肺鱗癌分子靶向治療的研究現(xiàn)狀

李亞楠 周云芝 王洪武

肺癌是當(dāng)今世界最常見的人類惡性腫瘤之一，其死亡率居癌癥相關(guān)死因的首位。診斷的肺癌患者中約80%-85%為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC），其中肺鱗癌（squamous-cell lung cancer,SQCLC）約占NSCLC的20%-30%[1,2]，屬于一種常見的肺癌病理類型[3]。SQCLC治療除傳統(tǒng)手術(shù)及放化療外，靶向治療成為其目前治療的重要手段。隨著表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶受體抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）問世，給肺腺癌患者帶來巨大獲益后，肺腺癌的各種靶向藥物也已相繼進(jìn)入臨床，其治療效果、生存期得到明顯改善。相比肺腺癌，SQCLC的研究較滯后，仍無有效的靶向藥物指導(dǎo)臨床實(shí)踐[4]，原因可能是由于缺乏對(duì)其生物學(xué)特征的了解。隨著對(duì)基因?qū)W的深入研究為認(rèn)識(shí)SQCLC分子生物學(xué)特征提供了可能。在SQCLC發(fā)生發(fā)展過程中，相關(guān)分子靶點(diǎn)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）、磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞單位α（phosphoin-3-kinase catalytic alpha polypeptide, PIK3CA）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1（f i broblast growth factor receptor 1, FGFR1）、盤狀結(jié)構(gòu)域受體2（discoidin domain receptor 2, DDR2）、第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten, PTEN）、BRAF、MET、胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（insulin-like growth factor 1 receptor, IGF-1R）等發(fā)揮著重要作用。本文就SQCLC潛在分子靶點(diǎn)EGFR、PIK3CA、FGFR1、DDR2、PTEN、BRAF、MET、IGF-1R結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、生物學(xué)特征改變及靶向藥物治療的最新研究進(jìn)展綜述如下。

1 EGFR

EGFR是原癌基因c-erbB1的表達(dá)產(chǎn)物，是一個(gè)具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白受體，屬于表皮生長(zhǎng)因子受體（HER）家族成員之一，該家族包括HER1（ErbB-1）、HER2/c-neu（ErbB-2）、HER3（ErbB-3）和HER4（ErbB-4）。EGFR基因位于第七號(hào)染色體短臂上（7q12），長(zhǎng)約118 kb，由28個(gè)外顯子組成。編碼的EGFR是分子量為170 kDa的跨膜糖蛋白，編碼的蛋白由1,186個(gè)氨基酸殘基組成。EGFR位于細(xì)胞膜的表面，靠與配體結(jié)合來激活，目前發(fā)現(xiàn)的與EGFR胞外區(qū)結(jié)合的配體有：表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor, EGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α（transforming growth factor-α, TGF-α）、B細(xì)胞生長(zhǎng)因子（B-cell growth factor, BCGF） 、表皮調(diào)節(jié)素（epiregulin, EPR）。EGFR活化后可激活下游多條細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，激活可能導(dǎo)致細(xì)胞的分化、增殖、浸潤(rùn)以及新血管的發(fā)生[5,6]，其高表達(dá)還可導(dǎo)致組織癌變，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、粘附及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，與預(yù)后差有關(guān)。

