《慢性乙型肝炎防治指南》（2010年版）

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會 中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會

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《慢性乙型肝炎防治指南》（2010年版）

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文章介紹慢性乙型肝炎防治指南2010年版。

肝炎；乙型；慢性；指南

（接2014年第6期）

11 干擾素治療

我國已批準(zhǔn)普通干擾素（2a、2b和1b）和聚乙二醇化干擾素（2a和2b）用于治療慢性乙型肝炎。

薈萃分析表明，普通干擾素治療慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、HBsAg清除率、肝硬化發(fā)生率、HCC發(fā)生率均優(yōu)于未經(jīng)干擾素治療者。有關(guān)HBeAg陰性患者的4項隨機對照試驗表明，治療結(jié)束時應(yīng)答率為38%～90%，但持久應(yīng)答率僅為10%～47%（平均24%），療程≥1年才能獲得較好的療效。

國際多中心隨機對照臨床試驗顯示，HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇化干擾素α-2a（PegIFN-α2a）治療(87%為亞洲人）48周，停藥隨訪24周時HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%；停藥隨訪48周時HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達(dá)43%。國外研究顯示，對于HBeAg陽性的慢性乙型肝炎，應(yīng)用聚乙二醇化干擾素α-2b（PegIFN-α2b）也可取得類似的HBV DNA抑制、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBsAg消失率。

對HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者（60%為亞洲人）用PegIFN-α2a治療48周，停藥后隨訪24周時HBV DNA＜104拷貝/mL（相當(dāng)于2 000 IU/mL）的患者為43%，停藥后隨訪48周時為42%；HBsAg消失率在停藥隨訪24周時為3%，停藥隨訪至3年時增加至8%。

11.1 干擾素抗病毒療效的預(yù)測因素 有下列因素者?？扇〉幂^好的療效：①治療前ALT水平較高；②HBV DNA＜108拷貝/ml（相當(dāng)于＜4×107IU/mL）；③女性；④病程短；⑤非母嬰傳播；⑥肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；⑦對治療的依從性好；⑧無HCV、HDV或HIV合并感染；⑨HBV基因A型；⑩治療12或24周時，血清HBV DNA不能檢出。其中治療前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是預(yù)測療效的重要因素。

有研究表明，在PEG IFN-α2a 治療過程中，定量檢測HBsAg水平或HBeAg水平對治療應(yīng)答有較好預(yù)測作用。

11.2 干擾素治療的監(jiān)測和隨訪 治療前應(yīng)檢查：①生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能；②血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖及甲狀腺功能；③病毒學(xué)標(biāo)志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態(tài)或水平；④對于中年以上患者，應(yīng)作心電圖檢查和測血壓；⑤排除自身免疫性疾??；⑥尿人絨毛膜促性腺激素（HCG）檢測以排除妊娠。

治療過程中應(yīng)檢查：①開始治療后的第1個月，應(yīng)檢查血常規(guī)1次/1～2周，以后檢查1次/月，直至治療結(jié)束；②生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST等，治療開始后1次/月，連續(xù)3次，以后隨病情改善可1次/3個月；③病毒學(xué)標(biāo)志，治療開始后檢測HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA 1次/3個月；④其他，檢測甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo)1次/3個月；如治療前就已存在甲狀腺功能異?；蛞鸦继悄虿≌?，應(yīng)先用藥物控制甲狀腺功能異常或糖尿病，然后再開始干擾素治療，同時應(yīng)每月檢查甲狀腺功能和血糖水平；⑤應(yīng)定期評估精神狀態(tài)，對出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護。

11.3 干擾素的不良反應(yīng)及其處理

11.3.1 流感樣癥候群 表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN-α，或在注射干擾素同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥。

11.3.2 一過性外周血細(xì)胞減少 主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞（中性粒細(xì)胞）和血小板減少。如中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)≤0.75×109/L和（或）血小板＜50×109/L，應(yīng)降低IFN-α劑量；1～2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)≤0.5×109/L和（或）血小板＜30×109/L，則應(yīng)停藥。對中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）治療。

11.3.3 精神異常 可表現(xiàn)為抑郁、妄想、重度焦慮等精神病癥狀。必要時會同神經(jīng)精神科醫(yī)師進(jìn)一步診治。對癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時停用IFN-α。

