上皮間質轉化在甲狀腺腫瘤中的研究進展

成 殷，崔全才

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院病理科，北京 100730

上皮間質轉化在甲狀腺腫瘤中的研究進展

成 殷，崔全才

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院病理科，北京 100730

上皮間質轉化過程與腫瘤的侵襲轉移等特性密切相關，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的研究日益深入。甲狀腺乳頭狀癌中有侵襲性區(qū)域，這部分組織黏附分子表達缺失，甲狀腺未分化癌中有較多腫瘤相關干細胞特征的細胞。上皮間質轉化可能在甲狀腺腫瘤進展中發(fā)揮重要作用，這也是研究甲狀腺未分化腫瘤靶向藥物的新方向。

腫瘤;上皮間質轉化;侵襲性區(qū)域;腫瘤干細胞

Acta Acad Med Sin，2014，36(2)：218-222

上皮間質轉化 (epithelial-mesenchymal transition，EMT)是指在生物體生長發(fā)育過程中特定細胞在嚴格的調控下由上皮到間質的轉變。研究顯示腫瘤細胞黏附性降低，運動及侵襲能力升高與EMT現(xiàn)象有明確關系［1］。另有報道在乳腺癌、肺鱗癌等多種腫瘤中，間質標志物的升高對淋巴結轉移、腫瘤的分期均有提示［2］。甲狀腺未分化癌 (anaplastic thyroid carcinoma，ATC) 中 EMT 標志物 Twist［3］、slug［4］等較在分化好的甲狀腺乳頭狀癌中升高。而上皮向間質轉化以及腫瘤間質微環(huán)境的具體機制，這種現(xiàn)象是否可逆，以及藥物抑制這些誘導因素是否對甲狀腺癌的治療有所幫助，都是亟待解決的問題。本文主要綜述甲狀腺腫瘤中上皮間質轉化的研究進展。

EMT的概念

EMT是指在生物體生長發(fā)育過程中特定細胞在嚴格的調控下由上皮到間質的轉變。在形態(tài)上的改變主要為上皮細胞具有極性，有黏附分子介導細胞間相互聚集，維持細胞結構完整及細胞分化，亦可使細胞難以脫離原發(fā)瘤進入周圍組織和血管，而在EMT過程中，細胞黏附性丟失、運動性增強，從而獲得更強遷移和侵襲的能力。而腫瘤細胞在轉移到遠處器官后，能再次轉變?yōu)樯掀ば螒B(tài)，在器官中定植，這就是所謂的間質上皮轉化。

EMT在生理及病理情況下均發(fā)揮作用。在病理過程中，EMT表現(xiàn)為器官的纖維化如肺、腎的纖維化等，其次則是在腫瘤的進展過程中，表現(xiàn)為突破基底膜及血管淋巴管轉移。

E-鈣黏蛋白作為經(jīng)典的EMT標志物，亦作為一種黏附分子，其表達缺失可作為衡量EMT發(fā)生的重要標志［5］。CDH1基因突變或基因啟動子區(qū)高度甲基化可使上皮獲得去分化，腫瘤具有高侵襲性［6］。

參與EMT過程的轉錄因子有snail1、SNAI2(Slug)、Twist1、GLUT-1、ZEB1以及金屬基質蛋白酶等;這些轉錄因子主要通過對轉化生長因子 (transforming growth factor，TGF)-β-smad通路進行調節(jié)，參與EMT。它們亦可作為促癌基因，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預后中發(fā)揮作用。如ZEB1在胃癌中mRNA水平及蛋白質水平較鄰近正常黏膜的高表達及其與腹腔播散的相關性均提示ZEB1可作為胃癌獨立的預后指標之一［7］。

參與EMT發(fā)生發(fā)展的主要因子和信號通路

TGF-βTGF-β為EMT最主要最強的誘導因子，其家族有兩大成員，TGF-β1和TGF-β2，其中β1亞型在上皮間質轉化中發(fā)揮主要作用。TGF-β在腫瘤早期能發(fā)揮抑制腫瘤的作用，在腫瘤晚期能促進腫瘤轉移及侵襲［8］。通過中和抗體、siRNA干擾技術、阻斷與TGF-β結合受體的方法以及TGF-β1下游信號分子調控均能阻斷 TGF-β1誘導的EMT進程［9］。