EGFR在SQCLC中的突變率文獻(xiàn)報(bào)道各不相同，EGFR基因突變率在東亞裔肺腺癌人群中為30%-40%，但在同地區(qū)其他組織類型的NSCLC（包括SQCLC）中則較低[7,8]。Mu等[9]報(bào)道SQCLC的EGFR突變率為5.9%（6/102），而Lai等[10]報(bào)道282例SQCLC中有41例EGFR突變，突變率為14.5%。Hata等[11]研究認(rèn)為，純SQCLC無EGFR突變。然而有些學(xué)者認(rèn)為，EGFR在SQCLC中有突變是由于肺SQCLC中混有肺腺癌成分所致。通過王碧波等[12]認(rèn)為EGFR突變確實(shí)發(fā)生在肺SQCLC患者中，EGFR是SQCLC的驅(qū)動(dòng)基因之一。在臨床研究和實(shí)踐中，肺腺癌患者EGFR突變率明顯比SQCLC的高，且大部分EGFRTKI對(duì)肺腺癌患者有益，EGFR突變的SQCLC患者是否也具有肺腺癌突變者同樣的EGFR-TKI治療療效，目前缺乏大樣本的研究[13]報(bào)道，因此需大樣本的證實(shí)才能得出準(zhǔn)確的結(jié)論。Shukuya[14]等臨床研究對(duì)33例非腺癌患者進(jìn)行分析，其中27例為鱗癌，3例為腺鱗癌，21例患者發(fā)生EGFR突變，證實(shí)EGFR突變的SQCLC患者應(yīng)用EGFR-TKI治療的有效率、疾病控制率、中位無進(jìn)展生存期（27%、67%-70%和3個(gè)月）明顯低于EGFR突變的肺腺癌患者（66%、92%-93%和9.4個(gè)月）。SQCLC EGFR突變者臨床獲益程度也明顯低于EGFR突變的肺腺癌患者，之所以遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于肺腺癌患者，可能原因是與EGFR下游多條信號(hào)通路異?；罨嘘P(guān)。如在肺癌中可檢測(cè)到PIK3CA突變和拷貝數(shù)增加，且在SQCLC患者中出現(xiàn)的頻率明顯高于肺腺癌患者[15]。有關(guān)SQCLC分子靶向藥物EGFR-TKI——厄洛替尼的相關(guān)研究報(bào)道極少，但根據(jù)前瞻性研究和有關(guān)文獻(xiàn)證實(shí)，SQCLC厄洛替尼的治療療效及患者的耐受程度似乎好于吉非替尼，這是否與在常規(guī)治療下厄洛替尼處于高的血藥濃度及體外研究顯示其對(duì)部分野生型腫瘤細(xì)胞有效相關(guān)，尚未明確仍需進(jìn)一步研究。還有學(xué)者認(rèn)為SQCLC厄洛替尼治療有效者也可能是通過EGFR突變以外的機(jī)制調(diào)節(jié)介導(dǎo)的。另外有研究[13]報(bào)道，約30% SQCLC有EGFR擴(kuò)增，故基因的高拷貝數(shù)可能是預(yù)測(cè)SQCLC EGFR-TKI治療療效的一個(gè)指標(biāo)。因此隨著分子生物學(xué)和基因工程技術(shù)的飛速發(fā)展，利用其對(duì)大量EGFRTKI治療有效的SQCLC患者進(jìn)行全方面、深層次的研究、分析，有可能發(fā)現(xiàn)EGFR潛在的藥物治療新靶點(diǎn)[13]。

2 PIK3CA

PI K 3C A基因是由利用原位雜交技術(shù)（in situ hybridization, ISH）檢測(cè)到的一種癌基因、一種脂質(zhì)激酶編碼基因，還是逆轉(zhuǎn)錄病毒v-p3k癌基因在細(xì)胞內(nèi)的同系物，其長(zhǎng)34 kb，定位于3q26.32，包含20個(gè)外顯子，編碼1,068種氨基酸，該氨基酸產(chǎn)生一組長(zhǎng)124 kDa的蛋白。PIK3CA基因是由一個(gè)85 kDa調(diào)節(jié)亞基和一個(gè)110 kDa催化亞基組成，能編碼I類特異性磷酸化磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylino sitol 3-kinases, PI3Ks）的p110催化亞單位。在生長(zhǎng)因子的作用下，p85與酪氨酸激酶受體結(jié)合解除了p85對(duì)p110a的抑制，從而使PIP2磷酸化生成PIP3[16]。PIP3作為第二信使可激活A(yù)KT，PI3K/AKT細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的重要途徑，PI3Ks通過參與PI3K/AKT信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、粘附、遷移和凋亡[17,18]。PIK3CA突變主要發(fā)生在螺旋區(qū)和激酶區(qū)，且大部分集中在外顯子9和20。PIK3CA可在結(jié)腸癌、乳癌、肝癌、胃癌、肺癌等不同類型腫瘤中發(fā)生體細(xì)胞突變，且在結(jié)腸癌、乳癌、肝癌、胃癌突變率比較高，而在NSCLC中相對(duì)少見[19,20]。