11.3.4 自身免疫性疾病 一些患者可出現(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病（甲狀腺功能減退或亢進(jìn))、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應(yīng)請相關(guān)科室醫(yī)師會診共同診治，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。11.3.5 其他少見的不良反應(yīng) 包括腎臟損害（間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥（心

律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，應(yīng)停止干擾素治療。

11.4 干擾素治療的禁忌證 干擾素治療的絕對禁忌證包括：妊娠、精神病史（如嚴(yán)重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病。

干擾素治療的相對禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓，治療前中性粒細(xì)胞計數(shù)＜109/L和（或）血小板計數(shù)＜50×109/L，總膽紅素＞51 μmol/L（特別是以間接膽紅素為主者）。

12 核苷（酸）類似物治療

12.1 核苷（酸）類似物 目前已應(yīng)用于臨床的抗HBV核苷（酸）類似物藥物有5種，我國已上市4種。

12.1.1 拉米夫定（lamivudine，LAM） 國內(nèi)外隨機對照臨床試驗結(jié)果表明，口服拉米夫定100 mg，1次/d，可明顯抑制HBV DNA水平；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時間延長而提高，治療1、2、3、4和5年時分別為16%、17%、23%、28%和35%；治療前ALT水平較高者，其HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高。隨機雙盲臨床試驗表明，慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療3年可延緩疾病進(jìn)展、降低肝功能失代償及肝癌的發(fā)生率。失代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療后也能改善肝功能，延長生存期。國外研究結(jié)果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好。我國臨床研究也顯示相似的臨床療效和安全性。

拉米夫定不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性類似安慰劑。隨治療時間延長，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高（第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%)。

12.1.2 阿德福韋酯（adefovir dipivoxil，ADV) 國內(nèi)外隨機雙盲臨床試驗表明，HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA復(fù)制，促進(jìn)ALT復(fù)常，改善肝組織炎癥壞死和纖維化。對HBeAg陽性患者治療1、2、3年時，HBV DNA＜1 000 拷貝/mL者分別為28%、45%和56%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%和43%；耐藥率分別為0%、1.6%和3.1%。對HBeAg陰性患者治療5年，HBV DNA＜1 000 拷貝/mL者為67%，ALT復(fù)常率為69%；治療4年、5年時，有肝臟炎癥壞死和纖維化程度改善者分別為83%和73%；治療5年時患者的累積耐藥基因突變發(fā)生率為29%、病毒學(xué)耐藥發(fā)生率為20%，臨床耐藥發(fā)生率為11%；輕度肌酐升高者為3%。

阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定，對于拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA，促進(jìn)ALT復(fù)常，且聯(lián)合用藥者對阿德福韋酯的耐藥發(fā)生率更低。多項研究結(jié)果顯示，對發(fā)生拉米夫定耐藥的代償期和失代償期肝硬化患者，聯(lián)合阿德福韋酯治療均有效。

12.1.3 恩替卡韋（entecavir，ETV) 一項隨機雙盲對照臨床試驗表明，對于HBeAg陽性慢性乙肝患者，恩替卡韋治療48周時HBV DNA下降＜300拷貝/mL者為67%，ALT復(fù)常者為68%，有肝組織學(xué)改善者為72%，均優(yōu)于接受拉米夫定治療者；但兩組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率相似（21%和18%）。對于HBeAg陰性患者，恩替卡韋治療48周時HBV DNA下降至PCR檢測水平以下者為90%、ALT復(fù)常率為78%，肝組織學(xué)改善率為70%。

長期隨訪研究表明，對達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答者，繼續(xù)治療可保持較高的HBV DNA抑制效果。日本一項研究顯示，恩替卡韋3年累積耐藥率為1.7%～3.3%。研究結(jié)果還提示，拉米夫定治療失敗患者使用恩替卡韋1.0 mg/d亦能抑制HBV DNA，改善生化指標(biāo)，但療效較初治者降低，且病毒學(xué)突破發(fā)生率明顯增高，故不宜再提倡。我國的臨床試驗結(jié)果與以上報道基本相似。

