炎性反應(yīng)在2型糖尿病發(fā)病機(jī)制和臨床應(yīng)用中的研究進(jìn)展

楊馨鑫 刁和鳳 馬建華*

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京市醫(yī)院，江蘇 南京 210012）

炎性反應(yīng)在2型糖尿病發(fā)病機(jī)制和臨床應(yīng)用中的研究進(jìn)展

楊馨鑫 刁和鳳 馬建華*

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京市醫(yī)院，江蘇 南京 210012）

2型糖尿病(T2DM)是以胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞分泌缺為特征的一種復(fù)雜代謝性疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，近年內(nèi)越來(lái)越多的觀點(diǎn)認(rèn)為，低度炎癥與2型糖尿病有著密切關(guān)系。本文就最近炎性反應(yīng)與2型糖尿病的研究進(jìn)展作一綜述。

炎癥；2型糖尿??；胰島素抵抗；臨床應(yīng)用

自從Hotamisligil 等首次證實(shí)脂肪組織產(chǎn)生的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）能誘導(dǎo)胰島素抵抗產(chǎn)生，明確了炎性因子與胰島素抵抗之間的關(guān)系之后，Crook、Pickup等也發(fā)現(xiàn)T2DM（Type 2 Diabetes mellitus，T2DM）患者血清中唾液酸、C反應(yīng)蛋白（C-reactiveprotein，CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等炎性標(biāo)志物水平增加。國(guó)內(nèi)學(xué)者也證明，TNF-α、纖溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1）等在2型糖尿病患者中明顯增高，這些都有力的說(shuō)明了了低度炎癥與2型糖尿病有著密切關(guān)系。本文就最近炎癥與2型糖尿病的研究進(jìn)展作一綜述。

1 炎性因子種類(lèi)

炎性因子包括：①免疫炎性反應(yīng)細(xì)胞，如白細(xì)胞；②急性期反應(yīng)蛋白，如CRP；③細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-6、IL-1系列；④凝血因子，如PAI-1、凝血因子Ⅶ、Ⅷ；⑤脂肪因子，如脂聯(lián)素、抵抗素、瘦素；⑥其他，如內(nèi)皮黏附因子、唾液酸、血清類(lèi)黏蛋白等。

2 炎性介導(dǎo)胰島素抵抗（IR）的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

2.1 IRS/PI3-K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

正常生理情況下，胰島素與胰島素受體結(jié)合后，使胰島素受體底物（IRS-1）發(fā)生酪氨酸磷酸化，主要通過(guò)IRS/PI3-K信號(hào)通路將信號(hào)繼續(xù)向下游傳導(dǎo)，繼而調(diào)節(jié)糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝等。胰島素受體信號(hào)與炎性因子信號(hào)傳導(dǎo)相互作用，導(dǎo)致IRS-1的絲氨酸磷酸化，這種磷酸化能阻礙其正常的酪氨酸磷酸化，降低與胰島素受體的結(jié)合能力，進(jìn)而干擾胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致IR。

2.2 IKK/NF-κB通路

IKK是IRS的絲氨酸磷酸化激酶，可使IRS絲氨酸磷酸化，導(dǎo)致正常的酪氨酸磷酸化受抑制，減弱胰島素與IRS的結(jié)合，終止胰島素信號(hào)向PI3-K的傳遞。

2.3 JNK通路

C-Jun氨基末端激酶（JNK）屬于MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的一個(gè)途徑，IL-1β[1]可激活JNK，JNK磷酸化IRS上的絲氨酸，干擾鄰近的磷酸化結(jié)合位點(diǎn)，阻礙正常的酪氨酸磷酸化而導(dǎo)致IR。另外，Kaneto等[2]發(fā)現(xiàn)JNK能將過(guò)多營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、形成的應(yīng)激壓力轉(zhuǎn)換成炎性效應(yīng)，降低胰島素敏感性而導(dǎo)致IR。

2.4 SOCS通路

SOCS-3通過(guò)抑制JAK活性阻礙IRS-1的磷酸化水平，SOCS3 mRNA表達(dá)量下調(diào)的高脂喂養(yǎng)的大鼠體質(zhì)量增長(zhǎng)緩慢，血清瘦素、血糖及三酰甘油水平均明顯降低[3]。

2.5 誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNos）/NO信號(hào)通路

炎性因子促進(jìn)iNos的表達(dá)，增加一氧化氮衍生的活性氮，導(dǎo)致肌肉、肝臟組織的IRS-1酪氨酸的硝基化，干擾正常的IRS作用，也可能直接妨礙PI3-K的下游信號(hào)。NO不僅參與IR的發(fā)生，還介導(dǎo)炎性因子、脂質(zhì)和葡萄糖誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞損傷，故NO是導(dǎo)致胰島β細(xì)胞凋亡的重要介質(zhì)[4]。

2.6 PKC信號(hào)通路

蛋白激酶C（PKC）在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中可充當(dāng)脂類(lèi)第二信使。PKC受炎性因子激活，PKC 通過(guò)磷酸化β亞基上的絲氨酸/蘇氨酸殘基，抑制胰島素受體酪氨酸激酶的自身磷酸化反應(yīng)，導(dǎo)致胰島素抵抗[5]。