Okudela等[20]運(yùn)用熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization, FISH）法檢測(cè)PIK3CA在肺癌中的突變率低為4.2%。Kawano和他的同事[21]調(diào)查確認(rèn)日本肺癌患者PIK3CA的突變率也較低為3.6%，并且證明其在鱗癌的突變率為5.6%，在腺癌突變的發(fā)生率僅為1.5%，由此可見PIK3CA在鱗癌突變率明顯高于腺癌。而PIK3CA在SQCLC中的擴(kuò)增率較突變率高，Ji等[22]用聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction, PCR）法證實(shí)近一半中國(guó)SQCLC患者有PIK3CA擴(kuò)增。目前已有針對(duì)PIK3CA突變的靶向藥物進(jìn)入肺癌早期臨床研究中，PIK3CA發(fā)生體細(xì)胞突變的活性可以被PI3K特異性抑制劑LY294002所抑制，其也可抑制NSCLC細(xì)胞系生長(zhǎng)且還與放化療具有協(xié)同作用[23]。而PI3K特異性抑制劑BKM120的I期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證明一半以上的患者疾病處于穩(wěn)定期，且患者一般耐受性好。目前BKM120的II期正在進(jìn)行有針對(duì)轉(zhuǎn)移性NSCLC的臨床試驗(yàn)，所有患者均接受P13K/AKT信號(hào)通路的檢測(cè)，或可通過檢測(cè)PIK3CA基因突變明確其變異與BKM120治療療效的相關(guān)性[24]。另外，通過檢測(cè)發(fā)現(xiàn)SQCLC EGFR敏感性突變的患者，EGFR-TKI的治療療效明顯低于突變的肺腺癌患者，可能與脂質(zhì)激酶活性增強(qiáng)及EGFR下游P13K/AKT細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常激活密切相關(guān)。大量研究[25]結(jié)果表明PIK3CA基因突變見于具有EGFR基因突變的腫瘤患者，PIK3CA突變與EGFR突變?yōu)榉桥潘?，如兩者共同存在突變則可導(dǎo)致耐藥，影響EGFR-TKI的治療療效[25]，對(duì)此還需進(jìn)一步進(jìn)行大規(guī)模、多方面、深入性的臨床研究。

3 FGFR1

FGFR1是FGFR家族成員之一[17]，是一類具有自身磷酸化活性的跨膜酪氨酸激酶受體。該基因位于染色體8p12，其在細(xì)胞增殖、分化、抗凋亡、遷移以及血管生成中起重要作用。FGFR1酪氨酸激酶家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4，通過擴(kuò)增、突變或易位從而導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生癌變[26]。FGFR1基因擴(kuò)增是SQCLC最常見的改變之一。Weiss等[27]研究的結(jié)果也顯示，F(xiàn)GFR1基因擴(kuò)增主要見于SQCLC，SQCLC常見于吸煙患者，由此FGFR1基因擴(kuò)增的患者傾向于不良的生存預(yù)后。

Zhang等[28]分析報(bào)道中國(guó)人FGFR1基因在SQCLC中的擴(kuò)增率高于肺腺癌患者，與Heist等[29]報(bào)道的美國(guó)、德國(guó)患者結(jié)果一致。Dutt等[30]分析證實(shí)了57例SQCLC樣本中，有FGFR1擴(kuò)增的SQCLC為21%，而腺癌僅占3%。Schildhaus等[31]研究報(bào)道402例NSCLC組織中FGFR1的水平，發(fā)現(xiàn)其中有20%-30%的SQCLC患者存在擴(kuò)增，而肺腺癌中未見擴(kuò)增。中外研究均證實(shí)，SQCLC中FGFR1擴(kuò)增率明顯高于肺腺癌，且在亞歐人群中不存在明顯的種族差異。Weiss等[27]在SQCLC的細(xì)胞中首次發(fā)現(xiàn)FGFR1激活可引起腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，特異性阻斷其激活，能使腫瘤細(xì)胞靶病灶明顯縮小。FGFR1過表達(dá)與吸煙的鱗癌患者有關(guān)，提示煙草中可能有破壞該蛋白質(zhì)的編碼基因，該編碼基因與SQCLC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。還通過對(duì)155例SQCLC患者中進(jìn)行單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism, SNP）分析，發(fā)現(xiàn)15例存在FGFR-1基因缺陷，其中11例有吸煙史，余4例吸煙狀態(tài)具體不詳。而借助FISH的方法在其他153例SQCLC標(biāo)本中進(jìn)行檢測(cè)，得出22%存在FGFR1擴(kuò)增[18]。相比較鱗癌患者，非鱗癌患者基因缺陷發(fā)生率低。肺癌FGFR1抑制劑是PD173074，通過PD173074的作用進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)PD173074能抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)并導(dǎo)致其死亡。進(jìn)一步研究動(dòng)物試驗(yàn)表明，F(xiàn)GFR1抑制劑PD173074治療存在FGFR1基因缺陷的SQCLC患者，能使患者從中獲益。以FGFR1為靶點(diǎn)的抑制劑BIBF1120、BGJ398、TK1258和E3180等研究正在進(jìn)行之中，其中進(jìn)行的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)研究[32]結(jié)果顯示，以化療失敗后的晚期NSCLC患者，接受BIBF1120治療后中位無進(jìn)展生存期可長(zhǎng)達(dá)5個(gè)月，通過對(duì)其分析顯示鱗癌與非鱗癌患者可同樣獲益。

