《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》實(shí)踐中存在的問(wèn)題

凌 柏

（江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 鹽城 224001）

20世紀(jì)60年代的“反應(yīng)停事件”在醫(yī)學(xué)界引起了極大震動(dòng)，使人們對(duì)加強(qiáng)新藥臨床試驗(yàn)管理有了進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，各國(guó)政府開(kāi)始重視加強(qiáng)對(duì)新藥臨床實(shí)驗(yàn)的法規(guī)管理。1964年，在芬蘭赫爾辛基召開(kāi)的第18屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)上宣讀了指導(dǎo)醫(yī)生進(jìn)行人體生物醫(yī)學(xué)研究的建議，即“赫爾辛基宣言”，被大會(huì)采納。但在20世紀(jì)60年代，美國(guó)發(fā)生了3大科學(xué)研究不當(dāng)?shù)男袨?，即Willowbrook州立學(xué)校事件、猶太慢性病醫(yī)院事件、Tuskegee試驗(yàn)，這說(shuō)明僅有赫爾辛基宣言是不夠的。美國(guó)于1977年提出了臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的概念。20世紀(jì)90年代初，世界上有許多的法規(guī)，為了使在全球無(wú)論何地進(jìn)行的臨床試驗(yàn)都遵守同樣的規(guī)則，人們決定將這些法規(guī)結(jié)合在一起，形成了ICH GCP。我國(guó)1998年3月由衛(wèi)生部頒布了《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（試行）。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局成立后，對(duì)該規(guī)范進(jìn)行了進(jìn)一步修改，1999年9月1日正式頒布實(shí)施。加入世界貿(mào)易組織(WTO)后，該規(guī)范有些條款與國(guó)際公認(rèn)原則不相符，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》，參照國(guó)際公認(rèn)原則，重新制訂了《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)，于2003年9月1日正式頒布實(shí)施。筆者現(xiàn)對(duì)GCP及實(shí)踐中存在的問(wèn)題進(jìn)行分析。

1 GCP概述

1.1 概念及宗旨

GCP的定義是保證臨床試驗(yàn)過(guò)程的規(guī)范可靠、結(jié)果科學(xué)可信，同時(shí)保障受試者的權(quán)益和生命安全。簡(jiǎn)而言之，GCP是為保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量、保護(hù)受試者的安全和權(quán)益而制定的臨床試驗(yàn)準(zhǔn)則。從GCP的定義可以看出，GCP的宗旨包括2個(gè)重要方面:保護(hù)受試者的安全、健康和權(quán)益；保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。

1.2 作用

GCP是關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)全過(guò)程的管理標(biāo)準(zhǔn)，在臨床試驗(yàn)的各個(gè)階段和各個(gè)方面都起著重要的作用[1]。GCP在臨床試驗(yàn)中所起的作用:臨床研究中，受試者得到適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)；所有的研究均具有良好的科學(xué)依據(jù)，設(shè)計(jì)合理；研究過(guò)程規(guī)范合理，記錄完整、真實(shí)，分析結(jié)果可靠；保證臨床研究的質(zhì)量；有利于藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)督；有利于提高醫(yī)療水平，擴(kuò)展臨床醫(yī)藥學(xué)知識(shí)。

1.3 內(nèi)容

我國(guó)現(xiàn)行的GCP是2003年發(fā)表的，分為十三章共七十條。其中的內(nèi)容可概括為以下5點(diǎn)。1）對(duì)保護(hù)受試者的有關(guān)規(guī)定:所有臨床試驗(yàn)都應(yīng)當(dāng)符合《赫爾辛基宣言》等倫理原則；實(shí)驗(yàn)方案與其他有關(guān)資料及其他修改應(yīng)當(dāng)經(jīng)倫理委員會(huì)審查；應(yīng)當(dāng)獲得受試者的知情同意書等。2）對(duì)有關(guān)各方人員的資格和職責(zé)的規(guī)定:倫理委員會(huì)、研究者、申辦者、監(jiān)察員的資格和職責(zé)以及藥品監(jiān)督管理部門的職責(zé)等。3）對(duì)實(shí)驗(yàn)全過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)化要求:實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備、開(kāi)展條件、實(shí)驗(yàn)方案、數(shù)據(jù)記錄、統(tǒng)計(jì)分析與總結(jié)報(bào)告、試驗(yàn)用藥管理等。4）對(duì)試驗(yàn)資料及文件管理的要求:必須保存的資料或文件；保存的人員、場(chǎng)所、條件和時(shí)間等。5)對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量保證體系的要求。

