標準與強化預處理方案對急性淋巴細胞白血病異基因造血干細胞移植后療效的比較

張復華 劉啟發(fā) 李蕊 凌奕文 楊國雷 牛國敏 徐嘉愉

異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)是治療惡性血液病的主要手段。除原發(fā)疾病的特性外，allo-HSCT治療惡性血液病的療效依賴于預處理強度和移植物抗白血病效應(GVL)。而不同疾病對預處理強度和GVL的療效依賴性存在差異，一些研究表明急性淋巴細胞白血病(ALL)由于低GVL效應，其療效更加依賴于預處理強度，同時過強的預處理可增加非復發(fā)性移植相關(guān)死亡率。本文回顧性分析接受allo-HSCT的成人ALL采用不同預處理強度對其生存的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 203例成人ALL患者均為1995年5月～2010年10月期間在南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院血液科接受allo-HSCT。其中120例男性，83例女性。中位年齡為26歲(12～61)歲。移植前處于完全緩解狀態(tài)的患者136例，非完全緩解者67例。

1.2HLA配型和供者來源 111例血緣相關(guān)供受者HLA分型均采用血清學分型方法，HLA-A、B、DR血清學6/6位點全合91例， 5/6位點相合8例，4/6位點相合7例，3/6位點相合5例。非血緣及單倍型移植供受者HLA分型均采用高分辨基因法，82例非血緣相關(guān)供受者中54例為10/10或8/8位點全相合，9/10或7/8位點相合18例，8/10 或 6/8位點相合8例，7/10 或 5/8位點相合2例；10例接受單倍型移植。

1.3預處理方案 101例患者給予全身放療+環(huán)磷酰胺[TBI 4.5GY×2次，CY 60 mg/(kg·d)×2 d]的預處理方案，45例在TBI+CY基礎(chǔ)上加用依托泊甙(VP-16)或替尼泊甙(VM-26)，24例給予改良BuCY[白消安，4 mg/(kg·d)，-6、-5、-4 d；CY 60 mg/(kg·d)和阿糖胞苷 2.0 g/m2， -3、-2 d]預處理方案，33例給予FA+TBI+CY+VP-16(FLU 30 mg/m2和Ara-C 2 g/m2，-10至-6 d)預處理方案[1]。

1.4GVHD防治方案及DLI[2]接受HLA全合同胞供者移植的患者采用環(huán)孢霉素A(CsA)+短程甲氨喋呤(MTX，+1、+3 d)方案預防GVHD，接受無關(guān)、半相合移植患者采用CsA + MTX(+1、+3、+6 d) + 抗胸腺淋巴細胞球蛋白[ATG 2.5 mg/(kg·d)，-3、-2、-1 d]方案進行GVHD的預防，接受大于HLA一個位點不合同胞供者的移植患者除可采用上述三聯(lián)方案外，還可采用CsA + MTX+ 嗎替麥考酚酸酯(MMF 0.5 g，b.i.d.，0 d至+28 d)方案，移植前未緩解、接受大于HLA一個位點不合無關(guān)供者的移植患者采用CsA+MTX+MMF+ATG方案進行GVHD的預防。+30 d內(nèi)未出現(xiàn)aGVHD者，快速減量CsA(一周減量20%總量)，一旦發(fā)生急性GVHD(aGVHD)，即加用甲潑尼龍1～2 mg/(kg·d)治療，對于激素耐藥的aGVHD，則加用ATG或ATG聯(lián)合CD25單抗及其他免疫抑制劑；慢性GVHD(cGVHD)的初始治療使用激素+CsA，對于初始治療失敗的cGVHD則加用多種其他免疫制劑。

2 結(jié)果

2.1患者基本情況與移植特性 根據(jù)預處理方案劑量強度分為標準預處理組(TBI+CY、改良BuCY)和強化預處理組(TBI+CY+VP-16/VM-26、FA+TBI+CY+VP-16)。兩組患者在性別、年齡、Ph+、供者類型、移植方式、GVHD預防方案等方面均無明顯差異。其中，強化預處理組移植前疾病處于非CR狀態(tài)的患者比例明顯高于標準預處理組 (P=0.001)。

