他汀類藥物的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)

朱喜芝

高脂血癥是指血漿中一種或多種脂質(zhì)成分的增高或減低，脂蛋白量和(或)質(zhì)的改變等。其主要表現(xiàn)為高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、高密度脂蛋白水平下降或脂蛋白代謝紊亂，可直接引起動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦血管病、胰腺炎等。

目前他汀類藥物是調(diào)血脂藥物中發(fā)展最快同時(shí)也是臨床使用最多的藥物[1]。該類藥作用機(jī)制通過(guò)抑制三羥基三甲基戊二酰輔酶A活性，使膽固醇合成減少，血清和組織細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度降低，促進(jìn)濃度依賴低密度脂蛋白受體活性提高，加速LDL的分解代謝，并減少極低密度脂蛋白生成，使VLDL轉(zhuǎn)化成LDLJ減少，從而進(jìn)一步降低低密度脂蛋白—膽固醇水平[2]。已上市的他汀類藥物分為天然化合物(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等)和人工合成(阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀)兩類?，F(xiàn)就他汀類藥物臨床應(yīng)用介紹如下。

1 臨床應(yīng)用

1.1動(dòng)脈粥樣硬化中應(yīng)用 動(dòng)脈粥樣硬化是一組稱為動(dòng)脈硬化的血管病中常見而重要的一種。病變基礎(chǔ)為動(dòng)脈管壁增厚變硬，失去彈性和管腔縮小，脂質(zhì)和復(fù)合糖類積聚、出血和血栓形成、成纖維組織增生和鈣鹽沉積，并有動(dòng)脈中層的逐漸退化和鈣化。故動(dòng)脈粥樣硬化調(diào)脂治療是治療關(guān)鍵。他汀類藥物除具有降脂作用外，還有抗炎作用，降低C-反應(yīng)蛋白水平，穩(wěn)定粥樣硬化斑塊，防止斑塊破裂作用，故應(yīng)及早應(yīng)用。在他汀類藥物中，辛伐他汀和阿托伐他汀最有效、最安全[3]。但應(yīng)告知患者本類藥物主要不良反應(yīng)有肝損害、肌肉疼痛和橫紋肌溶解等，使用前先查肝功和肌酶，使用后3 d復(fù)查，如無(wú)反應(yīng)，可長(zhǎng)期應(yīng)用。

1.2冠心病合并混合型高脂血癥中的應(yīng)用 冠心病是指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使管腔狹窄或阻塞導(dǎo)致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病，為動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致器官病變的最常見類型。病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性、炎性反應(yīng)、C-反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原異常。冠心病是多種危險(xiǎn)因素所致的慢性進(jìn)展性疾病，危險(xiǎn)因素包括兩大類，不可控制性如年齡、性別、家族史、基因?？煽刂菩詾槲鼰?、高血壓、高血脂、肥胖等。血脂異常特別是LDL-C升高冠心病主要危險(xiǎn)因素。故他汀類藥物在急性冠脈綜合征中早期應(yīng)用能夠抑制血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定粥樣斑塊，改善血管內(nèi)皮功能，延緩動(dòng)脈粥樣硬化程度、抗炎、保護(hù)神經(jīng)和抗血栓等作用。Egros等于1996年報(bào)道服用阿托伐他汀在降低血漿低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白及甘油三酯水平方面療效優(yōu)于其他他汀類藥物[4]。REVERSAL研究結(jié)果阿托伐他汀80 mg/d可有效延緩、甚至停止斑塊發(fā)展。ASTEROID研究顯示瑞舒伐他汀40 mg/d的強(qiáng)效降脂治療可以達(dá)到使動(dòng)脈粥樣硬化病變消退的效果。故要長(zhǎng)期堅(jiān)持服用，不要突然停藥，突然停藥可導(dǎo)致心血管事件增加炎癥因子反跳。

