預測甲狀腺微小癌的多元回歸公式

張明博，付 帥，周 昀，呂發(fā)勤，唐 杰

中國人民解放軍總醫(yī)院超聲診斷科，北京 100853

·論 著·

預測甲狀腺微小癌的多元回歸公式

張明博，付 帥，周 昀，呂發(fā)勤，唐 杰

中國人民解放軍總醫(yī)院超聲診斷科，北京 100853

目的建立預測甲狀腺微小癌的多元回歸定量公式，確定行超聲引導下穿刺活檢的界值。方法回顧性分析830個最大徑≤1 cm的甲狀腺結節(jié)的聲像圖特征及病理結果，評價各聲像圖特征的診斷價值，采用二分類多元Logistic回歸得出預測甲狀腺微小癌的定量公式，并評價其診斷價值，得出應用該公式推薦穿刺活檢的界值。結果惡性風險較高的聲像圖特征包括實性 (OR=41．97)、微小分葉 (OR=25．89)、低回聲 (OR=10．36)、無聲暈 (OR=8．38)、邊緣不規(guī)則(OR=4．26)、縱橫比大于1(OR=2．71)、微小鈣化 (OR=1．92) 和粗大鈣化 (OR=1．28)。多元回歸公式診斷甲狀腺微小癌的敏感性、特異性和準確性分別為90．9%、54．0%和72．5%。結論多元回歸公式可較客觀地預測甲狀腺微小癌，提供穿刺活檢的界值。

甲狀腺;微小癌;超聲;多元回歸

Acta Acad Med Sin，2014，36(1)：79-85

甲狀腺結節(jié)臨床觸診發(fā)病率達4%～7%，尸檢發(fā)生率高達50%［1-2］。近期隨著超聲儀器和檢查水平的不斷提升，越來越多最大徑≤1 cm的甲狀腺微小結節(jié)被檢出。本研究回顧性分析了甲狀腺微小結節(jié)患者的聲像圖特征和病理學結果，建立了甲狀腺微小癌的多元回歸定量診斷公式并確定進行超聲引導下穿刺活檢的界值，以期提高超聲對于甲狀腺微小癌的診斷價值。

對象和方法

對象 2009年4月至2012年4月在中國人民解放軍總醫(yī)院超聲診斷科行超聲引導下穿刺活檢或手術切除的789位甲狀腺微小結節(jié)患者，其中，女618例(78．3%)，男 171 例 (21．7%)，平均年齡 (48．1 ±10．8)歲 (12～83歲);有微小結節(jié)830個，長徑(0．69 ±0．20)cm(0．20 ～ 1．00 cm)，結節(jié)的納入與排除流程見圖1。本研究中超聲引導下穿刺活檢的甲狀腺微小結節(jié)均符合以下特征之一：實性 (或大部分實性)，低回聲，鈣化，邊緣不規(guī)則，無聲暈，結節(jié)內可見血流信號，縱橫比大于1，懷疑包膜外侵犯或淋巴結轉移，較上次檢查增大明顯［3］。

超聲引導下穿刺活檢采用Magnum(美國Bard醫(yī)療公司)空心針穿刺活檢 (core needle biopsy，CNB)系統(tǒng)和18G穿刺針，局部麻醉下由兩位具有超聲介入資質的醫(yī)師進行操作。介入穿刺前患者均簽署知情同意書。在超聲引導下取得至少2條結節(jié)組織，樣本量不夠時再行1次穿刺。穿刺標本和手術標本均在我院病理科進行HE染色檢查，根據病理學診斷標準將結節(jié)診斷為良性或惡性。

圖像分析超聲檢查采用iU22超聲儀 (美國Philips公司)和Logiq9超聲儀 (美國GE醫(yī)療集團)，高頻線陣探頭，頻率范圍5～17 MHz。圖像存儲于PACS系統(tǒng)，由兩位具有5年以上甲狀腺超聲檢查經驗的超聲醫(yī)師在不知曉病理結果的情況下進行圖像分析，觀察征象包括7部分：(1)回聲：回聲水平分為低回聲和非低回聲，后者包括高回聲、等回聲及無回聲，結節(jié)回聲與甲狀腺實質相近者為等回聲，高于/低于甲狀腺實質為高回聲/低回聲;(2)囊實性：結節(jié)根據內部成分可分為實性和非實性，后者包括囊性和囊實性;(3)邊緣：分為清晰光滑、不規(guī)則和微小分葉;(4)鈣化：分為微小鈣化和粗大鈣化 (包括弧形和環(huán)狀鈣化)，其中微小鈣化為直徑＜1 mm的點狀強回聲灶，后方不伴彗星尾征，當結節(jié)同時有微小和粗大鈣化時將其歸為微小鈣化;(5)血流：根據Papini等［4］采取的分類方式，將結節(jié)的血流特征分為無血流，周邊血流和內部血流，其中內部及周邊血流均需在至少兩個切面觀察到;(6)聲暈：分為無聲暈和有聲暈;(7)大?。喊v徑、橫徑和縱橫比，其中縱徑為橫切面或縱切面測得的前后徑，橫徑為橫切面測得的左右徑或縱切面測得的上下徑中較大者，縱橫比=縱徑/橫徑。

