全球創(chuàng)新藥研發(fā)趨勢(shì)與重點(diǎn)研發(fā)領(lǐng)域

張 磊，王艷霞

（1．西安楊森制藥有限公司注冊(cè)事務(wù)部，北京 100025； 2．沈陽(yáng)藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016）

藥物研發(fā)與各種宏觀、微觀的環(huán)境因素聯(lián)系緊密，受?chē)?guó)家政策的影響和技術(shù)資源投入的制約，是一個(gè)國(guó)家制藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新能力的綜合體現(xiàn)。近年來(lái)，創(chuàng)新藥物的研發(fā)難度不斷提高，上市數(shù)量不斷減少。筆者介紹了全球創(chuàng)新藥物研發(fā)現(xiàn)狀和趨勢(shì)，并就重點(diǎn)研發(fā)領(lǐng)域和趨勢(shì)進(jìn)行了總結(jié)和分析，以期為國(guó)內(nèi)同行提供參考。

1 全球藥品市場(chǎng)狀況和研發(fā)格局悄然變化

1．1 歐美依然全球領(lǐng)先

當(dāng)前，歐美仍為全球主要的醫(yī)藥市場(chǎng)。2011年，世界醫(yī)藥市場(chǎng)以出廠價(jià)計(jì)算的藥品市場(chǎng)價(jià)值約為8 555億美元，其中美國(guó)和加拿大占41．8%，歐洲占26．8%，非洲、亞洲（不包括日本）和澳大利亞占13．7%，日本占12．0%，拉丁美洲占5．7%[1]。2011年，世界排名前15位的制藥企業(yè)按地理區(qū)域劃分，歐洲5個(gè)，美國(guó)8個(gè)，日本1個(gè)，其他地區(qū)1個(gè)[2]。

美國(guó)是世界最主要的新藥研發(fā)國(guó)。根據(jù)IMS的數(shù)據(jù)，2006年至2010年間上市新藥銷(xiāo)售額，美國(guó)市場(chǎng)占56%，歐洲市場(chǎng)占24%，日本占12%，其他占6%，新興市場(chǎng)占2%。2007年至2011年上市的新化學(xué)或生物學(xué)實(shí)體共計(jì)149個(gè)，其中美國(guó)65個(gè)，歐洲52個(gè)，日本20個(gè)，其他國(guó)家12個(gè)。根據(jù)美國(guó)Tufts藥品研發(fā)研究中心的數(shù)據(jù)，2005年至2007年全球獲批上市的新藥有75%是在美國(guó)。從時(shí)間和區(qū)域?qū)用?，首次上市的新活性成分（NAS）中美國(guó)所占的比例遙遙領(lǐng)先[3]。自1992年以來(lái)，美國(guó)上市的NAS數(shù)量呈持續(xù)快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，1995年一度達(dá)到70%；近10年雖增速減緩，但仍保持著領(lǐng)先地位，2011年為60%左右。而從區(qū)域來(lái)看，近10年來(lái)，各地區(qū)上市NAS數(shù)量占全球的比例，美國(guó)仍穩(wěn)居領(lǐng)先地位。2002年至2011年，這個(gè)比例美國(guó)的平均值是52．7%，而次之的歐洲為22%。尤其是2011年，在歐洲和日本都下降的情況下，美國(guó)強(qiáng)勁增長(zhǎng)并達(dá)到64%，歐洲僅為12%。

1．2 新興市場(chǎng)增長(zhǎng)迅速

IMS所指的新興市場(chǎng)是醫(yī)藥市場(chǎng)高速發(fā)展的17個(gè)國(guó)家，包括阿根廷、巴西、中國(guó)、埃及、印度、印度尼西亞、墨西哥、巴基斯坦、波蘭、羅馬尼亞、俄羅斯、南非、泰國(guó)、土耳其、委內(nèi)瑞拉、越南和烏克蘭。其中，巴西、中國(guó)和印度等新興國(guó)家經(jīng)濟(jì)體發(fā)展迅速，吸引研發(fā)活動(dòng)和投資行為的轉(zhuǎn)移。2010年至2011年，巴西和中國(guó)市場(chǎng)增長(zhǎng)都超過(guò)20%，2010年分別為20．1%和21．9%，2011年分別為20．0%和21．9%；相比之下，同期歐洲市場(chǎng)增長(zhǎng)僅為1．8%和2．6%，美國(guó)為 3．3% 和 3．6%[4]。