2.2造血重建與植入情況 205例ALL患者接受allo-HSCT，1例患者未能植活，1例患者在預處理期間死于感染，入組本研究的患者共203例。標準組和強化組ANC重建中位時間分別為15.3 d(11～19 d)和14.0 d(10～25 d)，兩者差異無統(tǒng)計學意義(P=0.414)；兩組PLT重建中位時間分別為22.8 d(7～35 d)和18.3 d(11～32 d)，兩者差異無統(tǒng)計學意義(P=0.104)。

2.3RRT與GVHD 根據(jù)Bearman’s標準[3]，兩組患者RRT發(fā)生率均為100%，RRT的發(fā)生程度差異無統(tǒng)計學意義。標準組和強化組發(fā)生0～Ⅰ°aGVHD分別為44和32例，發(fā)生Ⅱ～Ⅳ°aGVHD分別為40和20例，發(fā)生局限性cGVHD分別為23和23例，發(fā)生廣泛性cGVHD分別為18和8例，差異均無統(tǒng)計學意義(P=0.298、0.557)。

2.4復發(fā)與死亡 隨訪至2012年12月31日，中位隨訪時間為991 d(27～6212 d)。共62例患者復發(fā)，總復發(fā)率為30.5%。共110例患者死亡，總死亡率為54.2%，死于復發(fā)(包括首次或2次以上復發(fā)者)60例，aGVHD 23例，感染17例，cGVHD 7例，心功能衰竭1例，彌漫肺泡出血1例，顱內(nèi)出血1例。標準組復發(fā)率及死亡率(33.6%，55.2%)均較強化組(26.9%，48.7%)高，但差異均無統(tǒng)計學意義(P=0.433及P=0.450)，其中，CR狀態(tài)下患者行超強預處理方案移植，其死亡率比標準組明顯降低(P=0.017)。

2.5生存 隨訪時間如上述。標準組與強化組5年總生存率(OS)分別為(44.1±5.6)%和(46.8±7.8)%，無復發(fā)生存率(DFS)分別為(36.5±6.9)%和(44.9±7.5)%，強化組OS和DFS均較標準組高，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.831、0.652)。在CR期間行allo-HSCT患者，標準預處理者與強化預處理者，5年OS分別為(47.9±5.9)%和(68.0±9.9)%， DFS分別為(38.6±7.8)%和(68.0±9.1)%，強化組OS和DFS均較標準組高，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.063、0.082)；在非CR期間行allo-HSCT患者，標準預處理者與強化預處理者，5年OS分別為(20.0±12.6)%和(15.2±8.8)%， DFS分別為(20.0±12.6)%和(9.5±8.0)%，強化組OS和DFS均較標準組低，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.256、0.144)。

2.6危險因素 單因素與多因素分析均發(fā)現(xiàn)移植前處于非CR狀態(tài)者有較低的EFS和OS(P值均<0.05)，而HLA配型、預處理方案、CsA和DLI、aGVHD和cGVHD對復發(fā)、EFS和OS均未有明顯影響。

3 討論

移植后白血病復發(fā)是allo-HSCT治療成人ALL的主要障礙，尤其是難治與復發(fā)的ALL，采用標準的清髓性預處理方案(如TBI+CY)行移植，其移植后白血病復發(fā)率大于50%[4,5]。多種因素可影響移植后白血病復發(fā)，其中移植前體內(nèi)腫瘤負荷與復發(fā)密切相關(guān)[6]。為了降低移植前體內(nèi)殘留腫瘤負荷，一些研究者嘗試增加預處理強度以期降低移植后白血病的復發(fā)率，Schmid等和本研究小組曾經(jīng)報道強化預處理方案治療難治性白血病獲得較好的療效[1,7]，Shigematsu等報道37例ALL患者在標準TBI+CY基礎(chǔ)上加用VP16作為移植預處理方案，其移植后3年復發(fā)率僅為8.1%[8]。在這篇回顧性資料分析中，我們的結(jié)果顯示移植后5年復發(fā)率為30.5%，而難治與復發(fā)患者接受強化預處理方案移植者，其5年復發(fā)率為33.3%，較接受標準預處理方案者(50.0%)低。在非CR患者比例較大情況下，強化組OS及DFS均較標準組高，雖差異不具有統(tǒng)計學意義，但也在一定程度上反應強化組的生存優(yōu)勢。