圖1 甲狀腺微小結節(jié)納入與排除本研究的流程圖Fig 1 Flowchart of the inclusion and exclusion of the studied subcentimeter thyroid nodules in this study

統(tǒng)計學處理采用SPSS 13．0統(tǒng)計軟件，首先進行單因素分析，應用t檢驗或者卡方檢驗分析良性結節(jié)和微小癌的聲像圖特征和患者的臨床資料，得出各個聲像圖特征的相對風險度［比值比 (odd ratio，OR)］及診斷價值 (包括敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值、準確性);然后根據這些變量進行二分類的多元Logistic回歸，用得出的常數(shù)項及回歸系數(shù)建立公式：expit(α+β1×US1+β2×US2……βn×USn)，其中 α為常數(shù)項，β1、β2、……βn為回歸系數(shù)，US1、US2、……USn為自變量;根據公式計算預測值P=expit(多元回歸公式結果)/［1+expit(多元回歸公式結果)］，范圍在0～1之間 (0為良性，1為惡性);采用受試者工作特征曲線 (receiver operating characteristic，ROC)的曲線下面積 (area under the curve，AUC)評估該公式的診斷價值，以敏感性和特異性之和最高的點作為推薦穿刺活檢的診斷界值，將該公式得出的診斷與最終診斷比較，得出該公式對甲狀腺微小癌的診斷價值。

結 果

一般情況830個結節(jié)中，425個 (51．2%)為良性，405個 (48．8%)為惡性。微小癌患者平均年齡顯著低于良性結節(jié)患者 ［(45．9±10．0) 歲比 (50．2±11．0)歲，P＜0．001］，單發(fā)比率顯著高于良性結節(jié)患者 (56．6%比43．4%，P=0．003)，平均縱徑顯著大于良性結節(jié) ［(0．65 ±0．18)cm 比 (0．57 ±0．18)cm，P＜0．001］，性別比 (女∶男) 差異無統(tǒng)計學意義(3．72∶1比 3．71∶1，P=1．000)。微小癌中包括乳頭狀癌392個 (96．8%)，濾泡狀癌10個 (2．5%)，髓樣癌3個 (0．7%);良性結節(jié)中包括結節(jié)性甲狀腺腫263個 (61．9%)，濾泡狀腺瘤25個 (5．9%)，橋本氏甲狀腺炎40個 (9．4%)，亞急性甲狀腺炎6個(1．4%)，其他良性病變91個 (21．4%)。

單因素分析結果根據OR值，惡性風險較高的聲像圖特征有：實性 (OR=41．97)、微小分葉 (OR=25．89)、低回聲 (OR=10．36)、無聲暈 (OR=8．38，均為厚度＜1 mm的薄聲暈)、邊緣不規(guī)則 (OR=4．26)、縱橫比 ＞1(OR=2．71)、微小鈣化 (OR=1．92) 和粗大鈣化 (OR=1．28)(表1)。上述聲像圖特征的診斷價值見表2，包括敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值和準確性。498個結節(jié)有至少兩個切面的血流圖像，無血流結節(jié)123個，其中惡性結節(jié)67個 (54．5%);周邊血流結節(jié)330個，其中惡性結節(jié)185個 (56．1%);內部血流結節(jié)45個，其中惡性結節(jié)24個 (53．3%)。血流特征各亞組之間良惡性差異無統(tǒng)計學意義 (P=0．914)。

表1 甲狀腺微小癌及良性結節(jié)的聲像圖特征Table 1 Ultrasonographic features of benign and malignant subcentimeter thyroid nodules

多元Logistic回歸公式根據多元二分類Logistic回歸結果，年齡、回聲 (非低回聲)、邊緣 (清晰光滑、微小分葉)和縱橫比被納入診斷公式 (表3)。多元 Logistic回歸公式 =-0．333-0．029×年齡 -2．063 ×US1-0．812 ×US2+1．781 ×US3+1．627 ×縱橫比，其中非低回聲US1=1，低回聲US1=0;邊緣清晰光滑US2=1、US3=0，邊緣微小分葉US2=0、US3=1，邊緣不規(guī)則US2=0、US3=0。

