microRNA在氣道變應(yīng)性疾病中的研究進(jìn)展

滕堯樹(shù)，曹曉林，李 勇

杭州市第一人民醫(yī)院耳鼻咽喉科，杭州 310006

·綜 述·

microRNA在氣道變應(yīng)性疾病中的研究進(jìn)展

滕堯樹(shù)，曹曉林，李 勇

杭州市第一人民醫(yī)院耳鼻咽喉科，杭州 310006

microRNAs(miRNAs/miRs)是一類(lèi)非編碼的、作用于mRNAs、對(duì)蛋白質(zhì)翻譯起調(diào)節(jié)功能的小片段RNAs分子，在許多疾病 (如變應(yīng)性疾病、腫瘤及感染等)的發(fā)病中起著十分重要的作用。氣道變態(tài)反應(yīng)性疾病是以氣道變應(yīng)性炎癥反應(yīng)及高反應(yīng)性為特征的一組慢性氣道炎性疾病。近年研究表明，多種miRNAs參與了氣道變應(yīng)性疾病的一系列病理生理過(guò)程，包括炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞因子分泌、氣道高反應(yīng)性及平滑肌細(xì)胞增生和表型變化等。因此，miRNAs有望成為治療此類(lèi)疾病的新靶點(diǎn)。本文總結(jié)了miRNAs在哮喘和變應(yīng)性鼻炎中的作用及分子生物學(xué)機(jī)制。

microRNA;哮喘;變應(yīng)性鼻炎;氣道炎癥

miRNAs概述

miRNAs是一類(lèi)長(zhǎng)度大約為21～23nt的非編碼小片段RNAs，進(jìn)化上高度保守，通過(guò)與靶mRNAs相互作用后，降低mRNAs分子穩(wěn)定性和/或翻譯抑制，參與對(duì)靶基因表達(dá)的負(fù)性調(diào)控。在哺乳動(dòng)物中，miRNAs主要與靶mRNA的3’非翻譯區(qū) (3’UTR)發(fā)生非完全互補(bǔ)配結(jié)合，進(jìn)而抑制靶基因mRNA的翻譯過(guò)程。此外，mRNA 3’UTR中的靶點(diǎn)序列亦具有一定的進(jìn)化保守性，并且1條mRNA的3’UTR可被多個(gè)miRNAs作用，1條miRNA亦可作用于多條靶mRNAs，形成1個(gè)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。miRNAs通過(guò)上述轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá)的方式，在免疫應(yīng)答中發(fā)揮著重要的調(diào)控功能。Li等［1］發(fā)現(xiàn)，成熟T細(xì)胞內(nèi)miR-181a表達(dá)升高能增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)肽抗原的敏感性，miR-155高表達(dá)于激活的B細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及樹(shù)突狀細(xì)胞中。miR-155敲除小鼠經(jīng)抗原刺激后，IgM表達(dá)顯著下降，缺乏抗原特異性抗體，脾臟細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-2(interleukin-2，IL-2) 和γ-干擾素 (interferon-γ，IFN-γ)能力降低，樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原提呈能力下降［2］。深入研究發(fā)現(xiàn)，miR-155敲除小鼠淋巴生發(fā)中心功能下降，T細(xì)胞依賴(lài)的抗體反應(yīng)以及細(xì)胞因子分泌下降［3］。除此之外，miRNAs還通過(guò)調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞的功能，在變應(yīng)性疾病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。因此，通過(guò)篩查對(duì)氣道變應(yīng)性疾病起關(guān)鍵作用的miRNAs，研究該miRNAs調(diào)控的靶基因及其功能，將有助于在基因調(diào)控水平揭示氣道變應(yīng)性疾病發(fā)病的病理機(jī)制，為該病診治提供新的思路。