近年來(lái)，各國(guó)紛紛通過(guò)在新興市場(chǎng)設(shè)立研發(fā)中心、與合同研發(fā)組織（CRO）合作等方式，將藥品部分研發(fā)工作的地點(diǎn)向新興市場(chǎng)轉(zhuǎn)移。前述情況導(dǎo)致歐洲研發(fā)地點(diǎn)數(shù)量減少，亞洲研發(fā)地點(diǎn)增多。2001年至2006年，跨國(guó)制藥企業(yè)在歐洲開(kāi)設(shè)2個(gè)研發(fā)地點(diǎn)，關(guān)閉18個(gè)；美國(guó)開(kāi)設(shè)6個(gè)研發(fā)地點(diǎn)，關(guān)閉5個(gè)；亞洲開(kāi)設(shè)14個(gè)研發(fā)地點(diǎn)，關(guān)閉1個(gè)。此外，在研發(fā)中心方面，世界各大制藥公司紛紛在境外設(shè)立研發(fā)機(jī)構(gòu)。美國(guó)近30%的新藥研發(fā)活動(dòng)在境外進(jìn)行，阿斯利康公司在5個(gè)國(guó)家設(shè)有9個(gè)研發(fā)機(jī)構(gòu)，羅氏公司在6個(gè)國(guó)家設(shè)有17個(gè)研發(fā)機(jī)構(gòu)，葛蘭素史克公司在7個(gè)國(guó)家設(shè)有24個(gè)研發(fā)機(jī)構(gòu)[5]。

2 新藥研發(fā)投入產(chǎn)出比降低且難度逐漸增大

2．1 新藥研發(fā)投入產(chǎn)出比降低

根據(jù)一項(xiàng)來(lái)自50個(gè)大型制藥企業(yè)的調(diào)查研究，6個(gè)候選藥物中只有1個(gè)能進(jìn)入臨床試驗(yàn)并最終獲美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，甚至還有許多新藥在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中才被發(fā)現(xiàn)無(wú)效。從最初發(fā)現(xiàn)到最后上市，需要10～15年的時(shí)間。而這小部分的上市藥物中，10個(gè)中僅有2個(gè)的市場(chǎng)回報(bào)與研發(fā)投入持平或超過(guò)研發(fā)投入。

單個(gè)新藥的研發(fā)成本（包括研究過(guò)程中篩選無(wú)效所花費(fèi)的費(fèi)用）也在不斷上升。19世紀(jì)70年代新藥研發(fā)成本為1．4億美元，80年代中期是3．2億美元，90年代后期達(dá)到8億美元；而20世紀(jì)早期是12億美元，2006年則高達(dá)13．18億美元，約為19世紀(jì)70年代的10倍。全球藥品研發(fā)費(fèi)用也呈上升趨勢(shì)，由2004年的476億美元持續(xù)增長(zhǎng)，到2009年為659億美元，2010年為674億美元。美國(guó)國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)研發(fā)費(fèi)用自1980年以來(lái)持續(xù)增長(zhǎng)，由20億美元，到2007年增長(zhǎng)為479億美元。雖然近5年有微小波動(dòng)，但仍保持在500億美元上下，整體趨勢(shì)上升。自1992年以來(lái)，美國(guó)藥物研發(fā)與制造商協(xié)會(huì)（PhRMA）成員研發(fā)投入占銷(xiāo)售額的比重維持在18%以上，2010年高達(dá)22%，2011年略有下降，為21．1%[6]。近年來(lái)歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)（EFPIA）成員制藥企業(yè)研發(fā)投入占銷(xiāo)售額的比重均在17%以上。

