CIK細(xì)胞在肝癌治療中的研究進(jìn)展

譚智勇黃 婕龔建平*

（1 重慶云陽(yáng)縣醫(yī)院外科，重慶 404500；2 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝膽外科，重慶 400010）

CIK細(xì)胞在肝癌治療中的研究進(jìn)展

譚智勇1黃 婕1龔建平2*

（1 重慶云陽(yáng)縣醫(yī)院外科，重慶 404500；2 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝膽外科，重慶 400010）

肝細(xì)胞癌是肝臟腫瘤中最常見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型，也是全世界第三常見(jiàn)的癌癥，嚴(yán)重威脅到人類(lèi)的健康。手術(shù)切除、肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）以及射頻消融（RFA）是目前治療肝細(xì)胞癌的主要手段。但其復(fù)發(fā)率較高，長(zhǎng)期生存率仍不容樂(lè)觀。由于免疫細(xì)胞在惡性腫瘤治療上的巨大潛力，近年來(lái)過(guò)繼免疫治療已成為一個(gè)重要的研究方向。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine induced killer cells，CIK）因其在腫瘤免疫治療上的獨(dú)特特征而備受關(guān)注。本文旨在介紹該細(xì)胞的基本特征并綜述其在肝癌治療中的研究進(jìn)展。

過(guò)繼免疫治療；CIK細(xì)胞；肝細(xì)胞癌

肝細(xì)胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC） 是肝臟腫瘤中最常見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型，也是全世界第三常見(jiàn)的癌癥，其惡性度高，嚴(yán)重威脅到人類(lèi)的健康[1]。除肝移植以外，目前手術(shù)切除、肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）以及射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）仍是治療的主要手段[2]。雖然肝臟手術(shù)技術(shù)以及早期診斷方法相比以前有了很大進(jìn)步，但是由于患者固有免疫及特異性免疫功能低下，切除不徹底及其對(duì)放、化療不敏感以及治療過(guò)程中產(chǎn)生的毒副作用等相關(guān)因素，肝癌的復(fù)發(fā)和肝外轉(zhuǎn)移率較高，長(zhǎng)期生存率仍不容樂(lè)觀，大約80%的患者在確診后1年內(nèi)死亡。因此，在肝癌治療中尋找一種有效的方法來(lái)加強(qiáng)傳統(tǒng)治療手段的療效顯得尤其重要。

基于免疫細(xì)胞在腫瘤治療方面的巨大潛力，生物治療已成為腫瘤綜合治療的第四種模式并且越來(lái)越受到重視。據(jù)報(bào)道[3-6]，已有多種免疫細(xì)胞如樹(shù)突狀細(xì)胞（dentritic cells，DC）、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocytes，CTL）、自然殺傷細(xì)胞（natural killer cells，NK）、淋巴因子激活殺傷細(xì)胞（lymphokine-activated killer cells，LAK）、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TIL）在腫瘤治療的研究及臨床應(yīng)用中展現(xiàn)了不同程度的效果。與上述細(xì)胞相比，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine induced killer cells，CIK）兼具T細(xì)胞強(qiáng)大的抗腫瘤活性和NK細(xì)胞非MHC限制性殺傷腫瘤細(xì)胞功能，且其增殖率高毒副作用較少，使之迅速成為了腫瘤免疫治療的研究焦點(diǎn)。

1 CIK細(xì)胞的來(lái)源

Schmidt-Wolf等[7]于1991年首次報(bào)道了CIK細(xì)胞。有文獻(xiàn)將CIK細(xì)胞定義為通過(guò)體內(nèi)獲得的外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheral blood monocytes，PBMC）與多種細(xì)胞因子共同培養(yǎng)所獲得的多克隆效應(yīng)T細(xì)胞[8]。研究[9]認(rèn)為CIK細(xì)胞的前體細(xì)胞是未成熟CD4CD8雙陰性表型的CD3+T淋巴細(xì)胞，但這種細(xì)胞在外周血中含量極小（1%～5%）。若要將其用于腫瘤的臨床治療則先需要在體外擴(kuò)增培養(yǎng)以獲得大量CIK細(xì)胞[10]。CIK細(xì)胞種類(lèi)及比例因培養(yǎng)條件的變化而不同[11]，這里僅對(duì)傳統(tǒng)CIK細(xì)胞擴(kuò)增步驟做簡(jiǎn)單介紹：首先利用密度梯度離心法分離外周血中（自體或異體）從而得到PBMC細(xì)胞。所得的PBMC與含有IFN-γ的介質(zhì)培養(yǎng)1 d，之后又在包含抗CD3抗體、IL-2以及IL-1β等介質(zhì)中培養(yǎng)20余天。在培養(yǎng)的終末階段，CD3+的T淋巴細(xì)胞最終成為有兩個(gè)主要亞群的異質(zhì)群體，即CD3+CD56+T細(xì)胞和CD3+CD56-T細(xì)胞。第30天時(shí)，擴(kuò)增的CIK細(xì)胞中大約有30%的細(xì)胞表型為CD3+CD56+，與培養(yǎng)開(kāi)始時(shí)相比，其絕對(duì)數(shù)量也大概增加了1000倍。其中CD3+CD56+T細(xì)胞被認(rèn)為是通過(guò)非主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility antigens，MHC）限制性途徑而發(fā)揮抗腫瘤作用的生力軍。