2 實(shí)踐中存在的問(wèn)題[2-12]

2.1 申辦者

受試者的權(quán)益得不到保障:GCP第六章第四十三條規(guī)定，申辦者應(yīng)對(duì)參加臨床試驗(yàn)的受試者提供保險(xiǎn)，對(duì)于發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害或死亡的受試者承擔(dān)治療的費(fèi)用及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償。目前，當(dāng)受試者受到損害時(shí)，其賠償權(quán)利往往難以得到維護(hù)，不能得到相應(yīng)補(bǔ)償。在受試者受到不太嚴(yán)重的損害后，申辦方一般能夠承擔(dān)醫(yī)療費(fèi)用。但當(dāng)損害很嚴(yán)重甚至死亡時(shí)，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)與申辦方往往相互推諉責(zé)任，受試者經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償難以實(shí)現(xiàn)。目前的法律法規(guī)也沒(méi)有針對(duì)臨床試驗(yàn)損害責(zé)任推定方面的規(guī)定，最終的結(jié)果往往是作為弱勢(shì)群體的受試者無(wú)法追償任何一方的責(zé)任而自己承擔(dān)絕大部分損失。

實(shí)驗(yàn)經(jīng)費(fèi)不按時(shí)到位:GCP規(guī)定，臨床試驗(yàn)過(guò)程所涉及到的所有藥物或?qū)嶒?yàn)特殊設(shè)備都由申辦者提供，申辦者還要提供實(shí)驗(yàn)經(jīng)費(fèi)。但現(xiàn)實(shí)中，申辦者在這些物資或經(jīng)費(fèi)的提供上經(jīng)常不及時(shí)或拖欠。這些現(xiàn)象將會(huì)影響實(shí)驗(yàn)順利地開(kāi)展，也會(huì)影響研究者的積極性，進(jìn)而影響實(shí)驗(yàn)的質(zhì)量。

實(shí)驗(yàn)方案不合理:實(shí)驗(yàn)方案是研究者進(jìn)行臨床試驗(yàn)的準(zhǔn)繩，一切要求都按照方案去執(zhí)行。其水平高低直接影響到藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。不適當(dāng)?shù)姆桨副旧砭蜁?huì)導(dǎo)致試驗(yàn)方案違背、原始數(shù)據(jù)無(wú)法溯源、受試者脫落、試驗(yàn)超期、不符合倫理等質(zhì)量問(wèn)題。在實(shí)踐過(guò)程中，實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)方面有很多不合理的地方，使得研究者無(wú)法準(zhǔn)確地按照方案去執(zhí)行。包括不明確或過(guò)于嚴(yán)格的受試者入選/排除標(biāo)準(zhǔn)；試驗(yàn)程序與臨床常規(guī)診療習(xí)慣有較大差異；試驗(yàn)對(duì)照設(shè)計(jì)不合理；弱勢(shì)群體的知情同意不具體；評(píng)價(jià)指標(biāo)不明確或不符合指導(dǎo)原則。

2.2 研究者

知情同意流于形式或知情同意過(guò)程中研究者行為失范:知情同意書是保護(hù)受試者權(quán)益的一種證明。根據(jù)GCP的要求，知情同意這個(gè)過(guò)程是由研究者負(fù)責(zé)的。知情同意需要遵守“充分告知、完全理解、自主選擇”的原則，而有些研究者將知情同意簡(jiǎn)單地看成是獲得一張受試者簽字的文件，而不是將知情同意看作是一個(gè)過(guò)程。他們與受試者缺少溝通，不留下充裕的時(shí)間給受試者考慮和提問(wèn)，或干脆讓其自己閱讀，然后要求簽字，使知情同意流于形式。自我保護(hù)的主觀期待使部分研究者將知情同意視作免責(zé)手段，更有甚者，由于研究者對(duì)試驗(yàn)信息的絕對(duì)支配權(quán)使其為了自身研究的需要僅向受試者傳播對(duì)自己的研究和申辦者有利的信息，影響受試者的決策。這些做法與知情同意的本質(zhì)及功能相去甚遠(yuǎn)。在知情同意書的簽字方面也有很多的問(wèn)題，如知情同意書填寫不完整；知情同意書的簽署時(shí)間在開(kāi)始參加臨床試驗(yàn)之后；僅有入選者的知情同意書而無(wú)篩選受試者簽署的知情同意書；知情同意書簽署后復(fù)印件未交給受試者。

