化學(xué)藥品國家標(biāo)準(zhǔn)提高工作的實踐體會

王 波，李 斌，王 杰

（山東省食品藥品檢驗所，山東 濟南 250101）

為完善我國藥品標(biāo)準(zhǔn)體系，不斷提高藥品標(biāo)準(zhǔn)水平和藥品檢驗水平，確保上市藥品的安全、有效，國家財政自2008年始安排專項資金用于藥品標(biāo)準(zhǔn)的修訂工作，國家食品藥品監(jiān)督總局負(fù)責(zé)該項工作的組織協(xié)調(diào)和監(jiān)督檢驗，國家藥典委員會負(fù)責(zé)制定品種目錄并落實到全國省級食品藥品監(jiān)督局所管轄的省級藥品檢驗所、副省級城市藥品檢驗所、口岸藥品檢驗所等具體承擔(dān)單位。各承擔(dān)藥品檢驗所對此項工作高度重視，每個品種均成立專項課題組，抽調(diào)骨干力量，采取各項有效措施，保證該項工作順利進行。我所該項工作自2008年啟動以來，共承擔(dān)起草品種146個，筆者就該項工作的體會及建議與同行共商榷。

1 藥品標(biāo)準(zhǔn)提高工作的意義

1．1 促進國內(nèi)藥品產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整，擴大中國藥品標(biāo)準(zhǔn)國際影響力

通過藥品標(biāo)準(zhǔn)的提高工作，對國內(nèi)同品種處方、工藝、輔料、生產(chǎn)及產(chǎn)品質(zhì)量情況進行綜合分析，對現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目及限度設(shè)定的合理、可行、可控性進行分析，本著保證藥品質(zhì)量可控、安全、有效出發(fā)，對標(biāo)準(zhǔn)進行完善提高，最終達到優(yōu)勝劣汰、促進產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整、提升產(chǎn)品質(zhì)量的目的，實現(xiàn)國家“十二五”期間提高產(chǎn)業(yè)集中度、提升核心競爭力的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)目標(biāo)。國際方面，隨著新技術(shù)、新方法的應(yīng)用，我國藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已達到或超過同類國際標(biāo)準(zhǔn)，國外醫(yī)藥行業(yè)對《中國藥典》英文版的關(guān)注度不斷提高，《中國藥典》的國際影響力不斷擴大。

1．2 提升藥品檢驗所的業(yè)務(wù)水平

與藥品檢驗所日常監(jiān)督檢驗主要按現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對藥品進行檢驗不同，標(biāo)準(zhǔn)提高工作需進行一系列工作：首先查閱參考文獻、填報課題任務(wù)書，對承擔(dān)品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高提出預(yù)期計劃；其次征集樣品、處方、工藝、現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)資料，并對收集到的資料進行綜合對比，結(jié)合前期預(yù)期計劃，對現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目進行增修訂，根據(jù)增修訂后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對收集到的樣品進行考察研究，驗證各項目檢查方法的可行性[1]、限度的合理性及可控性；最后根據(jù)上述研究結(jié)果并結(jié)合資料分析，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高草案及起草說明等，并寄送復(fù)核藥品檢驗所復(fù)核，再根據(jù)復(fù)核所復(fù)核意見對標(biāo)準(zhǔn)進行完善后上報藥典委員會。整個過程需要做大量深入細(xì)致的工作，項目承擔(dān)人需具備較強的分析、解決問題及文字匯總能力，通過藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高工作，承擔(dān)任務(wù)的藥品檢驗所拓展了業(yè)務(wù)面，鍛煉了隊伍，業(yè)務(wù)水平得到很大提升，為承擔(dān)2015年版《中國藥典》的起草、復(fù)核任務(wù)奠定了基礎(chǔ)。