12.1.4 替比夫定（telbivudine，LdT） 一項為期2年的全球多中心臨床試驗表明，HBeAg陽性患者治療52周時，替比夫定組HBV DNA下降至PCR法檢測水平以下者為60.0%，ALT復(fù)常率為77.2%，耐藥發(fā)生率為5.0%，肝組織學(xué)應(yīng)答率為64.7%，均優(yōu)于拉米夫定治療組，但其HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（22.5%）與后者相似；HBeAg陰性患者治療52周時，其HBV DNA抑制、ALT復(fù)常率及耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組。治療2年時，其總體療效（除HBeAg消失及血清轉(zhuǎn)換率外）和耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組。我國的多中心臨床試驗也表明其抗病毒活性和耐藥發(fā)生率均優(yōu)于拉米夫定。國內(nèi)外臨床研究提示，基線HBV DNA＜109拷貝/mL及ALT≥2×ULN的HBeAg陽性患者，或HBV DNA＜107拷貝/mL的HBeAg陰性患者，經(jīng)替比夫定治療24周時如達(dá)到HBV DNA＜300拷貝/mL，治療到1年、2年時有更好的療效和較低的耐藥發(fā)生率。

替比夫定的總體不良事件發(fā)生率和拉米夫定相似，但治療52周和104周時發(fā)生3～4級肌酸激酶（CK）升高者為分別7.5%和12.9%，而拉米夫定組分別為3.1%和4.1%。

12.1.5 替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF） TDF與阿德福韋酯結(jié)構(gòu)相似，但腎毒性較小，治療劑量為300 mg/d。本藥在我國尚未被批準(zhǔn)上市。

在一項隨機雙盲對照臨床試驗中，TDF或ADV治療HBeAg陽性患者HBV DNA＜400拷貝/mL者分別為76%和13%，ALT復(fù)常率分別為68%和54%；對HBeAg陰性慢性乙型肝炎48周時HBV DNA＜400 拷貝/mL者分別為93%和63%；該研究顯示抑制HBV的作用優(yōu)于ADV，未發(fā)現(xiàn)與替諾福韋酯有關(guān)的耐藥突變。持續(xù)應(yīng)用替諾福韋酯治療3年時，72%的HBeAg陽性患者和87%的HBeAg陰性患者血清HBV DNA＜400拷貝/mL，亦未發(fā)現(xiàn)耐藥變異。

12.2 核苷（酸）類似物治療的相關(guān)問題

12.2.1 治療前相關(guān)指標(biāo)基線檢測 ①生化學(xué)指標(biāo)，主

要有ALT、AST、膽紅素、白蛋白等；②病毒學(xué)標(biāo)志，主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe；③根據(jù)病情需要，檢測血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等。如條件允許，治療前后最好行肝穿刺檢查。

12.2.2 治療過程中相關(guān)指標(biāo)定期監(jiān)測 ①生化學(xué)指標(biāo)，治療開始后1次/月，連續(xù)3次，以后隨病情改善1次/3個月；②病毒學(xué)標(biāo)志，主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般治療開始后檢測1次/1～3個月，以后每檢測1次/3～6個月；③根據(jù)病情需要，定期檢測血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等指標(biāo)。

12.2.3 預(yù)測療效和優(yōu)化治療 有研究表明，除基線因素外，治療早期病毒學(xué)應(yīng)答情況可預(yù)測其長期療效和耐藥發(fā)生率。國外據(jù)此提出了核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎的路線圖概念，強調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并提倡根據(jù)HBV DNA監(jiān)測結(jié)果給予優(yōu)化治療。但是，各個藥物的最佳監(jiān)測時間點和判斷界值可能有所不同。而且，對于應(yīng)答不充分者，采用何種治療策略和方法更有效，尚需前瞻性臨床研究來驗證。

12.2.4 密切關(guān)注患者治療依從性問題 包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況，確?；颊咭呀?jīng)了解隨意停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險，提高患者依從性。

12.2.5 少見、罕見不良反應(yīng)的預(yù)防和處理 核苷（酸）類似物總體安全性和耐受性良好，但在臨床應(yīng)用中確有少見、罕見嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，如腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等，應(yīng)引起關(guān)注。建議治療前仔細(xì)詢問相關(guān)病史，以減少風(fēng)險。對治療中出現(xiàn)血肌酐、CK或乳酸脫氫酶明顯升高，并伴相應(yīng)臨床表現(xiàn)者如全身情況變差、明顯肌痛、肌無力等癥的患者，應(yīng)密切觀察，一旦確診為尿毒癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒等，應(yīng)及時停藥或改用其他藥物，并給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)。

13 免疫調(diào)節(jié)治療

免疫調(diào)節(jié)治療有望成為治療慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏療效確切的乙型肝炎特異性免疫療法。胸腺肽α1可增強機體非特異性免疫功能、不良反應(yīng)小、耐受性良好，對于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素或核苷（酸）類似物治療的患者，如有條件可用胸腺肽α11.6 mg，2次/周，皮下注射，療程6個月。胸腺肽α1聯(lián)合其他抗乙型肝炎病毒藥物的療效尚需大樣本隨機對照臨床研究驗證。