研究記錄數(shù)據(jù)不真實(shí)、不完整:病例報(bào)告表是臨床試驗(yàn)中臨床資料的記錄方式。作為原始資料不得作任何更改，只能采用附加敘述并說(shuō)明理由，并由附加說(shuō)明者簽名、注明日期。但隨意更改原始記錄，不說(shuō)明理由并簽名的現(xiàn)象仍很常見(jiàn)；病例報(bào)告表必須由研究者或研究者授權(quán)的醫(yī)院人員填寫，有些研究者為了減少自己的工作量，讓監(jiān)察人員或其他未經(jīng)授權(quán)的人填寫病例報(bào)告表；有的觀察指標(biāo)記錄不全，甚至無(wú)試驗(yàn)原始記錄；也有的先用草稿紙記錄，待試驗(yàn)結(jié)束后再統(tǒng)一整理，看似很整潔，實(shí)際上不能算原始記錄；個(gè)別參研醫(yī)師，對(duì)研究資料的填寫不夠重視，認(rèn)為只要用新藥將入選患者的病治好了，觀察一下不良反應(yīng)就算完成任務(wù)了；有的對(duì)失訪或中途退出病例作隨意補(bǔ)充。這些將直接影響到試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。新藥研究資料的詳細(xì)記錄和各種數(shù)據(jù)的真實(shí)可靠是客觀評(píng)價(jià)新藥療效及安全性的關(guān)鍵指標(biāo)，必須高度重視并加以改進(jìn)。

不良反應(yīng)與嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告不及時(shí)或記錄不完整:按照藥物審批辦法規(guī)定，在臨床研究期間若發(fā)生嚴(yán)重不良事件，研究單位必須立即采取必要措施保護(hù)受試者安全，并在24 h內(nèi)向當(dāng)?shù)厥〖?jí)藥品監(jiān)督管理部門和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局報(bào)告。但有些研究單位和個(gè)人只注意新藥的療效，不重視對(duì)不良反應(yīng)或毒性作用的研究；發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，甚至是嚴(yán)重的不良反應(yīng)也不作記錄或報(bào)告，原因是擔(dān)心新藥有不良反應(yīng)就通不過(guò)審批。這種做法嚴(yán)重危害了受試者的利益與安全，是法規(guī)與社會(huì)所不容許的。

試驗(yàn)用藥物管理不規(guī)范:GCP第十章對(duì)試驗(yàn)藥物的管理進(jìn)行了嚴(yán)格規(guī)定。然而在實(shí)際的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)現(xiàn)場(chǎng)檢查中，還是發(fā)現(xiàn)不少機(jī)構(gòu)試驗(yàn)藥物管理較為混亂，不符合管理要求。主要包括以下情況，研究人員未獲得受試者知情同意書就讓其服用試驗(yàn)藥物；試驗(yàn)藥物儲(chǔ)存不當(dāng)，藥物都有一定的存儲(chǔ)條件，可能需要低溫儲(chǔ)存、恒溫儲(chǔ)存或避光存儲(chǔ)，存儲(chǔ)不當(dāng)造成藥物變性，甚至影響藥物的療效，容易將受試者暴露在風(fēng)險(xiǎn)下；藥物發(fā)放不當(dāng)，有些臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)未按藥物隨機(jī)編號(hào)發(fā)放藥物，有些機(jī)構(gòu)則直接將藥物分發(fā)給研究人員，由后者決定藥物的分發(fā)。這些做法違背了GCP的隨機(jī)化原則，會(huì)對(duì)后來(lái)的生物統(tǒng)計(jì)造成影響，使臨床試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)性、可靠性受到影響”。另外，藥物發(fā)放回收記錄也存在問(wèn)題。有些試驗(yàn)用藥的接收、發(fā)放、回收數(shù)量與病例報(bào)告表記錄不符，有些則未保存試驗(yàn)用藥品的相關(guān)管理記錄或者記錄不完整，還有些受試者不按服藥方案服用試驗(yàn)藥物，或者不歸還試驗(yàn)用藥，導(dǎo)致回收藥品數(shù)量異常，帶來(lái)統(tǒng)計(jì)上的誤差，影響臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)。