4 DDR2

DDR2基因定位于染色體1q23.3，是一種可以和膠原蛋白結(jié)合的受體型酪氨酸蛋白激酶。在細(xì)胞調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，可調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡。DDR2配體為纖維型膠原，通過其與受體結(jié)合調(diào)節(jié)細(xì)胞外重建機(jī)制、可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)DDR2磷酸化還可誘導(dǎo)EGFR下游多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[24]。DDR2的激活也與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移有關(guān)，其活性形式主要是體細(xì)胞突變，而擴(kuò)增相對(duì)比較少見。

Hammerman等[33]研究報(bào)道290例鱗癌組織標(biāo)本DDR2總體突變率為3.8%，277例SQCLC組織樣本突變率為3.2%。通過對(duì)DDR2突變率與臨床病理特征的關(guān)系進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)DDR2突變與患者的年齡、性別、吸煙情況等特征無明顯相關(guān)性。同時(shí)大量學(xué)者還發(fā)現(xiàn)，DDR2是SQCLC潛在的藥物靶向治療位點(diǎn)。EGFR-TKI——達(dá)沙替尼可抑制DDR2突變的SQCLC患者細(xì)胞的生長(zhǎng)，因此可認(rèn)為DDR2突變與達(dá)沙替尼具有相關(guān)性。在對(duì)DDR2進(jìn)行臨床研究測(cè)試發(fā)現(xiàn)，DDR2突變可以被達(dá)沙替尼聯(lián)合厄洛替尼抑制劑所抑制。如1例接受達(dá)沙替尼和厄洛替尼聯(lián)合治療的EGFR野生型的SQCLC患者，在治療后穩(wěn)定期可長(zhǎng)達(dá)14個(gè)月之久。如果大樣本量研究能夠證實(shí)，DDR2突變對(duì)達(dá)沙替尼療效具有預(yù)測(cè)作用[34,35]，則可為SQCLC分子靶向治療帶來新的突破，更可進(jìn)一步為中晚期SQCLC尤其是為耐化療藥及化療失敗的患者提供更全面、更合理的治療方案。

5 PTEN

PTEN定位于染色體10q23.3區(qū)，全長(zhǎng)200 kb，由9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子組成，其cDNA含有1,209個(gè)核苷酸組成的開放閱讀框架，編碼著由403個(gè)氨基酸組成、分子量為47,000的蛋白質(zhì)。PTEN蛋白中與抑癌功能相關(guān)的結(jié)構(gòu)由氨基端（N端）磷酸酯酶結(jié)構(gòu)域、脂質(zhì)結(jié)合的C2結(jié)構(gòu)域和羧基端（C端）結(jié)構(gòu)域這3個(gè)區(qū)域共同組成[36]。在PTEN蛋白的氨基酸序列中，N端與細(xì)胞骨架張力蛋白（tensin）、神經(jīng)觸突泡轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)輔助蛋白（auxilin）具有高度同源性。其中輔助蛋白與神經(jīng)突觸小泡的運(yùn)輸密切相關(guān)，張力蛋白參與細(xì)胞的聚集與粘附。脂質(zhì)結(jié)合C2結(jié)構(gòu)域能以Ca2+非依賴性方式使PTEN與細(xì)胞膜磷脂結(jié)合，參與PTEN催化結(jié)構(gòu)域在細(xì)胞膜的正確有效定位和體內(nèi)細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[37]。羧基端結(jié)構(gòu)域包括兩個(gè)PEST序列和尾去的一個(gè)PDZ結(jié)構(gòu)域[38]，PEST序列酪氨酸、絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化和PDZ結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)之間的蛋白-蛋白的作用對(duì)調(diào)節(jié)其自身的穩(wěn)定性和酶活性有重要作用。PTEN可使絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸殘基去磷酸化，拮抗由蛋白酪氨酸激酶（PTK）介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，同時(shí)作為酯性磷酸酶、磷酸酰肌醇-3,4,5三磷酸酯（PIP3）及負(fù)性調(diào)節(jié)1-磷酸酰肌醇-3-激酶（PI3K）的信號(hào)傳導(dǎo)通路[39,40]。

