慢性丙型肝炎治療藥物蛋白酶抑制劑研究進展

李秀池，肖召安

(重慶市開縣人民醫(yī)院藥劑科，重慶 405400)

慢性丙型肝炎(簡稱丙肝)是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的慢性肝病，嚴重影響患者的身體健康和生活質(zhì)量。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計，全球約有1.7 億患者感染HCV，每年新發(fā)丙型肝炎3.5 萬例，約有30%發(fā)展為進行性肝病，包括肝硬化和肝癌。我國丙型肝炎感染率約為3.2%[1]。在丙肝標(biāo)準(zhǔn)治療方案的基礎(chǔ)上引入蛋白酶抑制劑，治愈率可提高30%[2]。筆者對蛋白酶抑制劑治療丙肝的作用機制綜述如下。

1 Victrelis(baeprevir Victrelis)

Victrelis 為一種蛋白酶抑制劑，適合與聚乙二醇(PEG)化α-干擾素和利巴韋林聯(lián)用，治療有代償性肝病(包括肝硬化)且從未做過治療或先前以干擾素和利巴韋林治療失敗的基因Ⅰ型慢性丙型肝炎(G1 CHC)成人患者。對Victrelis 的安全性和效果的評估在有1 500 例患者參與的2 項3 期臨床試驗中進行。在這兩項試驗中與現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)治療方案(只使用聚乙二醇干擾素和利巴韋林)相比，接受標(biāo)準(zhǔn)方案聯(lián)用Victrelis 治療組療效明顯提高，有2 /3 的患者保持病毒學(xué)應(yīng)答(即在停止治療后24 周血檢已檢測不出HCV)，表明HCV 感染已被治愈。

2 特拉匹韋(telaprevir，lncivo)

特拉匹韋是一種蛋白酶抑制劑，可與PEG-α-干擾素及利巴韋林聯(lián)合治療丙肝基因Ⅰ型患者，可顯著提高丙肝患者的治愈率，且可縮短治療療程。

3 Boceprevir

Boceprevir 是一種NS3 蛋白酶抑制劑。評估Boceprevir 單藥和聯(lián)合PEG-α-干擾素對26 例慢性HCV 感染患者的安全性和耐受性，這些患者對PEG-α-干擾素單獨或聯(lián)合利巴韋林治療均無反應(yīng)。結(jié)果證實，單藥治療1 周，每日口服600 mg Boceprevir組的HCV -RNA 降低了1.08 個lg 值;每日1 200 mg 組聯(lián)合PEG-α-干擾素組，2 周后HCV-RNA 平均降低了2.68 個lg 值。結(jié)果表示，Boceprevir 聯(lián)用PEG-α-干擾素，針對PEG-α-干擾素單獨或聯(lián)合利巴韋林治療無反應(yīng)的患者仍然有效[3]。Boceprevir的主要不良反應(yīng)為乏力、貧血、頭痛、味覺改變、惡心、腹瀉、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等，但均較輕微。

4 MK-7009

MK-7009 是一種競爭性的NS3-4A 蛋白酶抑制劑。Lawitz等對40 例HCV 基因Ⅰ型初治或經(jīng)治患者進行了隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅰb期臨床研究，主要給予MK -7009 不同劑量治療8 d，停藥后隨訪14 d。發(fā)現(xiàn)最高的HCV-RNA 下降，MK-7009 700 mg，2 次/日高劑量組，平均下降4.6 lg IU/mL，與Telaprevir在Ⅰb期研究中HCV-RNA 4.4 lg IU/mL 的下降類似。結(jié)果顯示，MK-7009 有很強的病毒抑制效應(yīng)[4]。

5 HCV-796

HCV-796 是一種HCV-RNA 依賴性的RNA 多聚酶抑制劑，已有研究證實其單一療法時，對多種HCV 基因型具有抗病毒活性。Kneteman 等[5]的報道顯示，HCV-796 聯(lián)合PEG-IFNa-2b 與單用HCV-796 的藥代動力學(xué)參數(shù)無顯著差異，但聯(lián)合用藥后降低血漿HCV-RNA 水平作用顯著。常見的不良事件明顯與干擾素相關(guān)。HCV-796 聯(lián)合PEG-IFNα-2b 對各型基因均有抗病毒活性，且均較兩藥單用療效顯著。HCV-796 在體外及動物模型中也顯示出良好的抗病毒活性。

6 DEBIO-025

DEBIO-025 是一種口服的蛋白酶抑制劑，在體外具有較強的抗HCV 活性。Flisiak 等[6]進行了一項HIV 和HCV 混合感染患者的隨機、雙盲、空白對照研究，觀察DEBIO-025 對HCV 病毒載量的影響。結(jié)果，應(yīng)用DEBIO-025 1 200 mg，2 次/日，治療14 d后，平均病毒載量下降3.6 lg 拷貝/mL。體內(nèi)試驗證實，Debio-025 對HCV1，2，3，4 基因型都有抗病毒活性。在治療HCV 合并HIV 感染者的隨機、雙盲、空白對照試驗中，Debio-025 1 200 mg，2 次/日，治療HCV 基因1，3，4 型2 周，HCV RNA 的平均滴度下降3.6 lg。CypB 在外周血單核細胞中的水平顯著下降，主要不良反應(yīng)為高膽紅素血癥[7]。

7 NM283

NM283 是一種新的抗病毒藥物。有研究顯示，NM283 聯(lián)合PEG-IFN 治療HCV 基因Ⅰ型初治患者24 周和48 周(Ⅱb 期試驗)，結(jié)果提示，治療4 ～12 周時，病毒下降率與NM283 的劑量相關(guān);12 周時，大多數(shù)患者的HCV-RNA 在可檢測限水平以下;治療終點(48 周)的部分數(shù)據(jù)顯示，NM283 聯(lián)合PEG-IFN 可保持HCV-RNA 的持續(xù)抑制，且耐受良好[8]。NM283 有可能成為將來聯(lián)合方案的一種藥物。

8 R7128

R7128 是一種核苷類似物聯(lián)合酶抑制劑PSI-6130 的前體，體外研究顯示，對HCV 基因Ⅰ～Ⅳ型均有活性。有研究顯示，以R7128 聯(lián)合PEG-IFN-2α 加利巴韋林治療基因Ⅰ型初治患者，85%患者治療4 周時HCV-RNA 陰轉(zhuǎn)。Rodriguez-Torres 等對81 例HCV 基因Ⅰ型初治患者進行了一項R7128 不同劑量、隨機分組、安慰劑對照的研究。R7128 的使用劑量分別為500，1000，1 500 mg，2 次/日，均聯(lián)合PEG -IFNα -2a 加利巴韋林。治療4 周時，在1 000 mg 和1 500 mg，2 次/日組獲得最高的病毒學(xué)應(yīng)答率(RVR)，分別為88%和85%，在Ⅰa 和Ⅰb 基因Ⅱ型之間顯著差異。

綜上所述，在丙肝標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療的基礎(chǔ)上，引入蛋白酶抑制劑可把治愈率提高30%[2]。而對潛力巨大的丙肝藥物市場各大制藥公司都加快了研究的步伐。除了蛋白酶抑制劑外，其他小分子抑制劑也處于研發(fā)階段，包括核苷和非核苷聚合酶抑制劑、NS5A 抑制劑、親環(huán)素拮抗劑等。希望能夠通過這些小分子藥物聯(lián)用克服丙肝病毒的耐藥性，有效地治愈丙肝。

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