CIK細(xì)胞的產(chǎn)生是由是多種外源性細(xì)胞因子共同誘導(dǎo)培養(yǎng)。多種細(xì)胞因子的作用是相互協(xié)同，單一因子對(duì)效應(yīng)細(xì)胞的增殖及細(xì)胞毒活性無(wú)作用或者小于多種細(xì)胞因子的聯(lián)合作用。需注意的是不同的外源性細(xì)胞因子也所起作用不同，如抗CD3抗體用于激發(fā)T細(xì)胞增殖，而IFN-γ、IL-1β以及TNF-α則用于增加其細(xì)胞毒活性。IL-2在CIK細(xì)胞擴(kuò)增中起著關(guān)鍵作用，它能同時(shí)刺激細(xì)胞數(shù)量以及細(xì)胞毒活性的增長(zhǎng)[12]。

2 CIK細(xì)胞殺傷腫瘤的分子作用機(jī)制

對(duì)于急性髓性白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）、慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia，CML）以及B淋巴細(xì)胞瘤等一系列腫瘤細(xì)胞，CIK細(xì)胞有著強(qiáng)大細(xì)胞毒性作用。除上述血液系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞外，CIK細(xì)胞在治療實(shí)體腫瘤（肝癌、胃癌、肺癌等）的過(guò)程中在體內(nèi)也表現(xiàn)出了有效的抗腫瘤作用[13,14]。雖然CIK細(xì)胞在競(jìng)爭(zhēng)性抗CD3單克隆抗體或易感腫瘤靶細(xì)胞的刺激下能夠?qū)?xì)胞外間隙進(jìn)行具有細(xì)胞毒性的脫顆粒，這些顆粒能穿透靶細(xì)胞膜，導(dǎo)致腫 瘤細(xì)胞的裂解，但是刺激這一活動(dòng)的惡性細(xì)胞上的分子結(jié)構(gòu)并未涉及MHCTCR的相互作用。中和CD3或者HLA-I類(lèi)單克隆抗體也不能抑制腫瘤細(xì)胞激活的其細(xì)胞溶解活性。此外，環(huán)孢菌素（cyclosporin，CsA）和FK506能夠抑制抗CD3介導(dǎo)的脫粒，但這并不會(huì)影響CIK細(xì)胞對(duì)腫瘤靶細(xì)胞的細(xì)胞毒性。CIK介導(dǎo)的針對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性是CIK細(xì)胞與靶細(xì)胞結(jié)合及其與腫瘤細(xì)胞形成細(xì)胞偶合物的必要條件。白細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1（leukocyte function associated antigen-1，LFA-1）是附著于細(xì)胞表面的一種分子，它與效應(yīng)細(xì)胞/靶細(xì)胞識(shí)別以及偶合物形成的穩(wěn)定有關(guān)。CIK細(xì)胞表達(dá)LFA-1，而最易感的腫瘤細(xì)胞表達(dá)許多LFA-1配體（ICAM-1，-2，-3等）?？筁FA-1單克隆抗體能夠強(qiáng)烈抑制CIK-腫瘤細(xì)胞偶合物形成及其針對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性。上述結(jié)果表明LFA-1在靶細(xì)胞綁定以及CIK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒活性的實(shí)現(xiàn)中起著關(guān)鍵作用。研究表明，除表面附著分子外，CIK細(xì)胞還表達(dá)活化NK細(xì)胞受體如：NKG2D、DNAM-1以及表達(dá)較低的NKp30。NKG2D對(duì)于普通的T淋巴細(xì)胞有協(xié)同刺激作用，而CIK細(xì)胞上表達(dá)的NKG2D則通過(guò)體外IL2激活和DAP10配體分子上調(diào)從而實(shí)現(xiàn)了腫瘤受體的功能。NKG2D識(shí)別的主要靶點(diǎn)是MIC A/B（MHC-I類(lèi)相關(guān)分子）以及ULBP家族（ULPBs 1，2，3）[15]。而在腫瘤細(xì)胞中MIC A/B、ULBPs等有著較高的表達(dá)。NKG2D、DNAM-1或NKp30等細(xì)胞信號(hào)通路會(huì)使CIK細(xì)胞活化進(jìn)而導(dǎo)致其脫顆粒并產(chǎn)生細(xì)胞毒活性作用，最終通過(guò)穿孔素以及顆粒酶介導(dǎo)來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞。DAP10的表達(dá)上調(diào)還可以把NKG2D介導(dǎo)的信號(hào)通路和穿孔素介導(dǎo)的細(xì)胞毒活性的有效結(jié)合起來(lái)。MIC A/B是一種損傷誘導(dǎo)的蛋白，在很多惡性或變性的細(xì)胞中都有表達(dá)。它們的表達(dá)為非MHC限制性且沒(méi)有某種特定的組織形態(tài)。根據(jù)腫瘤表型的生物學(xué)行為以及浸潤(rùn)性的變異理論，在同一類(lèi)型的腫瘤中上述配體的表達(dá)可能不同。Sangiolo D等[16]研究表明，在區(qū)妥昔單抗耐藥的乳腺癌臨床前模型中，可伴有腫瘤細(xì)胞MIC A/B表達(dá)增高。這也最終導(dǎo)致其對(duì)于CIK細(xì)胞免疫介導(dǎo)的殺傷的易感性增加。用抗體消除NKG2D、DNAM-1以及NKp30的實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了上述分子與CIK細(xì)胞的TCR無(wú)關(guān)腫瘤細(xì)胞識(shí)別及殺傷有著密切關(guān)聯(lián)。