采用ROC曲線確定推薦穿刺活檢的界值為0．284。將患者相應參數(shù)帶入公式，以預測值≥0．284為診斷惡性的指標，該回歸公式ROC的AUC為0．860，該公式診斷甲狀腺微小癌的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值和準確性分別為90．9%、54．0%、66．4%、85．6% 和 72．5%。在此界值條件下，830個結節(jié)中的229個不需要進行CNB或手術。圖2為采用多元回歸公式預測甲狀腺結節(jié)良惡性的示例。

圖2 61歲女性，甲狀腺左葉實性低回聲結節(jié) (箭頭所示)，邊緣微小分葉，無聲暈，縱橫比＞1，無鈣化，預測值=0．814，＞0．284，預測為惡性結節(jié)，病理結果為甲狀腺微小乳頭狀癌Fig 2 Ultrasonography shows a marked hypoechoic，microlobulated thyroid nodule with no halo，no calcification，and taller than wide(arrow)in the left lobe of a 61-year-old woman，according to our quantitative Logistic regression formula，the predicted probability of malignancy of this nodule is 0．814，larger than the cut-off value 0．284，supporting the prediction of malignant nodule，pathological result confirmed the nodule as a papillary microcarcinoma

表2 聲像圖特征對甲狀腺微小癌的診斷價值［n(%)］Table 2 Diagnostic performance of the ultrasonographic features of thyroid microcarcinoma［n(%)］

表3 多元二分類Logistic回歸結果Table 3 Multivariate binary Logistic regression results

CNB結果70個結節(jié)在CNB后行手術切除，其中68個結節(jié) (97．1%)的CNB標本病理學診斷與手術標本的病理學診斷一致 (良性8例，惡性60例)，1個結節(jié)CNB診斷良性而手術病理為惡性，1個結節(jié)CNB診斷為惡性而手術病理為良性。CNB的敏感性、特異性、準確性分別為 98．4%、88．9% 和 97．1%。692個進行CNB的結節(jié)中，11個 (1．6%)樣本量不夠。CNB后未行手術切除并在我院進行超聲隨訪的結節(jié)共60個，隨訪時間6～42個月 (平均20．8個月)，其中良性56個，惡性4個。良性結節(jié)中15個體積增大至原來的1．5～7．5倍，5個體積明顯縮小或消失(病理均為甲狀腺炎);惡性結節(jié)中1個體積明顯增大至原來的3．7倍，至發(fā)稿時未切除。

討 論

關于甲狀腺癌的聲像圖特征有多項研究，此外還有采用多種聲像圖特征聯(lián)合診斷甲狀腺癌的研究，然而不同研究得出的聲像圖特征及其診斷價值差別較大［4-11］，且目前尚無針對甲狀腺微小癌聲像圖特征的大樣本研究。甲狀腺微小結節(jié)的惡性比率為3%～15%［12］，盡管目前臨床上對微小癌的診治還存在爭議，但甲狀腺微小癌也可能發(fā)生甲狀腺外侵犯、淋巴結轉移和遠處轉移［13-16］，應對這部分患者行甲狀腺單側葉切除［17］。因此，研究甲狀腺微小癌聲像圖特征對其診斷和治療有重要意義。Sharma等［12］研究認為，甲狀腺微小癌的診斷應當充分應用各項聲像圖特征進行綜合分析，但該方法主觀性強，依賴臨床醫(yī)師的經驗。本研究將大樣本甲狀腺微小結節(jié)的聲像圖特征與病理學結果相對照，建立聲像圖特征診斷甲狀腺微小癌的多元Logistic回歸定量診斷公式，更加綜合客觀地預測結節(jié)的良惡性，并得出微小結節(jié)推薦穿刺活檢的界值。

本研究顯示低回聲、實性和無聲暈3項特征具有較高的敏感性 (96．0%、99．8%和99．3%) 和陰性預測值 (88．8%、97．6% 和 89．3%)，但特異性較低(29．9%、9．4%和5．9%)。微小分葉具有較高的特異性 (84．0%)和陽性預測值 (80．6%)，但敏感性較低 (69．6%)。

本研究采用聲像圖特征的多元二分類Logistic回歸得出甲狀腺微小結節(jié)的診斷公式，≥0．284為推薦穿刺活檢的界值，敏感性 (90．9%)和陰性預測值 (85．6%)較高，盡可能將惡性結節(jié)納入了穿刺范圍。