近年來(lái)，新藥上市的速度明顯放緩。2001年以來(lái)，全球平均每年上市25個(gè)新藥，遠(yuǎn)低于前5年平均每年約50個(gè)新藥的水平[7]。2010年又創(chuàng)下了近年來(lái)的最低水平，僅為21個(gè)。美國(guó)FDA下設(shè)部門(mén)CDER總結(jié)了截至2012年11月30日，自1993年以來(lái)20年間提交給FDA的新分子實(shí)體和新生物制品實(shí)體（NME／NBE）申請(qǐng)數(shù)量，以及FDA批準(zhǔn)的數(shù)量。2002年是最低點(diǎn)，僅為22個(gè)和17個(gè)。1993年至2001年，這2個(gè)數(shù)字平均值分別為36．1和 31．4。而2003年至2012年間，平均值分別為32．7和24．9?？梢钥闯觯峤簧暾?qǐng)數(shù)和批準(zhǔn)數(shù)量，尤其是批準(zhǔn)數(shù)量近10年顯著低于上一個(gè)10 年[8]。

新藥研發(fā)投入產(chǎn)出比降低，新藥研發(fā)效率低下。根據(jù)EvaluatePharma公司預(yù)測(cè)，創(chuàng)新產(chǎn)品銷(xiāo)售峰值的平均年度銷(xiāo)售額還會(huì)繼續(xù)下降，從2012年的約9億美元下降到2015年的約6億美元（不包括低于1億美元的銷(xiāo)售峰值產(chǎn)品），主要原因是越來(lái)越難以提供比現(xiàn)有藥物更有效的新產(chǎn)品。如果沒(méi)有能大幅度降低成本的新藥開(kāi)發(fā)方式，新藥研發(fā)的投資回報(bào)率將繼續(xù)面臨挑戰(zhàn)[9]。

2．2 新藥研發(fā)難度加大

近年來(lái)，越來(lái)越復(fù)雜的新藥研發(fā)過(guò)程主要體現(xiàn)在臨床試驗(yàn)階段。臨床試驗(yàn)一般需要6～7年。Tufts藥物研發(fā)研究中心2010年最新報(bào)告顯示，臨床試驗(yàn)越來(lái)越復(fù)雜，花費(fèi)時(shí)間持續(xù)增加。2004年至2007年和2000年至2003年相比，臨床試驗(yàn)需檢驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量增加了49%，每個(gè)方案的總工作量增長(zhǎng)了54%。并且由于復(fù)雜性增加，受試者納入標(biāo)準(zhǔn)提高，導(dǎo)致符合標(biāo)準(zhǔn)受試者和受試者試驗(yàn)完成比例分別下降了21%和30%[10]。新藥臨床試驗(yàn)階段研發(fā)投入占整個(gè)研發(fā)投入的57．6%，而其中又主要是Ⅲ期臨床試驗(yàn)，占 36．7%。

除了研究本身對(duì)科學(xué)性的要求，監(jiān)管機(jī)構(gòu)也加強(qiáng)了對(duì)臨床試驗(yàn)部分的管理。以美國(guó)和歐盟為例，“萬(wàn)絡(luò)事件”爆發(fā)后，美國(guó)FDA出臺(tái)了美國(guó)食品藥品管理法修正案（FDAAA），加大了對(duì)藥品安全的監(jiān)管力度。根據(jù)該法案，F(xiàn)DA被賦予了新的權(quán)利，可要求企業(yè)開(kāi)展一項(xiàng)或多項(xiàng)上市后臨床試驗(yàn)，來(lái)評(píng)估或鑒別藥品嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)[11]。同時(shí)，還要求制藥企業(yè)公開(kāi)臨床研究過(guò)程和結(jié)果，建立臨床研究數(shù)據(jù)庫(kù)[12]。

從1965年歐洲經(jīng)濟(jì)共同體頒布第一個(gè)共同條例（Council Directives，65／65／EEC），到 2004 年 5月 1 日頒布的臨床研究指令（Directive on Clinical Trials，2001 ／20 ／EC），歐盟對(duì)藥品臨床試驗(yàn)的研究要求也不斷提高。歐洲2005年新頒布的臨床研究指令相對(duì)以往法規(guī)重要的變更之一，即是臨床研究需要同時(shí)獲得藥政管理部門(mén)和倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)方可進(jìn)行研究。此外，臨床試驗(yàn)指令中規(guī)定：臨床試驗(yàn)用樣品必須在符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）要求的車(chē)間生產(chǎn)，必須獲得研究性新藥（IND）許可，試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程也必須進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制。為確保實(shí)施到位，指令中也制訂了嚴(yán)格的處罰措施[13]。