3 CIK細(xì)胞治療腫瘤的動(dòng)物研究

在不同的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中，CIK細(xì)胞對(duì)于不同的腫瘤細(xì)胞都展現(xiàn)出了較強(qiáng)的抗腫瘤能力。Kim等[17]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在30∶1（效靶比）的比例下，CIK細(xì)胞殺死了大約58%的人MKN74胃癌細(xì)胞。此外在裸鼠的異種移植模型中，向兩只小鼠分別注入3×106個(gè)和1×107個(gè)CIK細(xì)胞時(shí)，利用MKN74癌細(xì)胞接種產(chǎn)生的腫瘤體重可分別減輕58%和78%。在針對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤以及肺癌細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中也得到了相似的結(jié)論。當(dāng)CIK細(xì)胞與靶細(xì)胞之比為30∶1時(shí)，CIK細(xì)胞清除了43%的U-87 MG神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞以及98%NCI-H460肺癌細(xì)胞；相應(yīng)癌細(xì)胞接種產(chǎn)生的腫瘤體重也隨著CIK細(xì)胞的劑量增加而減輕[18,19]。

4 CIK細(xì)胞用于肝癌治療的研究進(jìn)展

與腫瘤免疫學(xué)相關(guān)的研究表明患者的細(xì)胞免疫功能與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，我國(guó)原發(fā)性肝癌的主要病因主要是乙型肝炎病毒感染，而在肝炎病毒感染者中均存在不同程度的免疫功能缺陷。免疫治療的主要策略是通過(guò)免疫細(xì)胞或因子刺激并恢復(fù)機(jī)體自身的免疫功能從而達(dá)到對(duì)抗并消除疾病的目的[11]。CIK細(xì)胞以其強(qiáng)大的體外擴(kuò)增能力、非MHC限制性抗腫瘤活性、高效的細(xì)胞毒活性以及相對(duì)較少的副作用（發(fā)熱、寒戰(zhàn)）等特征迅速成為了過(guò)繼免疫治療的主力軍。它不僅副作用小，同時(shí)還能避免腫瘤的免疫逃逸以及腫瘤抗原的特異性耐受[20]。研究表明CIK細(xì)胞治療具有改善患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期以及減緩復(fù)發(fā)等優(yōu)點(diǎn)，是繼手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療后的又一種新型有效的治療手段。現(xiàn)階段臨床CIK細(xì)胞肝癌治療的臨床應(yīng)用主要包括以下幾種。