14 中藥及中藥制劑治療

中醫(yī)藥制劑治療慢性乙型肝炎在我國應(yīng)用廣泛，對于改善臨床癥狀和肝功能指標(biāo)有一定效果，但尚需設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、執(zhí)行嚴(yán)格的大樣本隨機對照臨床研究來驗證其抗病毒效果。

15 抗病毒治療推薦意見

15.1 慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者 慢性HBV攜帶者暫時不需抗病毒治療。但應(yīng)每3～6個月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查，若符合抗病毒治療適應(yīng)證，可用IFN-α或核苷（酸）類似物治療。對年齡＞40歲，特別是男性或有HCC家族史者，即使ALT正?；蜉p度升高，也強烈建議做肝組織學(xué)檢查確定其是否抗病毒治療。

非活動性HBsAg攜帶者一般不需抗病毒治療，但應(yīng)進(jìn)行生化、HBV DNA、AFP及肝臟超聲顯像檢查1次/6個月。

15.2 HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者

15.2.1 普通IFN-α 3～5 MU，3次/周或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個月。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長療程至≥1年?？筛鶕?jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量及療程；如治療6個月仍無應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。

15.2.2 聚乙二醇IFN-α 180 μg，1次/周，皮下注射，療程1年。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。

15.2.3 聚乙二醇IFN-α2b 1.0～1.5 μ g/kg，1次/周，皮下注射，療程1年。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。

15.2.4 拉米夫定 100 mg，口服，1次/d。在達(dá)到HBV DNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固≥1年（經(jīng)過≥2次復(fù)查，每次間隔6個月）仍保持不變、且總療程≥2年者，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)。

15.2.5 阿德福韋酯 10 mg，口服，1次/d。療程可參照拉米夫定。

15.2.6 恩替卡韋 0.5 mg，口服，1次/d。療程可參照拉米夫定。

15.2.7 替比夫定 600 mg，口服，1次/d。療程可參照拉米夫定。

15.3 HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 此類患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長。最好選用干擾素類或耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類似物治療。

15.3.1 普通IFN-α 劑量和用法同HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，但療程≥1年。

15.3.2 聚乙二醇IFN-α2a 劑量和用法同HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，療程≥1年。具體劑量和療程可根據(jù)患者耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。

15.3.3 拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定 劑量用法同前，但療程應(yīng)更長：在達(dá)到HBV DNA低于檢測下限、ALT正常后，在鞏固≥1.5年（經(jīng)過≥3次復(fù)查，每次間隔6個月)仍保持不變，且總療程已達(dá)到≥2.5年者，可考慮停藥。由于停藥后復(fù)發(fā)率較高，可以延長療程。

15.4 代償期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg陽性者的

治療指征為HBV DNA≥104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBV DNA≥103拷貝/mL，ALT正常或升高。治療目標(biāo)是延緩或降少肝功能失代償和HCC的發(fā)生。因需要較長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類似物治療，其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。

干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量。

15.5 失代償期乙型肝炎肝硬化患者 對于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBV DNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。因需要長期治療，應(yīng)好選用耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷（酸）類似物。

干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對失代償期肝硬化患者屬禁忌證。

15.6 核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療

15.6.1 嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證 對于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者（如ALT正常、HBeAg陽性的免疫耐受期），特別（當(dāng)這些患者＜30歲時，應(yīng)當(dāng)盡量避免使用核苷（酸）類似物治療。

15.6.2 謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類藥物 如條件允許，開始治療時宜選用抗病毒作用強和耐藥發(fā)生率低的藥物。

15.6.3 治療中密切監(jiān)測，及時聯(lián)合治療 定期檢測HBV DNA，以及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破。對合并HIV感染、肝硬化及高病毒載量等早期應(yīng)答不佳者，宜盡早采用無交叉耐藥位點的核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療。

15.6.4 一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療 對于接受拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBV DNA開始升高時就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療，抑制病毒更快、耐藥發(fā)生較少、臨床結(jié)局較好。關(guān)于其他藥物耐藥患者的治療臨床研究相對較少，有關(guān)的治療推薦意見主要根據(jù)體外研究結(jié)果。對于替比夫定、恩替卡韋發(fā)生耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。對于阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、替比夫定聯(lián)合治療；對于未應(yīng)用過其他核苷類似物者，亦可換用恩替卡韋。對于核苷（酸）類發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素類聯(lián)合治療，但應(yīng)避免替比夫定和PEG-IFN聯(lián)合應(yīng)用，因為可導(dǎo)致外周神經(jīng)肌肉疾病。

