慢性感染對急性缺血性腦卒中的影響

遲海濤 叢 博 白 鷹

（大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院，遼寧 大連 116021）

慢性感染對急性缺血性腦卒中的影響

遲海濤 叢 博 白 鷹

（大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院，遼寧 大連 116021）

據(jù)研究證實慢性感染在缺血性腦卒中，尤其是在動脈粥樣硬化性腦卒中的發(fā)生過程期間起到了關(guān)鍵的作用。本文綜合評述了肺炎衣原體、巨細(xì)胞病毒在急性腦缺血性卒中所起的作用和機(jī)制，并對目前國內(nèi)外進(jìn)展作一綜述。

急性缺血性腦卒中；慢性感染；肺炎衣原體；巨細(xì)胞病毒

據(jù)統(tǒng)計，腦卒中在世界范圍造成居民死亡的原因中排第三位，也是造成致殘的主要原因之一[1]。缺血性腦卒中常見的危險因素主要有年齡、性別、高血壓、糖尿病、頸動脈狹窄、高脂血癥、吸煙與飲酒、短暫性腦缺血發(fā)作、肥胖、血脂異常、膳食營養(yǎng)素缺乏、口服避孕藥、季節(jié)與氣候、心血管疾病等[2]?，F(xiàn)在越來越多研究證實慢性感染在缺血性腦卒中，尤其是在動脈粥樣硬化性腦卒中的發(fā)生過程期間起到了關(guān)鍵的作用。引起慢性感染的主要原因有肺炎衣原體、巨細(xì)胞病毒等。本文就針對近年來感染與缺血性腦卒中的關(guān)系的國內(nèi)外進(jìn)展作一綜述。

1 肺炎衣原體

肺炎衣原體是嚴(yán)格在細(xì)胞內(nèi)寄生的一種革蘭陰性病原微生物，主要通過呼吸道飛沫傳播，引起人類上呼吸道感染的癥狀，主要為輕微的咳嗽和發(fā)熱，也可以不產(chǎn)生臨床癥狀。在Saikku 的研究中，肺炎衣原體在芬蘭人中抗體IgG陽性與冠心病、急性心肌梗死的發(fā)病有相關(guān)性。多個研究得出了陽性結(jié)果。通過用電鏡、免疫組化和PCR等不同技術(shù)，在頸部大動脈動脈粥樣硬化斑塊中發(fā)現(xiàn)了肺炎衣原體，而正常的血管壁中很少或未發(fā)現(xiàn)肺炎支原體的表達(dá)[3]。

Cook等[4]研究顯示，肺炎衣原體（CP）的抗體效價的升高活性與動脈硬化及短暫性腦缺血發(fā)作有顯著關(guān)聯(lián)。研究通過檢測176例短暫性腦缺血發(fā)作患者及1518例正常對照人群抗體效價活性，表明13.6%的患者及5.7%的對照組人群抗體效價升高，提示急性CP感染或再感染，32.4%的患者和12.7%的對照組人群提示早先感染（P＜0.05）。表明CP既往感染和急性感染均與腦缺血的發(fā)生關(guān)系密切。

人類的單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞被肺炎支原體感染可轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞，同時肺炎支原體可以通過誘發(fā)核因子κB的表達(dá)，繼而引發(fā)連鎖反應(yīng)，促進(jìn)了許多多種組織因子，趨化因子，生長因子和促凝因子的表達(dá)，帶動動脈粥樣硬化的發(fā)展[5]。

肺炎支原體可以通過感染內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)產(chǎn)生多種與動脈硬化密切相關(guān)的因子。另外，肺炎支原體感染內(nèi)皮細(xì)胞過程中能表達(dá)熱休克蛋白，通過激活機(jī)體自身免疫反應(yīng)，以達(dá)到組織產(chǎn)生抗衣原體熱休克蛋白抗體，衣原體熱休克蛋白和人熱休克蛋白都有高度相似性，可引起免疫反應(yīng)。單核細(xì)胞可作為肺炎支原體的載體，大量擴(kuò)散感染，同時，肺炎支原體可以加大內(nèi)皮細(xì)胞的滲出、分化，促進(jìn)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞。肺炎支原體同樣能刺激單核巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生大量細(xì)胞免疫因子，內(nèi)皮細(xì)胞與之發(fā)生穩(wěn)定的結(jié)合跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)皮下間隙。