近年來(lái)，兒童用藥安全性受到重視，對(duì)兒童進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)研究的呼聲越來(lái)越高，監(jiān)管機(jī)構(gòu)意識(shí)到兒童用藥與普通成年人存在較大差異，需要相應(yīng)的臨床研究資料。因此出臺(tái)了新的規(guī)定，要求進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)以評(píng)價(jià)藥品在兒童中的安全性、有效性，研究?jī)和诩膊『蛢和貏e易感的狀態(tài)以及既用于兒童又用于成人藥品的臨床試驗(yàn)，兒童的參與絕對(duì)必要。美國(guó)國(guó)會(huì)于2002年批準(zhǔn)了《兒童最佳藥品法》（BPCA），要求對(duì)早已批準(zhǔn)但從未在兒童中進(jìn)行過(guò)試驗(yàn)的常用藥品進(jìn)行研究。截至2008年1月15日，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院列出的需進(jìn)行兒童臨床試驗(yàn)的藥物已經(jīng)增加到140種。而2003年通過(guò)的《兒科研究平等法案》（PREA），授權(quán)FDA要求制藥商對(duì)新藥和生物藥物進(jìn)行適當(dāng)?shù)膬嚎婆R床試驗(yàn)以測(cè)試新藥的安全性和有效性[14]。歐盟于2007年1月發(fā)布《兒童用藥管理規(guī)定》（Pediatric Regulation），規(guī)定所有新藥申請(qǐng)必須有兒童試驗(yàn)計(jì)劃（PIP），自2009年1月26日起，新適應(yīng)證申請(qǐng)也必須包括PIP[15]。

3 創(chuàng)新藥物研發(fā)的側(cè)重點(diǎn)

3．1 主要集中于抗腫瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管和抗菌等用藥

腫瘤藥物一直以來(lái)都是創(chuàng)新藥物研發(fā)的重點(diǎn)，雖然近10年來(lái)的新藥研發(fā)產(chǎn)出率下降已被廣泛討論，預(yù)期對(duì)研發(fā)投資回報(bào)率降低使大型制藥企業(yè)大幅減少研發(fā)投資。但腫瘤仍是獲得收入和投資的關(guān)鍵領(lǐng)域。從收入角度來(lái)看，腫瘤產(chǎn)品的近期成功無(wú)可爭(zhēng)辯，而且這種趨勢(shì)還將持續(xù)。

2007年至2011年上市的新產(chǎn)品在2011年產(chǎn)生的銷(xiāo)售收入中，15%來(lái)自腫瘤和免疫調(diào)節(jié)藥物，在2012年至2016年上市的產(chǎn)品在2016年產(chǎn)生的銷(xiāo)售額中，這一比例將增加到29%。對(duì)2011年的在研產(chǎn)品分析發(fā)現(xiàn)，其中26%是腫瘤藥物并排名第一，高于其他任何治療領(lǐng)域，并且這一比例有望繼續(xù)增長(zhǎng)。1996年至2011年縱向數(shù)據(jù)比較，腫瘤藥物一直保持在首位，且較之其他領(lǐng)域藥物，增勢(shì)較猛。自2009年起，其他各領(lǐng)域增長(zhǎng)趨于平緩，但腫瘤藥物仍保持強(qiáng)勁的增長(zhǎng)勢(shì)頭。事實(shí)上，腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域可能發(fā)展為“腫瘤學(xué)泡沫”，有更多的開(kāi)發(fā)項(xiàng)目針對(duì)相同的分子靶點(diǎn)，每個(gè)腫瘤靶點(diǎn)平均有2．6個(gè)不同的在研化合物，而所有治療領(lǐng)域平均是1．7個(gè)。而2011年各治療領(lǐng)域的靶點(diǎn)數(shù)量，腫瘤高居榜首，為397個(gè)，而第2位的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病僅為222個(gè)。且腫瘤藥物新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)數(shù)量增長(zhǎng)很快，顯示其在研發(fā)熱點(diǎn)領(lǐng)域的地位[9]。