15.6.5 盡量避免單藥序貫治療 有臨床研究顯示，因?qū)δ骋缓塑眨ㄋ幔╊惏l(fā)生耐藥而先后改用其他苷（酸）類藥物治療，可篩選出對多種苷（酸）類耐藥的變異株。因此，應(yīng)避免單藥序貫治療。

16 特殊情況的處理

16.1 經(jīng)過規(guī)范的普通干擾素α或聚乙二醇化干擾素α治療無應(yīng)答的慢性乙型肝炎患者 若有治療指征可以選用核苷（酸）類似物再治療。

16.2 對于核苷（酸）類似物規(guī)范治療后原發(fā)性無應(yīng)答的患者 即治療≥6個月時血清HBV DNA下降幅度＜2 lg IU/mL，應(yīng)改變治療方案繼續(xù)治療。

16.3 應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者 對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg；若為陽性，即使HBV DNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開始服用拉米夫定或其他核苷(酸)類似物。

對HBsAg陰性、抗HBc陽性患者，在給予長期或大劑量免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物（特別是針對B或T淋巴細(xì)胞單克隆抗體）治療時，應(yīng)密切監(jiān)測HBV DNA和HBsAg，若出現(xiàn)陽轉(zhuǎn)則應(yīng)及時加用抗病毒治療。

在化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定停藥時間：①對于基線HBV DNA＜2 000 IU/mL的患者，在完成化療或免疫抑制劑治療后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療6個月；②基線HBV DNA水平較高（＞2 000 IU/mL）的患者，應(yīng)當(dāng)持續(xù)治療到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同樣的停藥標(biāo)準(zhǔn)；③對于預(yù)期療程≤12個月的患者，可以選用拉米夫定或替比夫定；④對于預(yù)期療程更長的患者，應(yīng)優(yōu)先選用恩替卡韋或阿德福韋酯；⑤核苷（酸）類似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)予以高度重視；⑥干擾素有骨髓抑制作用，應(yīng)當(dāng)避免選用。

16.4 HBV/HCV 合并感染患者的治療 對此類患者應(yīng)先確定是那種病毒占優(yōu)勢，然后決定如何治療。如患者HBV DNA≥104拷貝/mL，而HCV RNA測不到，則應(yīng)先治療HBV感染。對HBV DNA水平高且可檢測到HCV RNA者，應(yīng)先用標(biāo)準(zhǔn)劑量聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療3個月，如HBV DNA無應(yīng)答或升高，則加用拉米夫定或恩替卡韋或阿德福韋酯治療。

16.5 HBV和HIV合并感染患者的治療 對于符合慢性乙型肝炎抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)當(dāng)實施治療。對一過性或輕微ALT升高（1～2×ULN）的患者，應(yīng)當(dāng)考慮肝活檢。

對于未進(jìn)行HAART治療和近期不需要進(jìn)行HAART治療的患者（CD4＞500/mm3），應(yīng)選用無抗HIV活性的藥物進(jìn)行抗乙型肝炎病毒治療，例如聚乙二醇化干擾素α或阿德福韋酯。

對于正在接受有效HARRT治療的患者，若HARRT方案中無抗乙型肝炎病毒藥物，則可選用聚乙二醇化干擾素α或阿德福韋酯治療。對于拉米夫定耐藥患者，應(yīng)當(dāng)加用阿德福韋酯治療。

當(dāng)需要改變HAART方案時，除非患者已經(jīng)獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換、并完成了足夠的鞏固治療時間，不應(yīng)當(dāng)在無有效藥物替代前就中斷抗乙型肝炎病毒的有效

藥物。

16.6 乙型肝炎導(dǎo)致的肝衰竭 由于大部分急性乙型肝炎呈自限性經(jīng)過，因此不需要常規(guī)抗病毒治療。但對部分重度或遷延、有重癥傾向者，應(yīng)該給予抗病毒治療。

HBV感染所致的肝衰竭，包括急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要HBV DNA可檢出，均應(yīng)使用核苷（酸）類似物抗病毒治療。