1．3 促進企業(yè)改進產(chǎn)品質(zhì)量

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高和完善，是以綜合國內(nèi)同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，把對現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合理化建議提供給承擔(dān)任務(wù)的藥品檢驗所，增加自己的產(chǎn)品在該項工作中的主導(dǎo)性，同時以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高為契機，進一步對產(chǎn)品的劑型、規(guī)格、組方及工藝進行考察，優(yōu)化產(chǎn)品質(zhì)量，提高企業(yè)競爭力。

2 標(biāo)準(zhǔn)提高工作的常見問題

2．1 樣品問題

無樣品：有些品種國家批準(zhǔn)文號較少，甚至獨家生產(chǎn)，由于企業(yè)自身原因或市場原因，企業(yè)常年不生產(chǎn)或近期未生產(chǎn)，無法收集到標(biāo)準(zhǔn)提高用樣品，這幾年我所承擔(dān)的起草品種未收集到樣品率高達19%；有些品種，企業(yè)按批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)不出合格的樣品，如抗生素品種為某企業(yè)獨家生產(chǎn)，第1次提供樣品，有關(guān)物質(zhì)不符合規(guī)定，第2次提供樣品含量不符合規(guī)定；收集不到樣品，就無法對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行提高完善。

樣品缺乏代表性：有些品種雖然能收集到樣品，但樣品批數(shù)少，缺乏代表性，根據(jù)樣品考察結(jié)果難以確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目及其限值。

樣品收集周期長：從發(fā)出樣品征集函到收到企業(yè)提供的樣品，一般需要1～3個月，有時長達半年時間，延誤整個起草工作。

2．2 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)問題

鑒別、含量測定用對照品缺乏：鑒別、含量測定大多采用專屬性、準(zhǔn)確性、重復(fù)性、操作性等較好的薄層色譜法（TLC）、紅外光譜法（IR）、氣相色譜法（GC）及高效液相色譜法（HPLC），這些方法大都需要對照品，對照品的質(zhì)量對檢測結(jié)果起著決定性作用。近年來，中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱中檢院）在國內(nèi)對照品的配備方面作了大量的工作，能保證大多數(shù)標(biāo)準(zhǔn)提高用鑒別、含量測定用對照品的供應(yīng)，但少數(shù)品種現(xiàn)階段沒有上述對照品，需要起草單位與企業(yè)合作，采用質(zhì)量較好的原料進行精制、標(biāo)化確定。

雜質(zhì)及系統(tǒng)適用性試驗對照品難得：此類對照品相對鑒別、含量測定用對照品不易獲得，目前通常無中檢院對照品，一種情況是購買國外對照品，價格昂貴，訂購時間長；另一種情況是需標(biāo)準(zhǔn)起草單位聯(lián)合企業(yè)自制，但雜質(zhì)對照品往往為合成副產(chǎn)物或降解產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)難確定，純化制備難，特別是抗生素類系統(tǒng)適用性試驗用對照品，不同企業(yè)提供的對照品的雜質(zhì)譜不同，即使同一企業(yè)提供的不同批次對照品，雜質(zhì)譜亦不同，即使質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草時解決了對照品問題，但難保證后續(xù)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行時對照品的供應(yīng)。

2．3 同品種多標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一問題

由于前幾年國家批準(zhǔn)化學(xué)5類、6類注冊藥品種多，且同品種多家申報，不同申報單位針對自己的處方、工藝而制定特性化注冊標(biāo)準(zhǔn)[2]，難免造成同品種多個注冊標(biāo)準(zhǔn)，項目設(shè)定及限值差別大，甚至完全不同，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)難統(tǒng)一。

2．4 技術(shù)支持問題

現(xiàn)階段標(biāo)準(zhǔn)提高工作，無統(tǒng)一、系統(tǒng)性的標(biāo)準(zhǔn)起草、復(fù)核的技術(shù)指導(dǎo)原則，造成各承擔(dān)藥品檢驗所制訂檢驗項目和限值把握尺度不同，提交藥典委員會的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)專家評審，往往要求提交補充資料，從而延誤最終完成時間。