miRNAs在支氣管哮喘中的研究

目前關(guān)于miRNAs與支氣管哮喘的資料表明，支氣管哮喘一系列病理生理過(guò)程幾乎均有miRNAs參與，如以嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主的氣道變應(yīng)性炎癥、氣道平滑肌細(xì)胞高反應(yīng)性以及氣道重塑等過(guò)程。此外，在不同嚴(yán)重程度的哮喘患者之間，miRNAs表達(dá)亦存在差異。Tsitsiou等［4］通過(guò)對(duì)重度和非重度哮喘患者外周血CD8+T細(xì)胞內(nèi)miRNAs表達(dá)譜差異分析發(fā)現(xiàn)，激活的外周血CD8+T細(xì)胞中，miR-146a/b和miR-28-5p的表達(dá)顯著下調(diào)，這與重癥哮喘發(fā)生密切相關(guān)。

miRNAs對(duì)氣道炎癥反應(yīng)的影響let-7家族是支氣管哮喘小鼠模型肺組織中，含量最為豐富的miRNA分子。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，let-7a通過(guò)調(diào)節(jié)IL-13表達(dá)，在哮喘發(fā)病中起促炎作用，下調(diào)let-7a能有效抑制IL-13等多種炎癥因子的釋放及哮喘表型［5］。但是，Kumar等［6-7］通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)和哮喘小鼠模型均發(fā)現(xiàn)，IL-13表達(dá)、分泌均與let-7呈負(fù)相關(guān)，上調(diào)let-7能直接抑制靶基因IL-13表達(dá)，進(jìn)而緩解氣道變應(yīng)性炎癥反應(yīng)、降低氣道高反應(yīng)性及減慢黏膜上皮化生和上皮下組織纖維化進(jìn)程。鑒于上述let-7作用效應(yīng)的差異，有待于進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證。

為研究miR-21在哮喘發(fā)病中的作用，Lu等［8］采用IL-13轉(zhuǎn)基因小鼠哮喘模型進(jìn)行miRNAs微陣列分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，miR-21在肺組織、巨噬細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞株中表達(dá)明顯升高，該現(xiàn)象在其他哮喘小鼠模型中也有類(lèi)似發(fā)現(xiàn)，而且miR-21表達(dá)升高依賴(lài)于IL受體IL-13Rα1(對(duì)于平衡TH2/TH1起著重要作用)，進(jìn)而作用于靶基因IL-12p35mRNA以抑制IL-12表達(dá)。深入研究發(fā)現(xiàn)，miR-21-/-小鼠經(jīng)脂多糖 (lipopolysaccharide，LPS)等刺激后，樹(shù)突狀細(xì)胞分泌IL-12增加，CD4+T細(xì)胞分泌IFN-γ升高，而分泌IL-4能力降低，且氣道內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)明顯減少，甚至可發(fā)生明顯的TH1相關(guān)的遲發(fā)型皮膚超敏反應(yīng)［9］。故他們認(rèn)為，miR-21可能通過(guò)抑制IL-12表達(dá)而促進(jìn)T細(xì)胞向TH2細(xì)胞轉(zhuǎn)化，引起過(guò)強(qiáng)的TH2免疫應(yīng)答反應(yīng)，參與調(diào)控并促使哮喘的發(fā)生。然而，Sheedy等［10］研究認(rèn)為，miR-21通過(guò)抑制程序性細(xì)胞死亡因子4(programmed cell death 4，PDCD4)表達(dá)而發(fā)揮抗炎作用。由此可見(jiàn)，miR-21作為免疫調(diào)節(jié)分子，對(duì)炎癥的發(fā)生、發(fā)展可能起到雙向調(diào)節(jié)作用。