4.1 手術(shù)后鞏固治療

早期肝癌的治療仍以手術(shù)切除為主，但術(shù)后患者體內(nèi)可能有微小病灶殘余，這也和肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移相關(guān)。若手術(shù)后予以CIK細(xì)胞治療，不僅可以消除目前影像學(xué)檢查等無(wú)法檢測(cè)到的殘留腫瘤細(xì)胞，而且還可以幫助患者盡快恢復(fù)和提高機(jī)體免疫力，改善生活質(zhì)量[21]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于肝癌根治性切除術(shù)后輔以CIK細(xì)胞治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將127位患者分為3組，其中41個(gè)患者在術(shù)后加以3個(gè)療程的CIK細(xì)胞治療（CIK組一），43個(gè)患者在術(shù)后予以6個(gè)療程CIK細(xì)胞治療（CIK組二），余下43人術(shù)后不作任何處理（對(duì)照組）。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明CIK組一及CIK組二的無(wú)疾病生存率要明顯高于對(duì)照組，但兩CIK組之間的無(wú)疾病生存率差別無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且3個(gè)組的總體生存率差異也無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該實(shí)驗(yàn)認(rèn)為：肝癌根治術(shù)后予以CIK細(xì)胞輔助治療可以預(yù)防術(shù)后癌癥的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)，但并不能提高總體生存率[22]。國(guó)外有研究也得出了相似的結(jié)論，該文獻(xiàn)報(bào)道了150例肝癌患者術(shù)后細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)結(jié)果，治療無(wú)明顯不良反應(yīng)，治療組復(fù)發(fā)率較對(duì)照組下降18%，表明這一治療方法能夠降低術(shù)后肝癌患者的復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)的生存時(shí)間。

4.2 與微創(chuàng)治療的聯(lián)合應(yīng)用

肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）因其在不可切除肝癌的治療中展現(xiàn)出的良好收益，目前被公認(rèn)為中晚期肝癌的首選治療手段。但TACE治療后的復(fù)發(fā)率以及長(zhǎng)期生存率仍不容樂(lè)觀。TACE后加以CIK細(xì)胞治療，不僅可以顯著提高其治療效果，還可以減輕化療藥物對(duì)肝臟的毒性作用，提高患者的免疫力，減少?gòu)?fù)發(fā)，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存和總生存期[23]。射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）和TACE的聯(lián)合應(yīng)用與單獨(dú)使用相比，可以促進(jìn)腫瘤壞死并提高生存率[24]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究對(duì)比了TACE及RFA聯(lián)合CIK細(xì)胞治療和傳統(tǒng)TACE聯(lián)合RFA治療在短期效果、生存率以及安全性等方面的差別。該研究認(rèn)為從預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移以及改善患者預(yù)后提高生存治療方面來(lái)看，微創(chuàng)治療（TACE+RFA）聯(lián)合CIK治療比單獨(dú)微創(chuàng)治療更有價(jià)值[25]。最近還有關(guān)于CIK治療與局部射頻高溫治療（local radio frequency hyperthermia）相結(jié)合研究報(bào)道。局部射頻高溫治療通過(guò)物理能量產(chǎn)生的熱量能不僅能破壞線粒體、溶酶體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的膜性結(jié)構(gòu)，還可以刺激溶酶體釋放酸性水解酶最終導(dǎo)致癌細(xì)胞的壞死[26]，同時(shí)該治療方式不僅可以使細(xì)胞生長(zhǎng)正?；瑫r(shí)還能阻止非正常的細(xì)胞分裂[27]。最新研究[28]認(rèn)為經(jīng)腹膜輸注CIK細(xì)胞后加以療法不僅可以通過(guò)物理方式消除腫瘤細(xì)胞，還能促進(jìn)CIK細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的結(jié)合從而提高CIK細(xì)胞的反應(yīng)率，同時(shí)局部射頻高溫還可以增加腫瘤細(xì)胞的敏感性，這也使得CIK細(xì)胞能夠更有效的對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行滲透。

4.3 與靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用

目前為止關(guān)于CIK細(xì)胞和靶向作用藥物聯(lián)合應(yīng)用的研究報(bào)道數(shù)量并不多，其中最早的一個(gè)實(shí)驗(yàn)是由Flieger等所開(kāi)展。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果體現(xiàn)了CIK細(xì)胞與雙種特異性單鏈抗體的聯(lián)用在直接對(duì)抗上皮細(xì)胞黏附分子（EpCAM）/CD3的優(yōu)越性。此后在關(guān)于CIK免疫治療和靶向藥物聯(lián)用的效果評(píng)價(jià)方面也未能取得重大突破。