肺炎支原體能活化平滑肌細(xì)胞，使之分泌成纖維細(xì)胞生長因子、血小板源生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子及白細(xì)胞介素1等炎性因子，同時血小板源生長因子通過活化中膜平滑肌細(xì)胞，可向內(nèi)膜轉(zhuǎn)移，由收縮表型向合成表型轉(zhuǎn)化，而合成表型在趨化作用下游走轉(zhuǎn)移，產(chǎn)生增殖，同時膠原、彈力纖維、蛋白多糖等基質(zhì)成分產(chǎn)生。肺炎支原體具有使動脈斑塊破裂以及促血栓形成的功能，可促進(jìn)間質(zhì)性膠原酶的合成，釋放，降解分子間質(zhì)性膠原蛋白的合成，繼而降解細(xì)胞外基質(zhì)，以達(dá)到破壞斑塊的穩(wěn)定性。

肺炎支原體感染致血漿C反應(yīng)蛋白（CRP）和纖維蛋白原（FIB）增高。盧敏等研究表明，Cpn可致CRP，F(xiàn)IB水平升高，結(jié)果顯示呈顯著正相關(guān)，提示Cpn 感染能夠參與體內(nèi)的炎性過程，增加中風(fēng)的風(fēng)險，有研究證實，伴有Cpn感染的缺血性腦卒中患者炎癥標(biāo)志物白細(xì)胞、FIB、CRP常增高，用大環(huán)內(nèi)酯類藥物如阿奇霉素，治療Cpn感染患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組CRP、FIB濃度可減少。得出Cpn感染與缺血性腦梗死的關(guān)系，可通過升高CRP及FIB介導(dǎo)[6]。

國外研究發(fā)現(xiàn)，Cpn的血清學(xué)表達(dá)增高同人頸動脈內(nèi)膜厚度的增加和缺血性腦卒中事件相關(guān)[7]。推測肺炎衣原體感染可以使外源觸發(fā)者來激活動脈斑塊炎性反應(yīng)和增加動脈斑塊的易損性，繼而局部血栓形成，引起腦動脈粥樣硬化的血脂代謝活動異常。Kuo觀測肺炎衣原體可以存在動脈斑塊中心的壞死處，認(rèn)為肺炎衣原體感染能激活單核細(xì)胞，從而攝取過多的低密度脂蛋白，進(jìn)展為泡沫細(xì)胞，加速脂質(zhì)在血漿中沉積。肺炎支原體還能增加對低密度脂蛋白（LDL）的氧化，通過增加對氧化修飾的低密度脂蛋白的攝取，嚴(yán)重阻礙了膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)，繼而高密度脂蛋白含量下降，三酰甘油水平升高，加速血漿脂質(zhì)進(jìn)一步沉積[8]，促進(jìn)了動脈粥樣硬化的進(jìn)展，增加缺血性腦卒中的發(fā)生。肺炎衣原體感染能夠介導(dǎo)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，加速了纖維蛋白原與CRP等炎癥蛋白的合成，使促凝血物質(zhì)，如組織因子產(chǎn)生高能夠?qū)е卵獫{脂質(zhì)水平代謝異?；顒?，促進(jìn)動脈硬化的形成[9]。

2 巨細(xì)胞病毒

巨細(xì)胞病毒（CMV）是皰疹病毒科的5型，結(jié)構(gòu)式為雙鏈線狀DNA病毒。它的外包直徑為100 nm，結(jié)構(gòu)顯示呈二十面體對稱的殼，在DNA鏈上，全長可以超過240 kb，是由長、短兩部分獨(dú)特序列（US）組成，包括了原始的基因產(chǎn)物、中間和終末產(chǎn)物。CMV基因在轉(zhuǎn)錄和表達(dá)上有獨(dú)特的時序性，可以分成即刻早期（IE）、早期（E）及晚期（L）的基因。其中，IE和L是對病灶而言有監(jiān)測和檢測功能。