缺氧誘導因子-1α缺氧誘導因子-1α在甲狀腺腫瘤中受缺氧、BRAFV600E突變及磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K)信號通路調控［10］，在正常甲狀腺組織中不表達，隨著分化程度的減低，在甲狀腺未分化癌中表達最高。Lan等［11］將無EMT標志物表達的濾泡癌FTC133細胞系中轉染了缺氧誘導因子-1α，這株濾泡癌細胞就發(fā)生了EMT。缺氧誘導因子-1α信號一旦被激活，可調控下游因子LDH-A、GLUT-1等，使腫瘤細胞侵襲性升高。

DNA結合抑制因子-1DNA結合抑制因子-1(inhibitor of DNA binding-1，ID1)是一種抑制細胞分化的因子，研究顯示ID1在正常甲狀腺組織中不表達，在分化好的甲狀腺癌中表達率62．5%，在未分化癌中表達率40%(4/10)［12］。但在腫瘤侵犯包膜處高表達。體外實驗中TGF-β能誘導正常甲狀腺細胞系發(fā)生EMT，在此過程中ID1表達升高［13］。僅ID1過表達也能促進甲狀腺癌細胞發(fā)生EMT，提示ID1參與并作為TGF-β的下游調節(jié)EMT。在非小細胞肺癌細胞系中，通過轉染K-ras和表皮生長因子受體能上調ID1表達［14］，提示ID1是EMT發(fā)生的中間分子。

RUNT相關轉錄因子2RUNT相關轉錄因子2(runt-related transcription factor 2，RUNX2)是一種骨分化轉錄因子，受絲裂原激活的蛋白激酶 (mitogenactivated protein kinase，MAPK)通路調控，在甲狀腺癌中較正常組織及良性病變高表達，MEK抑制劑僅能部分抑制RUNX2的表達，提示RUNX2表達還受其他信號通路調控。在垂體瘤中，RUNX2可以結合在β-半乳糖結合蛋白-3的啟動子區(qū)，調節(jié)β-半乳糖結合蛋白-3 的表達［15］。Vasko等［16］研究顯示 RUNX2 在甲狀腺癌周邊區(qū)高表達，在甲狀腺癌細胞系研究中，RUNX2敲除可以降低癌細胞的侵襲性，并且抑制EMT相關標志物的表達。Sancisi等［17］研究顯示RUNX2表達與基底膜降解及侵襲有關，還受ID1的調節(jié)與甲狀腺腫瘤轉移相關。

EMT相關的微小RNAmiR-200家族是一類具有明確抑癌作用的微小RNA，是參與上皮間質轉化的重要調節(jié)分子，在諸多腫瘤中低表達，miR-200可通過直接作用于多種靶基因，如 β-連環(huán)蛋白［18］、SLUG［19］、ZEB1/2［20］等，最終調節(jié)E-鈣黏蛋白的表達，p53亦能通過調節(jié)miR-200的表達［21］，抑制EMT。ZEB1可通過結合在miR-200上游的啟動子區(qū)，影響miR-200的表達。miR-200和ZEB1還可相互抑制形成反饋環(huán)路，發(fā)揮生物學功能。

miR-21是研究較多的具有促進腫瘤侵襲轉移作用的微小RNA，轉化生長因子β受體I型抑制劑能抑制miR-21的促EMT作用。miR-21還可以下調PTEN［22］及PDCD4［23］等多種抑癌基因及促進缺氧誘導因子-1a及血管內(nèi)皮細胞生長因子等促腫瘤形成基因的表達。

參與EMT的主要信號通路

TGF-β-smad通路主要機制是TGF-β通過細胞內(nèi)信號通路Smad誘導EMT，表現(xiàn)為TGF-β1與其受體結合后，激活Smad1及Smad3，進而通過共同通路Smad4形成三聚體轉移至核內(nèi)，smad6及smad7則介導抑制信號，阻斷信號進程。

TGF-β可通過自分泌和旁分泌的方式調控腫瘤細胞的浸潤和轉移，Yasui等［24］用 TGF-β處理導入了BRAFV600E慢病毒的人源甲狀腺未分化癌細胞系ACT-BRAFV600E，E-鈣黏蛋白表達未發(fā)生明顯下降，僅波形蛋白表達升高，但Smad2/3表達由胞漿轉移到細胞核，證實TGF-β在誘發(fā)EMT過程中TGF-β-smad通路激活。