PTEN基因失活可表現(xiàn)為突變、缺失及PTEN mRNA或蛋白的低表達(dá)、失表達(dá)、甚至不表達(dá)。PTEN具有不穩(wěn)定性，其失活在NSCLC中廣泛存在。Tang等[41]報(bào)道發(fā)現(xiàn)，46.1%的NSCLC患者存在PTEN缺失，其中鱗癌高達(dá)52.9%。PTEN缺失也可引起PI3K/AKT等多條下游信號(hào)通路的異常調(diào)節(jié)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、粘附，抑制其凋亡，并介導(dǎo)腫瘤患者對(duì)治療的耐藥。目前尚無特異性針對(duì)PTEN基因的靶向治療藥物，但由于PTEN是PI3K/AKT信號(hào)通路的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，故其能阻斷PI3K/AKT信號(hào)通路，而起到抗腫瘤治療的作用，因此主要靶向治療藥物均特異性作用于下游AKT靶點(diǎn)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，PTEN基因突變與AKT抑制劑有緊密的關(guān)聯(lián)性，因此AKT抑制劑可治療PTEN突變的腫瘤患者。目前正在研發(fā)的AKT抑制劑有GDC-0068、MK-2206等，其中GDC-0068的研究正處于NSCLC治療的I期臨床試驗(yàn)，而MK-2206則已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)[24]。

6 BRAF

BRAF基因首先是在人類尤文氏瘤中發(fā)現(xiàn)并克隆確認(rèn)，是一個(gè)活性的DNA序列，與CRAF和ARAF具有很高的同源性，因此稱其為BRAF。BRAF是RAF家族成員之一，該家族還包括ARAF、CRAF[42]。BRAF基因位于人類染色體7q34，編碼著783個(gè)氨基酸的蛋白，其是最為關(guān)鍵的激活因子。BRAF蛋白是RAS-絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路中一種重要的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，參與調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡。發(fā)生突變后的BRAF能持續(xù)激活MAPK通路，激活后可導(dǎo)致MEK/ERK信號(hào)通路過度紊亂，紊亂后的MEK/ERK與細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子相結(jié)合，激活下游多種因子，從而導(dǎo)致細(xì)胞的增殖、惡變。

目前BRAF基因突變最主要有2種類型：約20%的突變發(fā)生于外顯子11，80%發(fā)生于外顯子15，即酶功能域的V600E。BRAF基因的突變?cè)诤谏亓鍪亲钤绨l(fā)現(xiàn)的也是最常見的，其次是甲狀腺癌，在直腸癌、卵巢癌、淋巴瘤、肝癌及肺癌中發(fā)生率低。約3%的SQCLC中存在BRAF突變，且突變的類型以發(fā)生在外顯子11為主，通過此檢測(cè)研究可能為臨床治療帶來新的思路[43]。BRAF抑制劑已研制出很多，有索拉菲尼、PLX4032、GSK2118436等，其中索拉菲尼已被批準(zhǔn)用于肝癌、腎癌等多種腫瘤，屬于多個(gè)受體激酶抑制劑，因此缺乏特異性。以PLX4032為代表的BRAF抑制劑在發(fā)生V600E突變的黑色素瘤臨床試驗(yàn)中取得了明顯的治療療效，GSK2118436選擇性抑制劑在對(duì)膠質(zhì)瘤的研究中顯示了明顯的抗腫瘤活性，而目前針對(duì)NSCLC的II期臨床研究正在進(jìn)行試驗(yàn)中[44,45]。

7 MET

MET屬于能編碼肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor, HGF）酪氨酸激酶受體（receptor tyrosine kinases,RTKs）超家族成員之一。MET是一種具有自主磷酸化活性的跨膜受體，還是一種酪氨酸激酶受體[46]。MET位于人類染色體7q31區(qū)，其持續(xù)激活后可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、分化、抗凋亡。與此同時(shí)，MET擴(kuò)增也是腫瘤細(xì)胞對(duì)吉非替尼產(chǎn)生耐藥的原因之一[47]。