根據本研究結果，低回聲是提示甲狀腺微小癌的聲像圖特征，可能與帶有乳頭樣結構的癌組織超聲表現(xiàn)為低回聲有關［18］。聲暈與完整的纖維組織假包膜相關［18］，本研究亦顯示無聲暈提示微小癌。微小鈣化被認為與甲狀腺癌組織病理學結構中的Psammoma小體相關［19］，但本研究中微小鈣化的相對危險度 (OR=1．92)與粗大鈣化 (OR=1．28)相近，其原因可能是Psammoma小體在每高倍鏡視野 (200倍)≥5個時才能在超聲上表現(xiàn)出來，因而微小鈣化對甲狀腺微小癌的診斷價值有限?？v橫比＞1是診斷甲狀腺微小癌特異性較高的聲像圖特征［12，20］，該結果得到本研究進一步證實。有學者認為甲狀腺結節(jié)內部血流是診斷甲狀腺癌的聲像圖特征［21-22］，也有學者認為甲狀腺結節(jié)的血流模式并不能提供良惡性的鑒別信息［23］，本研究結果支持后者。

雖然對于甲狀腺癌的聲像圖特征有多項研究，目前還沒有任何一種標準能取代細胞學或組織學檢查，國際指南建議對懷疑惡性的甲狀腺結節(jié)應進行細針吸取細胞學檢查 (fine needle aspiration，F(xiàn)NA)［24-25］。FNA是廣泛應用的甲狀腺結節(jié)診斷方法，其創(chuàng)傷小，且在超聲引導下穿刺準確性高，但受到細針的限制，存在樣本量不足這一重要問題［9，26］，尤其是對于甲狀腺微小結節(jié)。目前此類結節(jié)的最佳穿刺活檢方法仍有爭議［27］。本研究為回顧性研究，研究所涉時間段我院病理科不能進行FNA細胞學檢查，因此所有微小結節(jié)采用的穿刺活檢方式均為CNB。CNB提供的樣本有細胞的組織結構，與FNA相比可以提供更加準確的組織學診斷［27-28］，同時CNB樣本的組織含量更多，尤其對于微小結節(jié)［26］，本研究中樣本量不足的比例僅為1．6%。本研究采用18G空心針進行CNB，每個結節(jié)至少取到2條組織學樣本，術后以適當?shù)牧Χ群统掷m(xù)時間壓迫穿刺點，患者無一例出現(xiàn)需臨床治療的并發(fā)癥。有研究結果顯示CNB對甲狀腺癌診斷的敏感性、特異性和準確性分別為86．8%、99．2%和92．1%，顯著高于FNA［29］。本研究結果顯示CNB對甲狀腺微小癌的敏感性、特異性和準確性分別為98．4%、88．9%和97．1%，診斷價值較高。

本研究受到研究性質的限制，進行CNB或手術治療的甲狀腺結節(jié)為臨床懷疑惡性的結節(jié)，未行CNB或手術治療的結節(jié)不能完全排除惡性可能，因此在病例的選擇上存在偏倚，需要前瞻性研究進一步驗證公式的診斷價值。

綜上，多元回歸定量診斷公式可以為甲狀腺微小癌提供客觀、綜合的診斷依據，為推薦超聲引導下穿刺活檢提供指標，有利于節(jié)約醫(yī)療資源，減少患者痛苦。

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A Multiple Regression Formula for the Prediction of Thyroid Microcarcinoma

ZHANG Ming-bo，F(xiàn)U Shuai，ZHOU Yun，Lü Fa-qin，TANG Jie

Department of Ultrasound，Chinese PLA General Hospital，Beijing 100853，China

TANG Jie Tel：010-55499056，E-mail：txiner@vip．sina．com

ObjectiveTo establish a quantitative analysis formula for the prediction of thyroid microcarcinoma and decide the cut-off values for the recommendation of ultrasound-guided biopsy．MethodsThe ultrasound characteristics of 830 subcentimeter thyroid nodules were retrospectively analyzed based on pathological results in this study．A diagnostic formula was developed using multivariate binary Logistic regression with the cutoff values for the recommendation of biopsy．The diagnostic values of each feature and the formula were evaluated．ResultsThe most suspicious ultrasound characteristics for subcentimeter thyroid nodules were solid echostructure(OR=41．97)，microlobulated margin(OR=25．89)，hypoechoic echogenicity(OR=10．36)，no halo(OR=8．38)，irregular margin(OR=4．26)，taller than wide(OR=2．71)，microcalcification(OR=1．92)，and macrocalcification(OR=1．28)．The sensitivity，specificity，and accuracy of the formula were 90．9%，54．0%，and 72．5%，respectively．ConclusionThis multiple regression formula is an objective tool for the evaluation of thyroid microcarcinoma，which can provide the cutoff values for the ultrasound guided biopsy．

thyroid;microcarcinoma;ultrasound;multivariate regression

唐 杰 電話：010-55499056，電子郵件：txiner@vip．sina．com

R445．1

A

1000-503X(2014)01-0079-07

10．3881/j．issn．1000-503X．2014．01．015

2013-03-18)