Mattes等［11］發(fā)現(xiàn)，哮喘小鼠氣道內(nèi)miR-126、miR-16和miR-21表達(dá)明顯升高，而在Myd88-/-/TLR4-/-小鼠哮喘模型中，氣道內(nèi)miR-126表達(dá)則未見(jiàn)升高，提示miR-126表達(dá)上調(diào)與Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)或髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88，Myd88)信號(hào)通路有關(guān)。此外，miR-126表達(dá)下調(diào)能從多個(gè)角度抑制哮喘的表型，改善TLR4誘導(dǎo)的氣道炎癥反應(yīng)和降低氣道高反應(yīng)性，同時(shí)也能抑制TH2細(xì)胞釋放 IL-5和 IL-13［11］?；谝陨辖Y(jié)果，miR-126有望成為哮喘藥物治療的理想靶點(diǎn)。對(duì)miR-126作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)miR-126表達(dá)能激活轉(zhuǎn)錄因子PU．1，從而通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子GATA結(jié)合蛋白3(GATA-binding protein 3，GATA3)對(duì) TRL4表達(dá)和TH2細(xì)胞反應(yīng)起到負(fù)性調(diào)節(jié)作用［11］。在慢性遷延性哮喘小鼠模型中，氣道內(nèi)miR-126表達(dá)顯著升高，在慢性激發(fā)期下調(diào)miR-126，能減輕氣道內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，但對(duì)改善氣道長(zhǎng)期慢性炎癥導(dǎo)致的病理改變，如氣道重塑，并不發(fā)揮作用［12］。

有研究顯示，在哮喘患者外周血CD4+T細(xì)胞中，輕、中、重度哮喘患者miR-155表達(dá)顯著低于正常患者，重度哮喘患者miR-155表達(dá)較輕度哮喘患者有明顯下降，而且CD4+T細(xì)胞向TH1或TH2分化與miR-155表達(dá)高低有關(guān)，并由此推斷哮喘患者外周血CD4+T細(xì)胞中miR-155的表達(dá)水平與哮喘嚴(yán)重程度密切相關(guān)，其通過(guò)調(diào)控CD4+T細(xì)胞分化在哮喘中發(fā)揮重要作用［13］。另有研究也發(fā)現(xiàn)，miR-155可通過(guò)下調(diào)IL-13Rα1表達(dá)調(diào)控IL-13信號(hào)通路，進(jìn)而使THl/TH2平衡和巨噬細(xì)胞M1/M2平衡分別傾向THl和M2方向，將miR-155基因敲除，小鼠會(huì)呈現(xiàn)哮喘樣表型［14］。以上研究表明，miR-155表達(dá)升高有助于緩解哮喘發(fā)病。在miR-155與TLR的關(guān)系方面，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，miR-155在LPS刺激的免疫反應(yīng)中扮演著促炎的角色，其表達(dá)升高依賴(lài)于核因子κB(nuclear factor kappa beta，NFκB)，提示miR-155作為促炎因子參與TLR4信號(hào)通路［15］。

與miR-155類(lèi)似，在固有免疫反應(yīng)中，miR-146亦是NFκB依賴(lài)的miRNA分子，但其在TLR4信號(hào)通路中起負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，防止LPS刺激后誘發(fā)過(guò)強(qiáng)的免疫應(yīng)答。LPS刺激后miR-146表達(dá)上調(diào)，作用于參與TLR信號(hào)通路的腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6，TRAF6) 和IL-1受體相關(guān)激酶1(interleukin-1 receptor-associated kinase 1，IRAK1)靶基因，部分抑制人氣道平滑肌細(xì)胞TRAF6和IRAK1蛋白表達(dá)，從而降低IL-6和IL-8分泌水平［16-17］。miR-146a/b也參與了哮喘的一系列病理生理過(guò)程［18］。Feng等［19］發(fā)現(xiàn)，在哮喘小鼠模型中，脾臟CD4+T細(xì)胞內(nèi)miR-146a/b表達(dá)上調(diào)，與支氣管肺泡灌洗液中炎癥細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)，經(jīng)治療后miR-146a表達(dá)明顯下調(diào)，由此提示miR-146a/b可能參與了促進(jìn)哮喘氣道炎癥反應(yīng)過(guò)程。