Notch信號Timmerman等［25］在研究胚胎發(fā)育EMT現(xiàn)象中，檢測到notch信號激活。后續(xù)Chen等［26］在notch信號激活的過程中，發(fā)現(xiàn)EMT相關因子Slug、snail表達上調。Zhang等［27］用 γ-分泌酶抑制劑抑制notch信號后，細胞穿越小室的能力下降。這些研究均提示notch信號通路的激活與腫瘤侵襲轉移相關，也可能與EMT信號通路可能有交聯(lián)。有報道notch抑制劑在體外能治療一部分的未分化癌細胞系，使甲狀腺特異標志物如甲狀腺轉錄因子、鈉碘轉運體的表達恢復，提示notch信號在甲狀腺癌EMT中可能發(fā)揮部分作用［28］。

PI3K及MAPK信號Ha等［29］在用TACC3誘導腫瘤細胞發(fā)生EMT過程中發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt及ERKs信號通路激活，PI3K抑制劑GDC-0941在甲狀腺癌細胞系中可以抑制PI3K下游的缺氧誘導因子-1α及GLUT1等EMT相關基因的表達［30］，提示PI3K/Akt通路也參與了EMT。BRAF突變的甲狀腺癌原代細胞較野生型甲狀腺癌細胞在TGF-β處理后 EMT現(xiàn)象更明顯［31］，提示Raf/ERK/MAPK通路可能也是TGF-β的下游。

甲狀腺腫瘤發(fā)生發(fā)展中的EMT及其意義

E-鈣黏蛋白作為經(jīng)典的EMT標志物，其表達缺失可作為衡量EMT發(fā)生的重要標志。有臨床病理研究證實，在分化差的甲狀腺腫瘤中，E-鈣黏蛋白表達減低。在乳腺癌、甲狀腺癌等多種腫瘤中，E-鈣黏蛋白的表達下調或缺失，與腫瘤的淋巴結轉移及不良預后相關［32］。ATC中，EMT相關轉錄因子Twist1、SNAI2(Slug)在ATC(5-8/10)中表達較在甲狀腺乳頭狀癌高 (0/28)［3］，提示甲狀腺未分化癌中存在EMT。

Knauf等［31］通過構建BRAF突變小鼠模型，使小鼠自發(fā)發(fā)生甲狀腺乳頭狀癌并進展到低分化癌，發(fā)現(xiàn)在此過程中，有EMT現(xiàn)象并且證實了TGF-β在其中的作用，并且TGFβ-smad通路也有激活，第1次從體內(nèi)試驗證實甲狀腺腫瘤發(fā)生中存在EMT現(xiàn)象。

Vasco等［16］的研究證實，在甲狀腺乳頭狀癌中，侵襲性區(qū)域較腫瘤中心區(qū)域EMT相關基因表達升高。Riesco-Eizaguirre等［33］的研究顯示，TGF-β 在甲狀腺乳頭狀癌腫瘤周邊侵襲性區(qū)域較在中心區(qū)域表達升高，這些區(qū)域的TGF-β高表達與淋巴結轉移及甲狀腺外浸潤相關。Liu等［34］也提出了甲狀腺乳頭狀癌中的細胞極性/黏附性喪失 (loss of cellular polarity/cohesiveness，LOP)概念，在LOP區(qū)域中，E-鈣黏蛋白表達下調，β-catenin及vimentin呈異常表達。甲狀腺乳頭狀癌中≥20%的LOP區(qū)域與甲狀腺外浸潤、分期及復發(fā)有關。Eloy等［35］的研究顯示甲狀腺乳頭狀癌發(fā)生淋巴結轉移的病例均與腫瘤境界不清、低細胞核smad7表達以及周邊具有LOP區(qū)域及浸潤區(qū)TGF-β高表達相關。以上研究均證實甲狀腺乳頭狀癌周邊可能存在EMT的區(qū)域，這些區(qū)域可能與淋巴結轉移及侵襲性升高有關，甲狀腺未分化癌可能來源于分化型甲狀腺癌。在本院已有的甲狀腺切除病例中，有一些病理診斷為乳頭狀癌，部分為未分化癌，提示甲狀腺未分化癌可能由乳頭狀癌進展而來。Han等［36］在甲狀腺未分化癌研究中將甲狀腺未分化癌分為3類，分別為未分化癌不伴有分化型甲狀腺癌;未分化癌與甲狀腺癌并存，即兩個獨立的癌灶;起源于分化型甲狀腺癌的未分化癌。這些病例的存在提示未分化癌可能是單獨起源，也可能來源于甲狀腺乳頭狀癌。