3 藥品標(biāo)準(zhǔn)提高工作的建議

3．1 采取有效措施，保證標(biāo)準(zhǔn)提高樣品的獲得

遴選品種與臨床用藥相結(jié)合：國家下達任務(wù)前，做好前期調(diào)研，優(yōu)選市場占有率及臨床使用率高的品種，既保證樣品的獲得，又真正做到標(biāo)準(zhǔn)提高，最終為臨床用藥服務(wù)。

與國家其他任務(wù)相結(jié)合：近幾年來，國家食品藥品監(jiān)督管理總局啟動藥品再注冊、仿制藥再評價及全國藥品評價性抽驗工作，尤其是自2008年啟動的全國藥品評價性抽驗，樣品來源廣，各藥品檢驗所對承擔(dān)的品種進行全方位的檢驗，并進行深入的探索性分析研究，積累了大量的考察研究數(shù)據(jù)，以此為基礎(chǔ)進行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高，做到資源共享，能節(jié)約大量的人力和物力，提高工作效益。

政府工作與企業(yè)工作相結(jié)合：如前所述，我國現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)提高模式是以政府為主體的藥品標(biāo)準(zhǔn)提高機制，但產(chǎn)品的質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，企業(yè)熟悉生產(chǎn)工藝，最了解自己產(chǎn)品的質(zhì)量，應(yīng)是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的主體，也是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的執(zhí)行者，國家應(yīng)制訂相應(yīng)的激勵機制，引導(dǎo)和鼓勵企業(yè)積極參與標(biāo)準(zhǔn)提高工作。

3．2 重視標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的配備

承擔(dān)標(biāo)準(zhǔn)提高工作的藥品檢驗所積極與生產(chǎn)企業(yè)、中檢院協(xié)調(diào)溝通，早介入標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的確證、純化、配備工作，避免因標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)缺乏致質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行受阻。

3．3 加強國家局各部門間的協(xié)作

藥品注冊評審、藥典委員會等與藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的部門，應(yīng)制訂統(tǒng)一的技術(shù)指導(dǎo)原則，建立信息共享平臺，避免同品種多標(biāo)準(zhǔn)難統(tǒng)一的問題，同時減少重復(fù)性審評工作等；對于常年不生產(chǎn)或生產(chǎn)不出合格產(chǎn)品，無法滿足臨床用藥的品種，聯(lián)合制訂相應(yīng)的處罰措施或淘汰機制，使國內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康、有序發(fā)展。

3．4 制訂相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)性文件

加大對標(biāo)準(zhǔn)起草、修訂和復(fù)核的技術(shù)培訓(xùn)力度，制訂新版《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊》[3]等技術(shù)指導(dǎo)性文件，建立全國系統(tǒng)內(nèi)的技術(shù)、信息交流平臺，使藥品標(biāo)準(zhǔn)提高工作不斷規(guī)范、完善，降低資料發(fā)補率，提高整體工作的質(zhì)量和進程。

總之，藥品標(biāo)準(zhǔn)提高工作，對擴大中國藥品標(biāo)準(zhǔn)的影響力，調(diào)整國內(nèi)藥品產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)，保證藥品質(zhì)量可控、安全、有效都具有重要意義，國家食品藥品監(jiān)督管理總局應(yīng)制訂相關(guān)的工作程序、法規(guī)及技術(shù)指導(dǎo)性文件等，充分發(fā)揮主導(dǎo)作用，促進各相關(guān)部門、企業(yè)之間的協(xié)調(diào)合作，使該項工作做得更好。

[1]國家藥典委員會．中華人民共和國藥典（二部）[M]．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄194－附錄195．

[2]胡春麗，張珂良，汪 麗．從中美兩國藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀看我國藥品標(biāo)準(zhǔn)管理存在的問題[J]．中國藥事，2012，26（4）：328 －331．

[3]國家藥典委員會．國家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊（第三版）[M]．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，1999：1 145．