以前普遍認(rèn)為MET在肺腺癌和SQCLC兩種NSCLC中的擴(kuò)增水平無明顯差別，而目前認(rèn)為其實(shí)在肺癌組織中MET的真正擴(kuò)增是比較少見的。Go等[48]在97例SQCLC中檢測(cè)到6%左右的MET的真實(shí)擴(kuò)增，而肺腺癌卻未檢測(cè)到。以MET為靶點(diǎn)的小分子抑制劑有PF-02341066、GSK13630889、XL184等均已相繼進(jìn)入臨床試驗(yàn)中。Hellerstedt等[49]調(diào)查的一項(xiàng)以肺癌晚期（IV期）為主的II期臨床試驗(yàn)，約30%的肺癌患者病理類型為鱗癌，接受Cabozantinib（XL184）治療的患者中約有65%出現(xiàn)腫瘤消退現(xiàn)象。

8 IGF-1R

IGF-1R是一種跨膜的酪氨酸蛋白受體，屬于跨膜酪氨酸受體家族，對(duì)細(xì)胞的增殖、分化及凋亡具有非常重要的調(diào)控作用。IGF-1R可與IGF家族中的IGF-I、IGF-II、胰島素3個(gè)配體結(jié)合，而與IGF-I結(jié)合的親和力最高，結(jié)合后可激活酪氨酸激酶，啟動(dòng)下游一系列細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，促進(jìn)細(xì)胞增殖分化、抑制細(xì)胞凋亡[50]。IGF-1R基因位于染色體15q26，能促進(jìn)G1期至S期細(xì)胞的增殖，抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡。

Nakagawa等[51]發(fā)現(xiàn)，IGF-1R在SQCLC中的表達(dá)率明顯高于肺腺癌表達(dá)率（46.8% vs 23.6%）。亦有研究結(jié)果也證實(shí)，IGF-1R表達(dá)在SQCLC中較其他類型NSCLC更為多見，在SQCLC中占41.3%，在其他類型NSCLC中共占34.2%。IGF-1R抑制劑有以IGF-1R為靶點(diǎn)的單克隆抗體figitumumab（CP-751871）、以O(shè)SI-906為代表的IGF-1R小分子抑制劑。前者已進(jìn)入臨床研究，Karp等[52]進(jìn)行的一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，接受卡鉑+紫杉醇化療合并應(yīng)用figitumumab的SQCLC患者客觀有效率為約達(dá)80%左右。后者抑制劑也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段[44]。

近年來隨著基因工程技術(shù)的迅速發(fā)展及靶向藥物的不斷研發(fā)，EGFR-TKI開啟了NSCLC靶向治療的新方向，NSCLC的治療已逐步進(jìn)入基于分子標(biāo)志物的個(gè)體化治療時(shí)代。但靶向藥物治療受益的人群往往是肺腺癌患者，SQCLC的相關(guān)研究比較落后，仍缺乏有效的治療手段和臨床有效的靶向藥物。目前除EGFR、PIK3CA、PTEN、FGFR1、DDR2、BRAF、MET、IGF-1R是SQCLC的靶向治療位點(diǎn)，尚還有EGFRvIII、K-ras、TP53、SOX2等。PI3K/AKT等在內(nèi)的通路也值得關(guān)注，上述SQCLC的這些靶向治療位點(diǎn)、通路已逐漸成為熱點(diǎn)，正在被眾多學(xué)者進(jìn)行深入的研究。而相關(guān)的有效的臨床靶向治療藥物有的正在研發(fā)，有的靶向藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。通過不斷地對(duì)SQCLC分子生物學(xué)特征的認(rèn)識(shí)，更多的SQCLC分子靶點(diǎn)將被不斷的發(fā)現(xiàn)，相關(guān)的個(gè)體化靶向治療、靶向藥物也將取得深入的發(fā)展。相信通過對(duì)SQCLC分子生物學(xué)特征基礎(chǔ)的掌握、采用分子標(biāo)志物進(jìn)行大樣本前瞻性患者篩選的臨床研究以及分子特征的檢測(cè)受到足夠重視，并且綜合考慮組織學(xué)分型、分子分型，不但有助于盡快明確腫瘤的生物學(xué)特性，而且可以為SQCLC患者選擇更加合理的、個(gè)體化治療方案。肺腺癌通常為單個(gè)驅(qū)動(dòng)基因的改變，而SQCLC可表現(xiàn)為數(shù)個(gè)驅(qū)動(dòng)基因或幾條信號(hào)通路同時(shí)發(fā)生變化，提示聯(lián)合靶向治療可能對(duì)SQCLC的治療更加有效。