從2012年1月至10月FDA批準(zhǔn)的新藥來(lái)看，已獲批新藥達(dá)30個(gè)。其中抗腫瘤藥物11個(gè)，呼吸系統(tǒng)用藥、血管和造血系統(tǒng)用藥各3個(gè)，精神神經(jīng)系統(tǒng)用藥、內(nèi)分泌和抗代謝用藥、泌尿生殖系統(tǒng)用藥、胃腸道用藥、眼科用藥各2個(gè)，抗感染用藥、齒科用藥、放射性診斷試劑各1個(gè)。2012年至今，美國(guó)在研藥物排名第1位的也是抗腫瘤藥物，數(shù)量多達(dá)948個(gè)?？梢钥闯觯鼓[瘤藥持續(xù)了強(qiáng)勁勢(shì)頭，仍牢牢占據(jù)重點(diǎn)研發(fā)領(lǐng)域首席[16]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病位居2011年新藥研發(fā)領(lǐng)域的第2位。鎮(zhèn)痛是新藥研發(fā)相當(dāng)活躍的領(lǐng)域，依靠現(xiàn)有的鎮(zhèn)痛藥物對(duì)某些類(lèi)型疼痛依然會(huì)束手無(wú)策。2003年曾掀起了一陣擴(kuò)大抗精神病適應(yīng)證的熱潮，而阿爾茨海默病的醫(yī)療費(fèi)用在2012年已達(dá)2 000億美元，且到2 050年，這一數(shù)字可能會(huì)猛增到10 000億美元。面對(duì)這個(gè)巨大的市場(chǎng)，雖然藥物開(kāi)發(fā)商一度曾取消或終止101個(gè)阿爾茨海默病藥物的臨床開(kāi)發(fā)，僅有3種藥物上市，研發(fā)成功失敗比僅為1∶34，制藥企業(yè)仍然孜孜不倦，重新定向研究。目前，各大制藥公司的產(chǎn)品線上共有93種藥物開(kāi)發(fā)用于阿爾茨海默病及其他癡呆癥。

心腦血管藥物作為傳統(tǒng)的熱門(mén)領(lǐng)域，呈現(xiàn)出更加激烈的競(jìng)爭(zhēng)。新型調(diào)節(jié)膽固醇藥物膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）抑制劑，成為了各大制藥巨頭追逐的熱點(diǎn)。CETP抑制劑的確可減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，但同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致心血管事件發(fā)生，此類(lèi)藥物（如默沙東的anacetrapib和羅氏的dalcetrapib）有獲得“重磅炸彈”級(jí)地位的潛力。雖然首個(gè)CETP抑制劑，輝瑞的torcetrapib在2006年遭遇夭折，因在試驗(yàn)中發(fā)生的由激素引起的高血壓相關(guān)疾病，死亡僅是CETP抑制劑的獨(dú)立事件。除了默沙東和羅氏，禮來(lái)正在開(kāi)發(fā)第4個(gè)CETP抑制劑evacetrapib。同時(shí)，愛(ài)爾蘭的Amarin生物制藥公司也擁有領(lǐng)先的治療高脂血癥候選藥物AMR－101，并于2012年11月下旬已向FDA提交了這一新藥的上市申請(qǐng)。湯姆森路透社非?？春肁RM－101，預(yù)計(jì)其2016年銷(xiāo)售額將達(dá)到23億美元[17]。

3．2 罕見(jiàn)病藥物受到監(jiān)管機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)重視

2012年，美國(guó)在研藥物排名第2位的是罕見(jiàn)?。╮are disease）用藥，為460個(gè)。在美國(guó)，罕見(jiàn)病是指在美國(guó)患病人群少于20萬(wàn)的疾病類(lèi)別，已知約有6 000種罕見(jiàn)病，治療罕見(jiàn)病的藥物通常被稱(chēng)為孤兒藥（orphan drug）。FDA孤兒藥發(fā)展辦公室最新的研究發(fā)現(xiàn)，自1983年美國(guó)罕見(jiàn)病藥品法案頒布，到2008年，已經(jīng)有326個(gè)孤兒藥獲批上市，治療200多種疾病。每年授權(quán)的孤兒藥數(shù)量，2008年是1996年的近3倍，分別為165個(gè)和57個(gè)。最近5年，孤兒藥占FDA批準(zhǔn)新藥的比例達(dá)30%[6]。歐盟在1999年罕見(jiàn)病藥物法規(guī)實(shí)施前，僅有8種孤兒藥被審核通過(guò)，至2009年2月，已有619種罕見(jiàn)病產(chǎn)品得到認(rèn)定，47種孤兒藥被審核通過(guò)。