關(guān)于miR-145、miR-221和miR-485-3p與哮喘的關(guān)系，目前報(bào)道較少。Collison等［20］通過(guò)哮喘小鼠模型發(fā)現(xiàn)，其氣道內(nèi)miR-145表達(dá)明顯上調(diào)，抑制miR-145能減輕氣道內(nèi)杯狀細(xì)胞增生及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，從而抑制TH2細(xì)胞釋放IL-5和IL-13，發(fā)揮類(lèi)似糖皮質(zhì)激素的抗炎效應(yīng)。對(duì)于miR-45的分子作用機(jī)制，有學(xué)者認(rèn)為，其可能類(lèi)似miR-126，作用于靶點(diǎn)OBF．1。此外，在哮喘小鼠模型及患者中，miR-221和miR-485-3p出現(xiàn)表達(dá)明顯上調(diào)，且抑制miR-221表達(dá)能降低哮喘小鼠氣道炎癥反應(yīng)［21-22］。

miRNAs對(duì)氣道平滑肌細(xì)胞的影響Chiba等［23-24］通過(guò)一系列關(guān)于miR-133a與支氣管平滑肌收縮研究發(fā)現(xiàn)，miR-133a抑制劑能促進(jìn)RhoA蛋白 (支氣管平滑肌細(xì)胞收縮的重要因子)表達(dá)，且IL-13能通過(guò)STAT6非依賴(lài)機(jī)制直接抑制人支氣管平滑肌細(xì)胞表達(dá)miR-133a。也就是說(shuō)，IL-13能通過(guò)下調(diào)支氣管平滑肌細(xì)胞miR-133a進(jìn)而促進(jìn)RhoA蛋白表達(dá)，從而引起氣道平滑肌收縮。在卵清蛋白 (ovalbumin，OVA)誘導(dǎo)的哮喘小鼠模型中也得到證實(shí)，其支氣管組織內(nèi)miR-133a表達(dá)下調(diào)而RhoA表達(dá)上調(diào)。因此，上調(diào)miR-133a表達(dá)可能成為治療支氣管哮喘患者氣道高反應(yīng)性的一種新途徑。

為研究氣道平滑肌細(xì)胞表型與miRNAs的關(guān)系，Kuhn等［25］通過(guò)多種細(xì)胞因子共同刺激氣道平滑肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)包括miR-25在內(nèi)的11種miRNAs發(fā)生表達(dá)下調(diào)，而且miR-25表達(dá)抑制的平滑肌細(xì)胞經(jīng)刺激后，細(xì)胞內(nèi)多種炎性介質(zhì)的表達(dá)能力降低。由此可見(jiàn)，miR-25通過(guò)多種途徑參與對(duì)氣道平滑肌細(xì)胞表型的調(diào)節(jié)。另有研究發(fā)現(xiàn)，人氣道平滑肌細(xì)胞經(jīng)機(jī)械牽拉后，能上調(diào)miR-26a表達(dá)，抑制其靶基因糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)，引起平滑肌細(xì)胞肥大，這一發(fā)現(xiàn)也許可以解釋哮喘患者氣道重塑現(xiàn)象［26］。

miRNAs在變應(yīng)性鼻炎中的研究

對(duì)變應(yīng)性鼻炎患者鼻黏膜上皮miRNAs表達(dá)譜分析發(fā)現(xiàn)，其鼻黏膜組織中miR-224、miR-187和miR-143出現(xiàn)明顯下調(diào)，提示差異表達(dá)的miRNAs在變應(yīng)性鼻炎基因調(diào)控中起著一定作用［27］。近年來(lái)，有研究者對(duì)新生兒臍帶血IgE及157種miRNAs進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)在miR-21減少的新生兒中，IgE含量明顯升高，且單核細(xì)胞表面轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β受體2(transforming growth factor beta receptor 2，TGFBR2)分子表達(dá)升高，該現(xiàn)象與這些新生兒將來(lái)變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病密切相關(guān)，這說(shuō)明，某些miRNAs可作為變應(yīng)性鼻炎的預(yù)報(bào)器［28］。另有學(xué)者通過(guò)對(duì)間歇性變應(yīng)性鼻炎表型存在差異的同卵雙胎研究發(fā)現(xiàn)，他們之間變應(yīng)性鼻炎相關(guān)mRNAs及蛋白表達(dá)存在差異，但miRNAs表達(dá)無(wú)顯著性差異［29］。這可能與表觀遺傳學(xué)的其他層面參與變應(yīng)性鼻炎基因的表達(dá)調(diào)控有關(guān)，如DNA甲基化、組蛋白乙?；腿ヒ阴；?/p>

