部血瘀兼“水積”象。觀察顯示，糖尿病［7］存在以單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活的慢性微炎癥狀態(tài)，由此引發(fā)微血管病變、導(dǎo)致糖尿病腎?。?］，而DN則存在不同程度微血管病變，且隨病情進(jìn)展而加重。高糖刺激腎小球系膜細(xì)胞表達(dá)單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1），使循環(huán)中單核-巨噬細(xì)胞于腎組織聚集并活化，釋放炎性介質(zhì)與細(xì)胞因子，導(dǎo)致微炎癥狀態(tài)；加之糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）增加，與腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞膜AGEs受體結(jié)合，不斷誘導(dǎo)MCP-1、C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細(xì)胞因子，通過(guò)與脂蛋白結(jié)合，激活補(bǔ)體，參與血栓形成導(dǎo)致微循環(huán)障礙。研究顯示，制備2型糖尿病大鼠模型且具有典型DN病變特點(diǎn)；呈現(xiàn)“微炎癥狀態(tài)”特征。微炎癥［9］如實(shí)反映血瘀證臨床早期的病理狀態(tài)。

2 涼血活血法因“熱瘀”辨治

依據(jù)“血瘀證”建立的“活血化瘀”法臨床應(yīng)用廣泛。結(jié)合臨床實(shí)際，筆者認(rèn)為“微炎癥狀態(tài)［10］（熱瘀）、微血管病變（氣瘀）、微循環(huán)障礙（涼瘀）”屬血瘀證早期的病理變化基礎(chǔ)，提出“涼血活血、益氣活血、活血利水”的分階段治療法則，臨床取得了很好的療效。熱瘀證病變局部血瘀兼“熱”象，基于“微炎癥”與“血瘀證”病理演變和臨床微觀辨證的關(guān)系思考，提出以涼血活血法［11］效應(yīng)微炎癥，此法可單獨(dú)使用，更多是復(fù)合使用，這可能是中醫(yī)臨床活血中藥采用復(fù)方形式的緣由?；诖耍瑖L試全新揭示“血瘀證”現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病理演變暨“血瘀證”微觀辨證與“涼血活血”亞法的關(guān)系。

依據(jù)《內(nèi)經(jīng)》所說(shuō)“熱者寒之”。熱病者，當(dāng)用辛涼之劑。根據(jù)上述理論提出涼血活血法［12］指導(dǎo)“微炎癥”辨治。臨床治療中以涼血活血中藥（生地黃、牡丹皮）［13］治療此種微炎癥狀態(tài)取得了較好效果，不僅緩解了臨床癥狀，也有效改變了實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。生地黃是玄參科植物的塊根，性味甘、苦、寒，歸心、肝、腎經(jīng)，具有滋陰涼血［14］、補(bǔ)血活血、養(yǎng)陰生津功效?，F(xiàn)代藥理證實(shí)生地黃有增強(qiáng)免疫、降血糖、降壓、抗炎、鎮(zhèn)靜等作用，臨床研究表明其有明確的降糖及降尿蛋白的作用。牡丹皮為毛茛科植物牡丹的干燥根皮，味苦、辛，性微寒，歸心、肝、腎經(jīng)，具有清熱涼血［15］、活血散瘀功效?，F(xiàn)代研究表明，牡丹皮所含牡丹酚及其他糖苷類(lèi)成分均有抗炎作用，牡丹酚還具有鎮(zhèn)靜、降溫、解熱、鎮(zhèn)痛、解痙等中樞抑制作用及抗動(dòng)脈粥樣硬化、利尿、抗?jié)兊茸饔?，牡丹皮甲醇提取物有抑制血小板作用。此兩味藥臨床上治療DN均有較好療效，但具體機(jī)制還不明確。

3 核因子-κB（NF-κB）通路是調(diào)控的關(guān)鍵通路之一

研究表明，NF-κB［16］通路是多種炎癥因子調(diào)控轉(zhuǎn)錄的中心環(huán)節(jié)和共同通路，其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在DN的病理發(fā)展過(guò)程中起十分重要的作用。血瘀證早期的微炎癥狀態(tài)通過(guò)激活NF-κB通路發(fā)揮級(jí)聯(lián)效應(yīng)。NF-κB的激活將導(dǎo)致炎癥相關(guān)因子的過(guò)度表達(dá)，引起明顯的炎癥反應(yīng)。NF-κB轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)位點(diǎn)位于許多促炎因子與免疫調(diào)節(jié)因子的啟動(dòng)區(qū)，TNF-α、白介素（IL）-8、IL-6、MCP-1、CRP 等均有 κB 結(jié)合位點(diǎn)并受 NF-κB 調(diào)控。NF-κB的作用特點(diǎn)是它可以被炎性細(xì)胞因子激活，而后又誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。通過(guò)調(diào)控NF-κB調(diào)控通路［17］從而調(diào)節(jié)相關(guān)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，是否可揭示涼血活血法治療血瘀證微炎癥的機(jī)制，這些問(wèn)題需進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究。

DN［18］是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，是糖尿病致殘、致死的重要原因。DN不但存在腎小球的異常而且也存在著腎小管的損傷，其發(fā)生機(jī)制是以高血糖為啟動(dòng)因素所誘導(dǎo)的各種血管活性物質(zhì)、生長(zhǎng)因子、化學(xué)趨化因子及細(xì)胞介質(zhì)等綜合作用導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）在腎小球、腎小管間質(zhì)聚集，而引起以腎小球硬化及腎間質(zhì)的纖維化的病理變化。能夠較好的反映此病理過(guò)程的指標(biāo)有 24 h 尿蛋白定量、hs-CRP、IL-6、TNF-α、TGF-β1、腎臟轉(zhuǎn)錄活化蛋白-1（AP-1）水平等。

近年來(lái)，中醫(yī)藥防治DN［19］的研究取得一定進(jìn)展。不少學(xué)者在探索糖尿病、DN的病因時(shí)，提出了“炎癥發(fā)病學(xué)說(shuō)”，大量研究表明，炎癥因子對(duì)于本病的發(fā)生發(fā)展起重要作用。DN［20］患者具有的虛、瘀、痰、毒的病理特點(diǎn)，與DN“炎癥發(fā)病學(xué)說(shuō)”之間有相當(dāng)?shù)囊恢滦?。虛是DN虛、瘀、痰、毒四大病機(jī)之首，對(duì)于DN的發(fā)生發(fā)展起著非常重要的作用；痰瘀實(shí)質(zhì)上是指腎之脈絡(luò)瘀阻，是DN發(fā)病的主要病理基礎(chǔ)，以腎臟的血流動(dòng)力學(xué)改變?yōu)榛颈憩F(xiàn)，引起系膜細(xì)胞增殖，最終出現(xiàn)ECM積聚，而致腎小球硬化；毒的范圍可以包括瘀、痰、濕、濁，DN出現(xiàn)的各種代謝紊亂、ECM積聚及腎組織內(nèi)高表達(dá)的MCP-1、NF-кB等細(xì)胞因子均與毒有關(guān)，毒損腎絡(luò)是DN病理機(jī)制的高度概括。

綜上所述，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，對(duì)臨床上血瘀證進(jìn)行分層次、分階段的辨證施治，可為臨床治療各種慢性疾病提供新的思路和方法。

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