目前，世界各國(guó)雖然受困于昂貴的醫(yī)療支出，對(duì)藥品價(jià)格進(jìn)行控制，但這些控制舉措不適用于孤兒藥。對(duì)于一個(gè)被20萬(wàn)患者使用的孤兒藥，即使單一劑量的治療費(fèi)用達(dá)到1 500美元，如果分?jǐn)偟綌?shù)量龐大的投保人群頭上，每個(gè)月增加的費(fèi)用也只有幾分錢(qián)。

根據(jù)Morningstar公司的研究報(bào)告，為了應(yīng)對(duì)不確定的發(fā)展前景，大型制藥公司將會(huì)把目光投向之前被忽略的孤兒藥。孤兒藥已是制藥行業(yè)目前最炙手可熱的領(lǐng)域之一。路透社的研究顯示，孤兒藥的飛速發(fā)展將開(kāi)啟下一個(gè)時(shí)代，產(chǎn)生新的產(chǎn)品群。在過(guò)去的10年，孤兒藥的銷(xiāo)售增長(zhǎng)為年均25．8%，優(yōu)于另一組非孤兒藥20．1%的年均增長(zhǎng)。據(jù)該研究顯示，2012年孤兒藥的全球市場(chǎng)價(jià)值已經(jīng)達(dá)到500億美元，而且將蠶食其他藥物市場(chǎng)。在路透社研究團(tuán)隊(duì)所分析的86個(gè)孤兒藥中，1／3可被認(rèn)為已經(jīng)成長(zhǎng)為“重磅炸彈”。2000年至2010年期間獲批的藥物，每年在市場(chǎng)上成長(zhǎng)為“重磅炸彈”的數(shù)量都是穩(wěn)定的，這表明“重磅炸彈”的商業(yè)模式并沒(méi)有過(guò)時(shí)，而從另一個(gè)方面顯示出制藥行業(yè)的研發(fā)之重要，更關(guān)鍵在于對(duì)新出現(xiàn)的市場(chǎng)機(jī)會(huì)中的罕見(jiàn)病的把握[18]。

各大制藥企業(yè)紛紛在孤兒藥領(lǐng)域排兵布陣。2012年10月，跨國(guó)藥業(yè)巨頭賽諾菲集團(tuán)（Sanofi）宣布其中國(guó)研發(fā)中心將與國(guó)藥集團(tuán)旗下的中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院，在罕見(jiàn)病領(lǐng)域展開(kāi)聯(lián)合研究。賽諾菲2011年剛剛收購(gòu)了專(zhuān)長(zhǎng)罕見(jiàn)病藥物開(kāi)發(fā)的健贊公司（Genzyme）[19]。Genzyme由于研發(fā)和上市罕見(jiàn)病治療藥而著稱(chēng)，連續(xù)幾年都是生物制藥公司中增長(zhǎng)最快的，有“孤兒藥之王”的稱(chēng)號(hào)。諾華很早就認(rèn)識(shí)到了其中蘊(yùn)含的市場(chǎng)機(jī)會(huì)。諾華旗下的藥物擇泰（Zometa）、格列衛(wèi)（Gleevec）、善得定（Sandostatin）及 Exjade在被推出時(shí)就取得了孤兒藥身份。2010年，這些藥物的銷(xiāo)售總額約為80億美元。2010年，葛蘭素史克公司組建一個(gè)部門(mén)，專(zhuān)門(mén)從事孤兒藥的研發(fā)工作。按照美國(guó)罕見(jiàn)病的定義，戈謝病列居其中。2009年，輝瑞與以色列生物制藥企業(yè)Protalix BioTherapeutics公司達(dá)成協(xié)議，準(zhǔn)備開(kāi)發(fā)用來(lái)治療戈謝?。℅aucher disease）的藥物，并使之商業(yè)化。戈謝病是最普遍的遺傳疾病，大約1／450的概率，在總體人口中，影響概率是1／10萬(wàn)，按照美國(guó)國(guó)家戈謝疾病基金的統(tǒng)計(jì)，有2 500位美國(guó)人患戈謝病。