移植前盡可能地降低腫瘤負荷，可降低患者移植后復發(fā)的風險，眾多文獻報道，未緩解狀態(tài)是預后差的獨立危險因素[9,10]。本研究也證實了上述結(jié)論，移植前未緩解狀態(tài)是生存及復發(fā)的獨立危險因素，移植前未緩解狀態(tài)患者發(fā)生死亡及復發(fā)的危險是緩解患者的2倍以上。雖然強烈的移植預處理能降低移植前腫瘤負荷，使移植后白血病復發(fā)率降低，同時過強的移植預處理也面臨RRT的發(fā)生率和致死率增加，影響移植后患者的生存[11,12]。平衡移植后復發(fā)與RRT是臨床工作者面臨的重要問題。在這篇報告中作者針對難治與復發(fā)白血病在標準TBI+CY預處理方案基礎(chǔ)上加以VP16/VM26或TBI+CY預處理前應用FA的增強的預處理方案，結(jié)果顯示強化預處理方案較之標準預處理方案并未增加RRT的發(fā)生率與致死率。

綜上所述，根據(jù)作者的報告得出：標準TBI+CY聯(lián)合VP16/VM26預處理和FA序貫TBI+CY預處理耐受性好，能降低移植后成人ALL的復發(fā)率、提高DFS和OS。

[1] Liu QF, Fan ZP,Zhang Y,et al.Sequential intensified conditioning and tapering of prophylactic immunosuppressants for graft-versus-host disease in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for refractory leukemia. Biol Blood Marrow Transplant, 2009,15(11):1376-1385.

[2] Liu QF,Fan ZP,Luo XD,et al.Epstein-Barr virus-associated pneumonia in patients with post-transplant lymphoproliferative disease after hematopoietic stem cell transplantation. Transpl Infect Dis,2003,12(4):284-291.

[3] Bearman SI,Appelbaum FR,Buckner CD,et al.Regimen-related toxicity in patients undergoing bone marrow transplantation. J Clin Oncol, 1988,6(10):1562-1568.

[4] Appelbaum FR,Chift RA,Buckner CD,et al.Allogeneic marrow transplantation for acute nonlymphoblastic leukemia after first relapse. Blood, 1983,61(5): 949-953.

[5] Ringden O,Labopin M,Tura S,et al.A comparison of busulphan versus total body irradiation combined with cyclophosphamide as conditioning for autograft or allograft bone marrow transplantation in patients with acute leukaemia. Acute Leukaemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Br J Haematol, 1996,93(3):637-645.

[6] Walter RB,Gooloy TA,Wood BL,et al.Impact of pretransplantation minimal residual disease, as detected by multiparametric flow cytometry, on outcome of myeloablative hematopoietic cell transplantation for acute myeloid leukemia. J Clin Oncol,2011,29(9):1190-1197.

[7] Schmid C,Schleuning M,Schwerdtfeger R,et al.Long-term survival in refractory acute myeloid leukemia after sequential treatment with chemotherapy and reduced-intensity conditioning for allogeneic stem cell transplantation. Blood, 2006,108(3):1092-1099.

[8] Shigematsu A,Kondo T,Yamamoto S,et al.Excellent outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation using a conditioning regimen with medium-dose VP-16, cyclophosphamide and total-body irradiation for adult patients with acute lymphoblastic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant,2008,14(5): 568-575.

[9] Bassan R,Hoelzer D.Modern therapy of acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol, 2011,29(5):532-543.

[10] Amino L,Vegna ML,Camera A,et al.Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2006:133-141.

[11] Mehta J,Powles R,Horton C,et al.Bone marrow transplantation for primary refractory acute leukaemia. Bone Marrow Transplant, 1994,14(3): 415-418.

[12] Ringden O,Labopin M,Bacigalupo A,et al.Transplantation of peripheral blood stem cells as compared with bone marrow from HLA-identical siblings in adult patients with acute myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol, 2002,20(24):4655-4664.