16.7 乙型肝炎導(dǎo)致的原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC） 初步研究顯示，HCC肝切除術(shù)時HBV DNA水平是預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素之一，且抗病毒治療可顯著延長肝癌患者的生存期，因此，對HBV DNA陽性的非終末期HCC患者建議應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療。

16.8 肝移植患者 對于擬接受肝移植手術(shù)的HBV相關(guān)疾病患者，如HBV DNA可檢測到，最好于肝移植術(shù)前1～3個月開始服用拉米夫定，口服，100 mg/d；術(shù)中無肝期給予HBIG；術(shù)后長期使用拉米夫定和小劑量HBIG（第1周800 IU/d，以后800 IU/周，至800 U/月)，并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑量和用藥間隔（一般抗-HBs谷值濃度應(yīng)＞100～150 mIU/mL，術(shù)后半年內(nèi)最好＞500 mIU/mL)，但理想的療程有待進(jìn)一步確定。對于發(fā)生拉米夫定耐藥者，可選用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷（酸）類似物。另外，對于復(fù)發(fā)低危者（肝移植術(shù)前HBV DNA陰性，移植后2年HBV未復(fù)發(fā)），可考慮采用拉米夫定加阿德福韋酯聯(lián)合預(yù)防。

16.9 妊娠相關(guān)情況處理 育齡期女性慢性乙型肝炎患者，若有治療適應(yīng)證，未妊娠者可應(yīng)用干擾素或核苷（酸）類似物治療，并且在治療期間應(yīng)采取可靠措施避孕。

在口服抗病毒藥物治療過程中發(fā)生妊娠的患者，若應(yīng)用的是拉米夫定或其他妊娠B級藥物（替比夫定或替諾福韋），在充分告知風(fēng)險、權(quán)衡利弊、患者簽署知情同意書的情況下，治療可繼續(xù)。

妊娠中出現(xiàn)乙型肝炎發(fā)作者，視病情程度決定是否給予抗病毒治療，在充分告知風(fēng)險、權(quán)衡利弊，患者簽署知情同意書的情況下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替諾福韋治療。

16.10 兒童患者 對于＞12歲（體重≥35 kg）的慢性乙型肝炎患兒，其普通IFN-α治療的適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似，劑量為3～6 MU/m2，最大劑量≤10 MU/ m2。在知情同意的基礎(chǔ)上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定或阿德福韋酯治療。

17 抗炎、抗氧化和保肝治療

HBV所致的肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。甘草酸制劑、水飛薊素制劑、多不飽和卵磷脂制劑以及雙環(huán)醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)。

抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對于ALT明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎保肝藥物。不宜同時應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良效應(yīng)。

18 抗纖維化治療

有研究表明，經(jīng)IFN-α或核苷（酸)類似物抗病毒治療后，從肝組織病理學(xué)可見纖維化甚至肝硬化有所減輕。因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ)。

多個抗肝纖維化中成藥方劑在實驗和臨床研究中顯示一定療效，但需要進(jìn)一步進(jìn)行大樣本、隨機、雙盲臨床試驗，并重視肝組織學(xué)檢查結(jié)果，以進(jìn)一步驗證其療效。

19 患者隨訪

治療結(jié)束后，不論有無治療應(yīng)答，停藥后半年內(nèi)檢測ALT、AST、血清膽紅素（必要時)、HBV血清學(xué)標(biāo)志和HBV DNA≥1次/2個月，以后檢測1次/3～6個月，隨訪≥12個月。隨訪中如有病情變化，應(yīng)縮短隨訪間隔。

對于持續(xù)ALT正常且HBV DNA陰性者，建議檢查HBV DNA、ALT、AFP和超聲顯像≥1次/6個月。對于ALT正常但HBV DNA陽性者，建議檢測HBV DNA和ALT 1次/3個月，進(jìn)行AFP和超聲顯像檢查1次/6個月；必要時應(yīng)作肝組織學(xué)檢查。

對于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特別是HCC高?；颊撸ǎ?0歲，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者)，檢測AFP和腹部超聲顯像（必要時作CT或MRI)1次/3～6個月，以早期發(fā)現(xiàn)HCC。對肝硬化患者還應(yīng)進(jìn)行胃鏡檢查或上消化道X線造影1次/每1～2年，以觀察有無食管胃底靜脈曲張及其進(jìn)展情況。

（全文完）

1672-7185（2014）18-0006-05

10.3969/j.issn.1672-7185.2014.18.003

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