3．3 個(gè)體化研發(fā)是創(chuàng)新藥物研發(fā)的新熱點(diǎn)

2010年和2011年P(guān)hRMA報(bào)告均提到所謂個(gè)體化癌癥治療時(shí)代的到來(lái)。伴隨技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步，人們能夠從基因和分子水平上研究疾病發(fā)病機(jī)制，從而可以尋求新的治療機(jī)制和靶向藥物，進(jìn)而帶來(lái)所謂個(gè)體化藥物（PM），即利用個(gè)體的基因信息來(lái)指導(dǎo)診斷、預(yù)防和治療疾病。

美國(guó)Tufts藥物研發(fā)中心對(duì)生物制藥企業(yè)對(duì)PM的投入進(jìn)行了量化。所有被調(diào)查的企業(yè)中，94%投入大量資金引入新技術(shù)，研究PM。正在研究中的藥物中，PM占比12%～50%。2006年至2010年，企業(yè)對(duì)PM的資金投入增加了75%，而且，在下一個(gè)5年間（2011～2015）年，有望提高另一個(gè)53%。PM正在改變生物制藥企業(yè)研發(fā)新藥的方式，所有接受調(diào)查的企業(yè)都表示他們正在使用生物標(biāo)記物來(lái)發(fā)現(xiàn)和了解新化合物[10]。

2011年，輝瑞的Xalkori（克里唑蒂尼）和羅氏／第一三共制藥的Zelboraf（威羅菲尼）獲得批準(zhǔn)，這兩種藥物搭配診斷產(chǎn)品，可顯著提高癌癥的治療效果。湯森路透社生命科學(xué)咨詢(xún)部顧問(wèn)Kiran Meeking稱(chēng)：“在這個(gè)越來(lái)越多的癌癥藥物因沒(méi)有明顯改善患者整體的結(jié)局進(jìn)而導(dǎo)致治療失敗的時(shí)代，癌癥靶向治療藥物絕對(duì)是‘靈丹妙藥’，這些藥物靶向作用于特定基因，正在對(duì)市場(chǎng)起著革命性的改變（至少對(duì)于目標(biāo)人群較小的患者是這樣）。”

在胰腺癌領(lǐng)域，Clovis Oncology生物制藥公司正在對(duì)化合物CO－101進(jìn)行開(kāi)發(fā)。CO－101是治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線藥物。羅氏通過(guò)其收購(gòu)的醫(yī)療診斷公司Ventana Medical Systems，正在開(kāi)發(fā)CO－101的一種搭配診斷產(chǎn)品。這種生物標(biāo)記物驅(qū)動(dòng)的臨床試驗(yàn)戰(zhàn)略可以幫助Clovis Oncology獲得成功，而其他公司的項(xiàng)目因缺乏相應(yīng)的生物標(biāo)記物驗(yàn)證都遭遇了失敗。C0－101是結(jié)合脂質(zhì)的健擇（吉西他濱）衍生物。禮來(lái)的健擇可用于治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌。健擇作為單一藥物，中位總生存期不足6個(gè)月，常與其他化學(xué)治療藥物聯(lián)合使用。Clovis Oncology公司估計(jì)，2／3的胰腺癌患者細(xì)胞攝取（健擇）有限，主要是由于缺乏平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（hENT1）表達(dá)，這一轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可以促進(jìn)健擇進(jìn)入細(xì)胞。CO－101的搭配診斷產(chǎn)品就是為了確定hENT1表達(dá)水平低的患者，該類(lèi)患者已被證明使用健擇治療效果較差[17]。

4 結(jié)語(yǔ)

藥物研發(fā)需要強(qiáng)大的資金支持，專(zhuān)利推動(dòng)，在藥物創(chuàng)新越來(lái)越難的大趨勢(shì)下，制藥企業(yè)必須有明確的目標(biāo)，應(yīng)對(duì)不斷調(diào)整的監(jiān)管政策要求，關(guān)注熱點(diǎn)治療領(lǐng)域，以產(chǎn)品貯備為研發(fā)切入點(diǎn)，才能維持企業(yè)的持續(xù)創(chuàng)新。