2.3 臨床監(jiān)察

監(jiān)察人員GCP知識(shí)掌握不牢固，操作違背質(zhì)量管理規(guī)范:每個(gè)項(xiàng)目申辦方都會(huì)安排監(jiān)察員在臨床研究中對(duì)試驗(yàn)實(shí)施情況及數(shù)據(jù)進(jìn)行監(jiān)察，然而現(xiàn)在部分監(jiān)察員對(duì)GCP的內(nèi)容掌握不牢固，有的甚至未經(jīng)GCP培訓(xùn)就上崗，對(duì)臨床試驗(yàn)該如何實(shí)施毫無(wú)概念，對(duì)于研究者提出的問(wèn)題不能解決，也不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)研究中存在的問(wèn)題，有時(shí)甚至還誤導(dǎo)研究者，嚴(yán)重影響試驗(yàn)質(zhì)量。在監(jiān)察過(guò)程中也存在很多違背GCP的操作，如在做原始數(shù)據(jù)核對(duì)時(shí)，根據(jù)研究者的要求，自己填寫或改寫原始數(shù)據(jù)或病例報(bào)告表；從醫(yī)院收回的文件中含有受試者私人信息，如監(jiān)察時(shí)發(fā)現(xiàn)研究者或?qū)嶒?yàn)助理有違背方案或違背GCP的問(wèn)題時(shí)不如實(shí)上報(bào)和記錄等。

工作時(shí)條理不清，監(jiān)察的頻率和過(guò)程缺乏合理性:在一次監(jiān)察過(guò)程中，監(jiān)察人員需要做的事很多，包括很多方面。主要有，與研究者見(jiàn)面，了解試驗(yàn)的進(jìn)展情況；試驗(yàn)藥物監(jiān)察，檢查試驗(yàn)藥物的貯存條件是否符合規(guī)定，如溫度、濕度等，清點(diǎn)試驗(yàn)藥物發(fā)放、收回、毀滅、歸回等數(shù)目；做原始資料的監(jiān)察，根據(jù)實(shí)驗(yàn)者的原始資料，檢查受試者病例報(bào)告表是否填寫正確，完整；根據(jù)監(jiān)察手冊(cè)核對(duì)臨床試驗(yàn)文件夾，是否有文件沒(méi)有歸檔；和醫(yī)院倫理交流，遞交上會(huì)的文件；巡視臨床試驗(yàn)設(shè)備，監(jiān)察其狀態(tài)；和研究者討論這次監(jiān)察的結(jié)果，和研究者一起解決發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題。監(jiān)察過(guò)程中事情很多、很細(xì)，如果監(jiān)察前沒(méi)有作好充分仔細(xì)的準(zhǔn)備和計(jì)劃，在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)很難全部、負(fù)責(zé)完成，不能保證試驗(yàn)監(jiān)察的質(zhì)量。臨床試驗(yàn)監(jiān)察的頻率和過(guò)程主要取決于受試者入組的速度和入組的量。應(yīng)保證一定的監(jiān)察頻率，盡量排除個(gè)人的主觀選擇，或?yàn)榱藗€(gè)人的方便、需要，做不合理的試驗(yàn)監(jiān)察。

監(jiān)察員工作調(diào)動(dòng)頻繁:在臨床監(jiān)察這一行業(yè)中，監(jiān)察員工作調(diào)動(dòng)非常的頻繁。相對(duì)于監(jiān)察員的調(diào)動(dòng)，臨床試驗(yàn)持續(xù)的年限相對(duì)較長(zhǎng)。這樣就會(huì)導(dǎo)致一個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中會(huì)更換監(jiān)察員，這就很難保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量:監(jiān)察員工作交接時(shí)容易有疏漏，文件交接時(shí)會(huì)出現(xiàn)丟失或遺忘，部分環(huán)節(jié)會(huì)無(wú)法連接上；新的監(jiān)察員需要花時(shí)間去重新認(rèn)識(shí)和熟悉該試驗(yàn)點(diǎn)、去掌握該試驗(yàn)點(diǎn)臨床試驗(yàn)的整體情況，導(dǎo)致工作效率降低。

2.4 倫理委員會(huì)