綜上，關(guān)于miRNAs在氣道變應(yīng)性疾病病理進(jìn)程、藥物治療機(jī)制及預(yù)后判斷中的作用目前尚未完全清楚，還有待進(jìn)一步研究，尤其在變應(yīng)性鼻炎領(lǐng)域。miRNAs調(diào)控網(wǎng)絡(luò)極其復(fù)雜，除與靶基因mRNAs關(guān)系密切外，與長(zhǎng)鏈非編碼RNA相互作用關(guān)系研究也剛剛起步。此外，miRNA表達(dá)的啟動(dòng)調(diào)控 (甲基化及組蛋白修飾等方式)和轉(zhuǎn)錄后的加工成熟與其表達(dá)水平及功能密切相關(guān)，因此，如何順利調(diào)控miRNAs基因表達(dá)及加工成熟過(guò)程，從而實(shí)現(xiàn)miRNAs上游機(jī)制對(duì)變應(yīng)性疾病相關(guān)致病基因有效調(diào)控，也將是今后研究的一大熱點(diǎn)。由此認(rèn)為，從多個(gè)水平和角度出發(fā)，闡明miRNAs在氣道變應(yīng)性疾病中的復(fù)雜調(diào)控機(jī)制，將有助于揭示這類(lèi)疾病發(fā)生的分子生物學(xué)機(jī)制，同時(shí)也為該疾病的基因治療提供新的思路和方向。

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Roles of microRNAs in Allergic Airway Diseases

TENG Yao-shu，CAO Xiao-lin，LI Yong

Department of Otorhinolaryngology，Hangzhou First People’s Hospital，Hangzhou 310006，China

LI Yong Tel：0571-56008888，E-mail：Leeyung828@hotmail．com

The microRNAs(miRNAs/miRs)are a class of short non-coding RNAs regulating protein translation via mRNAs silencing．Studies have shown that microRNAs play critical roles in allergic diseases，tumors，and infections．The allergic airway diseases are characterized by inflammation and hyperresponsiveness of the respiratory tract．Several miRNAs are found to be involved in a series of pathophysiologic processes in allergic airway diseases including inflammatory cells infiltration，cytokines’expressions，airway hyperresponsiveness，and proliferation and change in phenotype of smooth muscle cells．Therefore，miRNAs may be new therapeutic targets for these allgeric diseases．This article reviews the roles of miRNAs in asthma and allergic rhinitis and their molecular biological mechanisms．

microRNA;asthma;allergic rhinitis;airway inflammation

李 勇 電話：0571-56008888，電子郵件：Leeyung828@hotmail．com

R392．8

A

1000-503X(2014)01-0114-05

10．3881/j．issn．1000-503X．2014．01．021

Acta Acad Med Sin，2014，36(1)：114-118

氣道變應(yīng)性疾病主要指上氣道變應(yīng)性鼻炎和下氣道支氣管哮喘，是一類(lèi)以肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等反應(yīng)為主，多種炎性介質(zhì)參與的慢性變態(tài)反應(yīng)性疾病。目前認(rèn)為，變應(yīng)性鼻炎與支氣管哮喘是常見(jiàn)的聯(lián)合病，具有相似的病理生理學(xué)機(jī)制及病理學(xué)表現(xiàn)。miRNAs作為一類(lèi)調(diào)控性RNA小分子，通過(guò)對(duì)靶基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控機(jī)制，參與生命過(guò)程中一系列的重要生理病理進(jìn)程，如：細(xì)胞增殖、分化、凋亡、組織發(fā)育、免疫反應(yīng)、腫瘤形成和病毒感染，是目前研究的熱點(diǎn)之一。本文總結(jié)了miRNAs在哮喘和變應(yīng)性鼻炎中的作用及分子生物學(xué)機(jī)制。

浙江省衛(wèi)生廳醫(yī)藥衛(wèi)生平臺(tái)骨干人才計(jì)劃項(xiàng)目 (2013RCA041)Supported by the Backbone Talents Project from Health Bureau of Zhejiang Province(2013RCA041)

2013-10-14)