甲狀腺乳頭狀癌大部分預后良好，但有部分病例發(fā)生復發(fā)，發(fā)生甲狀腺外浸潤，如向周圍骨骼肌生長，預后較差［37］。部分病例在多次復發(fā)后診斷為低分化癌，提示一部分甲狀腺乳頭狀癌病例侵襲性較高。這些癌周邊的細胞黏附性下降，RUNX2及纖連蛋白1表達較腫瘤中心明顯增高［16］，值得在診斷和治療中注意。

EMT與甲狀腺腫瘤干細胞

目前認為由于腫瘤干細胞的存在，才造成了多種腫瘤的化療不敏感，這種細胞的產(chǎn)生可能是由于EMT的發(fā)生，并且具有腫瘤干細胞特征的細胞存在也是未分化癌的一種特征。Liu和Brown［38］用間變型甲狀腺癌和分化型甲狀腺癌并存的2例病例測定干細胞相關因子的表達，結果顯示E-鈣黏蛋白在間變型甲狀腺癌中不表達，干細胞相關因子CD133、CD44及nestin均表達，而在分化型甲狀腺癌中結果則相反，表明ATC中含有一定數(shù)量的腫瘤干細胞。

Carina等［39］在8例ATC石蠟標本中檢測干細胞相關標志物的表達，轉錄因子OCT-4、KLF4和SOX2表達均升高，且未分化癌細胞系SW1736也有ADLH這種表面標志物的表達升高，體外實驗中將SOX2敲除后，順鉑及阿霉素處理過的細胞較未處理組細胞死亡率更高，提示由于腫瘤細胞獲得了部分干細胞性，才更容易生存并且抗擊化療藥物的打擊，故甲狀腺腫瘤干細胞的存在，可成為重要的治療靶點。Yasui等［24］在ATC細胞系ACT-1中導入snail1基因，細胞形態(tài)及EMT指標顯著升高，但ADLH這種干細胞標志物表達未升高。

治療現(xiàn)狀和前景

目前在體內(nèi)藥物臨床試驗治療ATC中，主要通過BRAF抑制劑［40］以及血管內(nèi)皮生長因子抑制劑抑制腫瘤血管形成［41］，已在進行Ⅱ期臨床試驗。甲狀腺未分化癌是一種高度惡性的甲狀腺腫瘤，主要用手術治療，對放化療均不敏感。其主要發(fā)生機制是CTNNB1和TP53突變，以及EMT。故通過抑制EMT現(xiàn)象治療甲狀腺未分化癌是一種思路。TGF-β抑制劑在體外實驗中可以促進間質上皮轉化，并且提高mir-200的表達，使ZEB1/2表達下調，提示這種受體抑制劑可用來治療未分化甲狀腺癌［42］。其次，由于 TGFβ-smad通路和其他交匯通路在下游有交匯，如MEK抑制劑MEK U0126及PI3K抑制劑等也能在體外實驗中部分抑制TGFβ-smad信號，故這些藥物也能達到治療的目的。

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Research Advances in Epithelial-Mesenchymal Transition in Thyroid Carcinoma

CHENG Yin，CUI Quan-cai

Department of Pathology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

CUI Quan-caiTel：010-69159364，E-mail：cuiqc@sina．com

Increasing evidences have demonstrated the roles of epithelial-mesenchymal transition in tumor invasion and metastasis．In the invasive front of papillary thyroid carcinoma，the expressions of adhesion molecules are often lost．In anaplastic thyroid carcinoma，tumor cells showing cancer stem cell characteristics have been identified．Epithelial-mesenchymal transition may thus play a key role in the progression of thyroid cancer．Therefore，it provide new insight for the development of targeted drugs for anaplastic thyroid carcinoma．

tumor;epithelial-mesenchymal transition;invasive front;cancer stem cell

崔全才 電話：010-69159364，電子郵件：cuiqc@sina．com

R73

A

1000-503X(2014)02-0218-05

10．3881/j．issn．1000-503X．2014．02．021

2013-12-18)

·綜 述·