卒中后抑郁動物模型建立的研究進(jìn)展

段婧婧 通訊作者：李寶玲

（山西省中醫(yī)院，太原030012）

卒中后抑郁概述

腦卒中后抑郁（post stroke depression，PSD）是指腦卒中后以持續(xù)性抑郁為主要臨床表現(xiàn)的心境障礙，且癥狀持續(xù)2周以上者。PSD是腦卒中后常見的并發(fā)癥，以腦卒中發(fā)生后出現(xiàn)的情緒低落、興趣減退、易疲勞、思維遲緩、食欲減退、悲觀絕望，甚則出現(xiàn)自殺企圖和行為異常等為主要臨床表現(xiàn)，是影響卒中后生活質(zhì)量和功能康復(fù)的最重要因素之一。

目前，PSD的發(fā)病機制主要有以下兩種學(xué)說［1］：即“原發(fā)性內(nèi)源性機制學(xué)說”以及“反應(yīng)性機制學(xué)說”。前者認(rèn)為PSD可能與腦組織受損后腦內(nèi)神經(jīng)生物學(xué)改變有關(guān)。腦卒中后局灶性病灶可能損傷了去甲腎上腺素能（NE）和／或5－羥色胺（5－HT）能神經(jīng)元投射纖維，致使腦內(nèi)的NE和／或5－HT出現(xiàn)失衡或功能缺陷，而出現(xiàn)抑郁。后者認(rèn)為PSD是因家庭、社會、遺傳因素、生活環(huán)境等多種影響導(dǎo)致腦卒中后的生理及心理失衡而致的反應(yīng)性抑郁狀態(tài)。但目前，越來越多的學(xué)者認(rèn)為PSD的發(fā)病機制是建立在腦卒中基礎(chǔ)上的、多因素介導(dǎo)的神經(jīng)生物學(xué)機制和社會心理學(xué)機制共同參與的結(jié)果。

卒中后抑郁動物模型建立的研究進(jìn)展

PSD發(fā)病機制還未完全闡明，具有良好病理生理學(xué)特征的動物模型建立尚不成熟。兼顧PSD神經(jīng)生物學(xué)機制并體現(xiàn)抑郁的核心臨床癥狀的PSD模型的成功建立是深入研究PSD發(fā)生機制的前提和關(guān)鍵。

1.腦卒中動物模型的制備。腦卒中動物模型根據(jù)病理性質(zhì)可分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中兩大類。目前兩種腦卒中模型的制作有以下幾種：出血性腦卒中動物模型主要有自體血注入法腦出血模型［2］、膠原酶注入法腦出血模型［3］、自發(fā)性高血壓誘發(fā)腦出血模型［4，5］、腎性高血壓大鼠模型［6］，使之具備與臨床腦卒中相似的腦血管基礎(chǔ)病變等方法。缺血性腦卒中動物模型制作方法主要 有 開 顱 電 凝 阻 斷 法［7，8］、線 栓 法［9，10］、光 化 學(xué) 法誘導(dǎo)血栓阻斷法［11］、微栓子栓塞法［12］、去除大腦左側(cè)皮質(zhì)血管法［13］。此外，還有三氯化鐵化學(xué)誘導(dǎo)血栓阻斷法［14］、內(nèi)皮素（ET）灌注誘導(dǎo)血管收縮法［15］以及自發(fā)性腦血栓模型等。

2.抑郁癥動物模型的制備。抑郁癥動物模型主要包括3大類：①環(huán)境應(yīng)激模型：行為絕望模型（如強迫游泳實驗［16］、懸尾實驗［17］）、獲 得 性 無 助 模 型［18］、慢 性 溫 和 不 可 預(yù) 知 應(yīng) 激 模 型等［19，20］。②社會應(yīng)激模型：社會挫敗應(yīng)激模型、幼年孤養(yǎng)模型等。③藥物誘導(dǎo)模型：利血平誘導(dǎo)抑郁模型［21］、5－羥色胺酸誘導(dǎo)的甩頭行為、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)抑郁模型［22］等。

此外，抑郁癥的動物模型還有很多，如轉(zhuǎn)基因動物模型、嗅球摘除誘導(dǎo)抑郁動物模型、電誘導(dǎo)抑郁模型、孕期應(yīng)激致子代抑郁動物模型、新奇環(huán)境誘導(dǎo)食欲減退動物模型等。

3.PSD動物模型的制備。目前單純抑郁癥動物模型發(fā)展的較成熟，但腦卒中后抑郁的研究模型還較少，仍處于探索階段。因為PSD既具有腦卒中的特點又具備抑郁癥的特點，故現(xiàn)階段的PSD動物模型造模思路主要是采用復(fù)合法，即將腦卒中模型與抑郁癥模型結(jié)合起來構(gòu)建。如廣東洪華等［23］在建立了雙夾腎性高血壓大鼠（RHR）模型和大腦中動脈閉塞（MCAO）皮層梗死模型的基礎(chǔ)上，采用孤養(yǎng)法建立卒中后抑郁大鼠動物模型；唐啟盛等［24］采用去除大鼠腦皮層血管建立腦缺血模型，加用孤養(yǎng)法和慢性不可預(yù)見的溫和性應(yīng)激，從而制備出腦卒中后的抑郁狀態(tài)動物模型；劉福友等［25］采用線栓法制備局灶性腦缺血大鼠模型的基礎(chǔ)上綜合孤養(yǎng)、應(yīng)激等復(fù)合制備PSD大鼠模型。

臨床上腦卒中80%以上為缺血性卒中，所以目前的實驗研究也以缺血性腦卒中模型較多見。而在人類缺血性腦卒中又以大腦中動脈分支供血區(qū)梗死為多見，故目前腦卒中實驗研究中以大腦中動脈閉塞模型為主。大腦中動脈閉塞造模方法也有多種，但以線栓法應(yīng)用最為廣泛。而抑郁癥的動物模型中，目前應(yīng)用最廣的是孤養(yǎng)法結(jié)合慢性不可預(yù)知溫和刺激法。所以現(xiàn)在PSD模型大多是在線栓法制作大腦中動脈閉塞的基礎(chǔ)上結(jié)合孤養(yǎng)及慢性不可預(yù)知溫和刺激復(fù)合制作而成。這種模型既具有腦卒中的特點，又具備了多因素參與而致抑郁癥的特點，比較符合PSD患者的臨床特點，是目前最適合的模型制備方法。但此模型也有其不足，如操作較為復(fù)雜，對操作者的技能要求較高，如有不慎，動物的死亡率就會增加，費時、費力。

綜上所述，目前對于PSD的研究還處于探索階段，尚沒有探索出非常權(quán)威的模型制作方法，我們還可以利用以上所介紹的腦卒中模型及抑郁癥模型制備方法進(jìn)行新的探索。使PSD動物模型具有更好的病理生理學(xué)效度、表面效度和預(yù)測效度，即與人類PSD存在相似的病因?qū)W因素和臨床基本病理生理特征；相似的臨床核心癥狀，如興趣減退和快感低下、活動明顯減少；并且抗抑郁藥可在一定程度上改善其癥狀。以便廣大研究工作者根據(jù)不同的研究目的選擇適合的模型，更好地服務(wù)于人類的健康。

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