Adam[10]在1987年，有研究首次報道AS人群巨細(xì)胞病毒感染的情況，結(jié)果顯示病例組巨細(xì)胞病毒抗體的陽性表達(dá)明顯高于對照組，高滴度的抗體陽性水平亦明顯高于對照人群，結(jié)果顯示抗體的水平不隨血脂，年齡性別高血壓，糖尿病等因素的不同而變異，提示了動脈粥樣硬化的人群的巨細(xì)胞病毒感染率明顯高于非粥樣硬化組。表明巨細(xì)胞病毒感染為動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險因素。Yi[11]等采用PCR，免疫組織化學(xué)和原位雜交等方法對35例缺血性腦卒中的患者和20例對照組的人群的頸動脈的HCMV DNA和抗體進(jìn)行了檢驗，結(jié)果表明缺血性腦卒中組患者的HCMV的立早基因和蛋白含量明顯高于對照組人群。Chen[12]等發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的HCMV IgM與IgG在病毒體內(nèi)的周期潛伏和感染在活躍增殖過程有關(guān)聯(lián)性，同時在血管內(nèi)皮損傷過程、平滑肌細(xì)胞增生，血管內(nèi)皮的凝血機(jī)制以及血漿脂質(zhì)代謝水平高表達(dá)中起著重要作用。

HCMV建立多種獨(dú)立的結(jié)構(gòu)可以逃避免疫系統(tǒng)的識別。所以，其產(chǎn)生的感染多為無癥狀的原發(fā)感染，組織產(chǎn)生的中和性抗體和細(xì)胞免疫反應(yīng)即使能防止外源性再感染，但宿主組織也不能完全清除已進(jìn)入組織中的HCMV，故此其在體內(nèi)潛伏并成低濃度的增殖，病毒和宿主之間保持了相對平衡，這種潛伏狀態(tài)亦可維持終身。但在機(jī)體免疫力低下時，這種平衡就可以被打破，體內(nèi)潛伏的HCMV產(chǎn)生激活，使細(xì)胞產(chǎn)生損害，而HCMV主要潛伏在動脈血管的內(nèi)皮和平滑肌[13]。

Sper[14]的研究顯示，CMV感染即刻早期的基因IE-84產(chǎn)物可以減少血管內(nèi)皮平滑肌細(xì)胞P53的基因表述，減少血管內(nèi)皮平滑肌細(xì)胞的凋亡，加速動脈粥樣硬化，加重術(shù)后動脈的再狹窄。Epstein等研究結(jié)果提示，血管平滑肌細(xì)胞中巨細(xì)胞病毒感染與細(xì)胞中的P53基因作用，可以干擾P53抑制平滑肌細(xì)胞的凋亡，巨細(xì)胞病毒感染產(chǎn)生IE84，加速平滑肌細(xì)胞的增生。

另一方面，巨細(xì)胞病毒感染可以加速IFN-γ的表達(dá)，增加MHC抗原的表達(dá)，加重血管動脈粥樣硬化病變。Wright等[15]對氨基酸序列進(jìn)行了分析，提示巨細(xì)胞病毒活動期間能夠產(chǎn)生即刻早期基因產(chǎn)物IE2蛋白，這種蛋白和人白細(xì)胞抗原HLA-DR具有高度相似性，機(jī)體對這種病毒產(chǎn)生的相容性抗原或者對具有抗原相似蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生對應(yīng)抗原抗體反應(yīng)，免疫損害嚴(yán)重的靶組織就是血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。

巨細(xì)胞病毒感染介導(dǎo)動脈粥樣硬化的可能與以下機(jī)制有關(guān)，CMV感染可以加大基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，促進(jìn)分解纖維帽的膠原蛋白纖維，促進(jìn)動脈粥樣斑塊改變成不穩(wěn)定的動脈斑塊，所以，CMV感染是動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中的獨(dú)立危險因素。

總之，巨細(xì)胞病毒感染特別是對活動期感染導(dǎo)致動脈粥樣硬化產(chǎn)生的缺血性腦卒中發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制是由多種機(jī)制介導(dǎo)的。

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