1.3高血壓患者應(yīng)用 高血壓是常見的心血管疾病，其發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢(shì)，高血壓是腦卒中、心肌梗死和心力衰竭等致命性心腦血管事件最重要的危險(xiǎn)因素。故高血壓患者在常規(guī)應(yīng)用降壓藥物治療基礎(chǔ)上加用他汀類藥物，可以改善高血壓患者的病情。他汀類藥物是當(dāng)前國(guó)內(nèi)外最為常用的一類調(diào)脂藥物，其療效得到充分肯定，該藥有獨(dú)立于降脂之外的多種作用，如增加斑塊的穩(wěn)定性、抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移、免疫調(diào)節(jié)和抗心律失常、改善內(nèi)皮功能、抑制血小板聚集和血栓形成、影響細(xì)胞的粘附、抑制低密度脂蛋白的氧化修飾，減少骨折的危險(xiǎn)性、抑制惡性腫瘤等。他汀類藥物中，普伐他汀在高血壓的防治中具有良好的非調(diào)脂作用，能夠改善高血壓病情。其降壓機(jī)制可能與防止內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮降解，使一氧化氮合成及其活性增加，減少氧化應(yīng)激，改善內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)皮對(duì)擴(kuò)血管物質(zhì)的反應(yīng)性等有關(guān)[5]。

1.4糖尿病患者應(yīng)用 糖尿病往往早期已經(jīng)伴有血脂異常，表現(xiàn)為血漿甘油三酯、極低密度脂蛋白水平升高，游離脂肪酸水平升高，高密度脂蛋白膽固醇水平下降等。 糖尿病患者冠心病危險(xiǎn)性過(guò)高，不僅是因?yàn)檠巧?、血壓升高，還包括血脂異常。CARDS(阿托伐他汀糖尿病)研究提示2型糖尿病使用阿托伐他汀可使低密度脂蛋白膽固醇降至2.0 mmol/L,主要心血管事件降低，急性冠脈事件降低。故糖尿病血脂異常首選他汀類藥物，這類藥物不僅能有效降低膽固醇，而且對(duì)輕中度甘油三酯升高亦有良好療效。

另外，他汀類藥物還可應(yīng)用于腦卒中、腹主動(dòng)脈瘤、有癥狀的頸動(dòng)脈硬化、周圍動(dòng)脈病、血脂高而年齡>55歲的男性、心功能不全、冠心病介入治療后等。

2 不良反應(yīng)

他汀類藥物的不良反應(yīng) ①他汀與肝功能 肝轉(zhuǎn)氨酶升高呈劑量依賴性，ACT/AST升高，3倍正常上線呈一過(guò)性，70%自然恢復(fù)。非常罕見肝功能衰竭。他汀對(duì)乙型、丙型肝炎引起的慢性轉(zhuǎn)氨酶升高患者預(yù)后無(wú)影響。伴高脂血癥脂肪肝患者原先升高的轉(zhuǎn)氨酶下降。只有失代償性肝硬化或急性肝功能衰竭才禁用。②他汀與肌毒性 肌肉癥狀發(fā)生率及橫紋肌溶解低，他汀類肌毒性為類效應(yīng)，發(fā)生率隨劑量增加增高。一般增加肌病和橫紋肌溶解的危險(xiǎn)因素是高齡，腎功能損害肌酐清除率<30 mg/dL，肝功能損害與CYP抑制劑或誘導(dǎo)劑合用，與貝特類、煙酸合用等。故治療過(guò)程中應(yīng)定期檢查肝腎功能及肌酶。

綜上所述，他汀類藥物是目前治療高脂血癥的首選藥物。高脂血癥患者除積極的藥物干預(yù)外，戒煙、戒酒、合理飲食、勞逸結(jié)合，加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)及鍛煉亦是不可缺少的部分。

[1] 詹凌青，王林.降脂藥的分類及臨床應(yīng)用.實(shí)用醫(yī)藥雜志，2011,3(3):269-270.

[2] 陳灝珠,林果為.實(shí)用內(nèi)科學(xué).血脂蛋白紊亂血癥,2009:1097.

[3] 蔣劍梅.高血脂患者的藥物選擇.海峽藥學(xué)，2009,21(8)：178-179.

[4] 詹凌青,王林.降脂藥的分類及臨床應(yīng)用.實(shí)用醫(yī)藥雜志，2011,3(3):269-270.

[5] 仇鳳榮.高血壓不合并高脂血癥加用降脂藥物的臨床觀察.河北醫(yī)藥，2009,3(31)：552-553.