索拉菲尼（sorafenib）是一種多酶抑制靶向抗腫瘤藥物。它不僅能通過(guò)RAF/MEK/ERK信號(hào)通路直接抑制腫瘤生長(zhǎng)，同時(shí)還可以抑制VEGFR和PDGFR進(jìn)而阻斷腫瘤血管新生，間接抑制瘤體生長(zhǎng)。最近一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究了共同培養(yǎng)的DC-CIK細(xì)胞和索拉菲尼聯(lián)用在體內(nèi)外對(duì)抗BEL27402肝細(xì)胞癌的抗腫瘤效應(yīng)。DC-CIK細(xì)胞聯(lián)用索拉菲尼在肝癌細(xì)胞中產(chǎn)生的細(xì)胞毒活性比率[（72.24±2.42）%]明顯高于DC-CIK細(xì)胞（1.8倍）、索拉菲尼（2.1倍）以及CIK細(xì)胞（1.6倍）的單獨(dú)使用（P＜0.01）。同時(shí)，二者聯(lián)用所致BEL-7402細(xì)胞凋亡比率也明顯比索拉菲尼或者DC-CIK細(xì)胞單獨(dú)使用要高[（77.36±1.92）%；P＜0.05）]。李建旺等[29]的臨床觀察結(jié)果表明CIK-DC細(xì)胞聯(lián)合索拉菲尼治療晚期肝癌可使患者癥狀（疲乏無(wú)力、失眠、食欲不振等）明顯改善，索拉菲尼副反應(yīng)減輕，顯示對(duì)不宜進(jìn)行手術(shù)或化療晚期的肝癌患者具有改善癥狀、提高生活質(zhì)量的作用。

5 展 望

肝癌的生物免疫治療是近年來(lái)出現(xiàn)的一種新興的治療方式，它不僅能清除體內(nèi)殘存的癌癥細(xì)胞，同時(shí)還能促進(jìn)機(jī)體自身的免疫功能恢復(fù)從對(duì)抗并消除疾病。雖然發(fā)展時(shí)間不長(zhǎng)，但過(guò)繼免疫治療已在肝癌的治療中展現(xiàn)出了巨大的潛力。在肝癌患者的綜合治療中，CIK細(xì)胞治療起著延長(zhǎng)生存期、減緩復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等作用，但目前仍缺乏前瞻性研究以及大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以及高質(zhì)量的meta分析去支持其作為繼手術(shù)、放化療之后的一種有實(shí)際臨床效果的治療手段。從文獻(xiàn)報(bào)道看，不同單位在CIK細(xì)胞的制備方案和輸注存在差異。另外，CIK細(xì)胞治療的臨床效果的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)在不同單位也不完全相同，由此導(dǎo)致其實(shí)際臨床效果很難得到準(zhǔn)確評(píng)估。隨著生物免疫作用機(jī)制研究的進(jìn)一步深入及其臨床應(yīng)用的不斷規(guī)范，以CIK細(xì)胞為主的過(guò)繼免疫治療必將在肝癌的治療中產(chǎn)生新的突破。

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Research Advances on CIK Cells’ Clinical Therapy in Liver Cancer

TAN Zhi-yong1, HUANG Jie1, GONG Jian-ping2*
(1 Department of Surgery, Yunyang Hospital, Chongqing 404500, China; 2 Department of Hepatobiliary Surgery, The Affiliated Second Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400010, China)

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common histological type of liver cancer and the third most common cause of malignancy worldwide. Surgery, transcatheter arterial chemoembolization (transcatheter arterial chemoembolization, TACE) and radiofrequency ablation (radiofrequency ablation, RFA) are considered as the main treatments for HCC today. However, the recurrence rate is still high, and long-term survival is unsatisfactory. Due to the huge potential demonstrated by immune cells in treating malignant tumors, adoptive immunotherapy has become an important research direction in recent years. Cytokine induced killer cells (CIK) are raising concerns because of their unique features in tumor immunotherapy. This paper is aimed to introduce the basic characteristics of CIK cells and summarize research progresses on CIK cells’ clinical therapy in liver cancer.

Adoptive immunotherapy; Cytokine induced killer cells; Hepatocellular carcinoma

R735.7

A

1671-8194（2014）19-0099-04

*通迅作者：Email：gongjianping11@126.com