2.7 sST2/IL-33通路

IL-33是在2005年發(fā)現(xiàn)的IL-1家族新成員，而其受體為1989年發(fā)現(xiàn)的ST2。IL-33活化Th2型細(xì)胞，產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子，其具有阻斷抗原特異性單核/巨噬細(xì)胞因子的產(chǎn)生、降低NK細(xì)胞活性、減少反應(yīng)性氮氧產(chǎn)物的產(chǎn)生的作用，是糖尿病和肥胖的保護(hù)因素，去除ST2/IL-33這一軸線(xiàn)，會(huì)增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，產(chǎn)生TNF-α等炎性因子，作用胰島素抵抗[6]。Ashley[7]研究證明，在沒(méi)有血管病變的人群中，血漿sST2水平與糖尿病和肥胖有關(guān)，均提示IL-33/ST2信號(hào)通路可能是一條潛在的介導(dǎo)IR的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

3 炎性因子在2型糖尿病臨床應(yīng)用

目前，人們明確了炎性因子與2型糖尿病存在密切關(guān)系，但就炎性因子能否準(zhǔn)確預(yù)測(cè)2型糖尿病發(fā)生發(fā)展，進(jìn)而作為檢測(cè)指標(biāo)用于臨床診斷和治療評(píng)估存在爭(zhēng)議。Dhayana等[8]所做的以社區(qū)為基礎(chǔ)的流行病學(xué)的調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)調(diào)整了性別、年齡和種群因素后，新發(fā)2型糖尿病與炎性因子、內(nèi)皮功能障礙及氧化應(yīng)激有關(guān)，炎性因子不再作為獨(dú)立的2型糖尿病的預(yù)測(cè)指標(biāo)，這表明，也許炎性標(biāo)志物不能有效的預(yù)測(cè)2型糖尿病發(fā)生。在2型糖尿病臨床應(yīng)用中，對(duì)于炎性因子作為檢測(cè)指標(biāo)的敏感性和特異性仍需要進(jìn)一步的研究。

3.1 炎性因子與糖尿病并發(fā)癥

3.1.1 炎性因子與糖尿病大血管病變

炎性因子可導(dǎo)致氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮功能紊亂、脂代謝紊亂等，直接或間接參與了大血管動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，引起糖尿病大血管動(dòng)脈粥樣硬化，炎性因子可能是和2型糖尿病合并大血管病變的危險(xiǎn)因素。

3.1.2 炎性因子與糖尿病微血管病變

糖尿病腎?。―N）是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，DN患者尿MCP-1含量、腎小球內(nèi)單核巨噬細(xì)胞數(shù)與尿白蛋白排泄率、腎小球和腎間質(zhì)損傷呈正相關(guān)[9]，說(shuō)明MCP-1增高程度與DN發(fā)展一致，且尿MCP-1可較早反映DN早期腎功能變化。DR患者胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）與細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）有關(guān)，ICAM-1可介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間、細(xì)胞與基質(zhì)間相互識(shí)別、相互黏著及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而過(guò)多的ICAM-1表達(dá)可導(dǎo)致，視網(wǎng)膜中細(xì)胞的異常聚集，進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成組織水腫。在糖尿病神經(jīng)病變的研究中有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，DM大鼠黏附分子CD54、CD62p表達(dá)增加與DPN有明顯的相關(guān)性[10]。

3.2 炎癥與糖尿病合并疾病

同2型糖尿病一樣，代謝綜合征是一種慢性、低度、系統(tǒng)性的炎癥狀態(tài)，細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制在炎癥之中參與了MS的發(fā)生發(fā)展，糖尿病合并代謝綜合征更容易加重胰島素抵抗和血管動(dòng)脈粥樣硬化。2型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化可能是同一種致病機(jī)制基礎(chǔ)上平行發(fā)展的并且與慢性炎性反應(yīng)相關(guān)的兩個(gè)疾病，TNF-α是介導(dǎo)炎性反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)的細(xì)胞因子，同時(shí)作為脂肪組織的信號(hào)分子可調(diào)節(jié)代謝，直接影響血糖平衡和脂質(zhì)代謝，可能在冠心病和2型糖尿病的發(fā)病中起重要作用。阿爾茨海默病與糖尿病之間的關(guān)聯(lián)性在于胰島素及胰島素受體水平在腦內(nèi)水平下降和胰島素抵抗。胰島素除了調(diào)節(jié)新陳代謝，促進(jìn)神經(jīng)組織生長(zhǎng)發(fā)育，參與遞質(zhì)釋放外，還可對(duì)學(xué)習(xí)和記憶產(chǎn)生重要作用，而阿爾茨海默病患者的大腦就具有胰島素抵抗的特性。神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激影響胰島素抵抗，胰島素抵抗使有神經(jīng)毒性的β-淀粉樣蛋白（β-AP）增加沉積[11]，從而促進(jìn)老年斑形成和神經(jīng)元退行性變。國(guó)外有文獻(xiàn)指出，阿爾茨海默癥和2型糖尿病具有炎癥的協(xié)同作用[12]，因此有人也將阿爾茨海默病稱(chēng)為“大腦中的糖尿病”或“3型糖尿病”。

炎性因子通過(guò)不同的途徑單獨(dú)或協(xié)同作用誘導(dǎo)IR，進(jìn)而促進(jìn)2型糖尿病的發(fā)生，2型糖尿病不僅是一種高血糖疾病，也是一種炎癥性疾病。進(jìn)一步研究炎性因子可能會(huì)提供新的診斷及評(píng)估手段。炎癥發(fā)生及引起IR的具體分子機(jī)制有可能是糖尿病合并其他疾病的切入點(diǎn)，為治療2型糖尿病和其他與胰島素抵抗有關(guān)的疾病提供新的靶點(diǎn)。

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：1671-8194（2014）07-0060-02

*通訊作者：E-mail:Yang159313@163.cm