倫理委員會(huì)人員組成不合理:按照GCP的要求，倫理委員會(huì)應(yīng)由從事醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)人員、非醫(yī)藥專業(yè)人員、法律專家及來(lái)自其他單位的人員，至少5人組成，并有不同性別的委員。倫理委員會(huì)的組成和工作不應(yīng)受任何參與試驗(yàn)者的影響，它是一個(gè)獨(dú)立的組織。然而在委員推薦、準(zhǔn)入、換屆選舉等操作流程上不盡完善，特別是委員的道德水準(zhǔn)難以量化評(píng)價(jià)，使得人員選擇上只偏重專業(yè)和身份2個(gè)資格。骨干委員常是醫(yī)療和藥學(xué)專家，其中也有研究項(xiàng)目主持者；而主任委員多由院級(jí)領(lǐng)導(dǎo)擔(dān)任，很少選擇外部人員出任這一職務(wù)。這雖然在當(dāng)前體制下不失為一種合乎情理的選擇，但也容易遭到質(zhì)疑。此外，在推舉第3方與社區(qū)成員時(shí)，常是機(jī)構(gòu)聘用的本單位法律顧問(wèn)或所在社區(qū)居委會(huì)主任等，這些成員均與醫(yī)療機(jī)構(gòu)有一定的合作關(guān)系，無(wú)真正意義上的獨(dú)立于機(jī)構(gòu)之外的倫理委員會(huì)成員。因此，在倫理審查中并不能完全從中立的角度考慮問(wèn)題，這既有悖于倫理審查的原則，也不利于規(guī)避倫理審查風(fēng)險(xiǎn)。

倫理審查過(guò)程不規(guī)范:我國(guó)尚未制訂專門針對(duì)倫理委員會(huì)的規(guī)則和指南，缺乏統(tǒng)一的倫理審查規(guī)范。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)間的倫理審查工作千差萬(wàn)別，倫理審查決策的主觀性過(guò)強(qiáng)，缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性，難以真正做到確實(shí)保障受試者權(quán)益；不少臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的倫理審查記錄過(guò)于簡(jiǎn)單，甚至對(duì)專業(yè)問(wèn)題的記錄也缺乏應(yīng)有的專業(yè)性；部分藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)由于管理人員、經(jīng)費(fèi)以及辦公場(chǎng)所等方面的限制，并沒(méi)有將各種文件進(jìn)行妥善的保存。

臨床科研項(xiàng)目的持續(xù)監(jiān)管不到位:在初次倫理審查通過(guò)后，不重視跟蹤抽查是普遍存在的現(xiàn)象。審查過(guò)程前緊后松、倫理督查與驗(yàn)收不足，使得部分已通過(guò)的項(xiàng)目存在著不少有悖醫(yī)學(xué)倫理的行為，如偽造試驗(yàn)數(shù)據(jù)、私自更改研究方案、對(duì)受試者補(bǔ)償不到位等。此外，試驗(yàn)進(jìn)程的反饋渠道不暢通，造成倫理委員會(huì)對(duì)所批準(zhǔn)進(jìn)行的研究方案失去監(jiān)管，不知道方案何時(shí)開(kāi)始或者是否提前中止，當(dāng)試驗(yàn)已經(jīng)對(duì)受試者安全構(gòu)成威脅時(shí)，無(wú)法干預(yù)和中止試驗(yàn)。在試驗(yàn)過(guò)程中的倫理監(jiān)管缺陷所導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，同樣亟待彌補(bǔ)。

3 結(jié)語(yǔ)

GCP實(shí)施的目的是要使研究過(guò)程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者權(quán)益和保障其安全，最終保證上市藥品安全有效，即保護(hù)人民的用藥安全有效。因此，嚴(yán)格按照GCP的要求進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)是每個(gè)研究者、申辦者的職責(zé)。未來(lái)的社會(huì)發(fā)展更趨于人性化和個(gè)性化。藥物臨床試驗(yàn)工作也是個(gè)性化和人性化的工作，要一切從尊重人的權(quán)益和安全出發(fā)。從藥物研究的全過(guò)程來(lái)講，其工作有不斷深入、水平不斷提高的過(guò)程，但是尊重科學(xué)、尊重生命確實(shí)是藥物研究者應(yīng)該貫徹始終的道德準(zhǔn)繩。

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