[1]EFPIA．The pharmaceutical industry in figures 2012[EB ／OL]．http：／／www．efpia．eu ／pharmaceutical－industry－figures－ edition －2012．

[2]John Bird．SCRIP 100：Pharma slims down to retain healthy heart[EB ／OL]．[2012 － 12 － 13]．http：／／www．scripintelligence．com ／home／SCRIP －100－Pharma－slims－down－to－retain－h(huán)ealthy－h(huán)eart－338220．

[3]FDA．CDER New Drug Review：2012 Update[EB ／OL]．www．fda．gov／downloads／AboutFDA ／CentersOffices／OfficeofMedicalProductsandTobacco ／CDER ／UCM331454．pdf．

[4]EFPIA．The pharmaceutical industry in figures 2011[EB ／OL]．http：／／www．efpia．eu ／pharmaceutical－industry－figures－ edition －2011．

[5]王 華，楊 悅．醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)及藥品研發(fā)的現(xiàn)狀與思考[J]．中國(guó)新藥雜志，2011，20（16）：1 490 － 1 498．

[6]PhRMA．PhRMA 2012 Profile[EB ／OL]．http：／／www．phrma．org ／sites／default／files／159 ／phrma＿industry＿profile．pdf．

[7]李 娜，諸黎星，鄒 栩．1996年～2005年全球上市新藥研發(fā)趨勢(shì)及分析[J]．藥學(xué)進(jìn)展，2007，31（5）：228 － 231．

[8]FDA．CDER New Drug Review：2012 Update[EB ／OL]．www．fda．gov／downloads／AboutFDA ／CentersOffices／OfficeofMedicalProductsandTobacco ／CDER ／UCM331454．PDF．

[9]張?zhí)m倩．全球新藥研發(fā)面臨挑戰(zhàn) 創(chuàng)新產(chǎn)品收入增長(zhǎng)[EB／OL]．[2012 －06 －29]．http：／／www．biodiscover．com ／news／hot／industry ／2096．html．

[10]PhRMA．PhRMA 2011 Profile[EB ／OL]．http：／／catalyst．phrma．org ／2011－industry－profile／．

[11]湖南省食品藥品監(jiān)督管理局．藥物警戒快訊（2007年第16期（總第47期）[EB ／OL]．http：／／www．hn － fda．gov．cn ／CL1762 ／77722．html．

[12]邊博洋，郭劍飛．FDA2007修正案對(duì)于美國(guó)制藥行業(yè)的影響及對(duì)我國(guó)藥品安全監(jiān)管的啟示[J]．中國(guó)藥物警戒，2010，7（5）：221 －223．

[13]陳曉媛，楊建紅．歐盟新藥臨床研究管理策略淺析[EB／OL]．[2005 －02 －28] ．http：／／www．cde．org．cn ／dzkw．domethod ＝ large Page＆id＝1585．

[14]賈運(yùn)濤．國(guó)內(nèi)外對(duì)兒童臨床試驗(yàn)的法律要求[C]．第二十一屆全國(guó)兒科藥學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議中青年藥師論文集．2010：267－268．

[15]周 昆鳥(niǎo)．兒童藥物臨床試驗(yàn)的重要性與特殊性[J]．兒科藥學(xué)雜志，2009，15（5）：5 － 7．

[16]戴明明．2012年新藥研發(fā)觀察[N]．醫(yī)藥投資周刊，2012－11－26．

[17]李 勇．承前啟后：2012年新藥研發(fā)展望[N]．中國(guó)醫(yī)藥報(bào)，2012－01－12．

[18]中國(guó)醫(yī)藥化工中心．孤兒藥市場(chǎng)潛質(zhì)巨大制藥企業(yè)需向重磅炸彈進(jìn)發(fā)[EB ／OL]．http：／／cp．toocle．com ／detail／6835224．html．

[19]中國(guó)醫(yī)藥化工研究中心．賽諾菲牽手國(guó)藥在華研發(fā)罕見(jiàn)病”孤兒藥”[EB ／OL]．http：／／cp．toocle．com ／detail－ 6865612．html．