胃癌一級親屬的研究進展及篩查策略

孟欣穎 周長宏*

（青島市市立醫(yī)院（東區(qū)）干保二科，山東 青島 266071）

胃癌一級親屬的研究進展及篩查策略

孟欣穎 周長宏*

（青島市市立醫(yī)院（東區(qū)）干保二科，山東 青島 266071）

胃癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，胃癌一級親屬（FDR）是胃癌發(fā)生的危險因素。在胃癌的FDR中，癌前病變更為常見。在一些遺傳因素相關(guān)的胃癌中，如家族性胃癌或遺傳性腫瘤綜合征，胃癌的FDR還可能攜帶某些特定基因的突變以作為遺傳學(xué)標志。鑒于胃癌FDR具有遺傳易感性，因此對這部分人群進行篩查可能具有良好的費效比。前篩查方法主要包括幽門螺桿菌（HP）篩查、血清胃蛋白酶原（PG）檢測、胃鏡檢查以及家系調(diào)查和基因突變的檢測。本文就目前胃癌FDR的研究進展和常用篩查方法作一綜述。

胃癌；一級親屬；幽門螺桿菌；內(nèi)鏡；胃蛋白酶原

胃癌是常見的消化道惡性腫瘤，位列全球最常見癌癥的第四位，每年大約有70萬人死于胃癌，占所有癌癥死亡人數(shù)的10%[1]。胃癌的發(fā)生存在地區(qū)和人種的差異，這種差異可能有遺傳或環(huán)境因素的參與。家族史是胃癌發(fā)生風險的獨立預(yù)測因素，胃癌的家族聚集現(xiàn)象既體現(xiàn)了遺傳易感性，也提示一些遺傳以外的因素作用，如暴露于共同的外部環(huán)境（幽門螺桿菌感染，吸煙，或共同的飲食習(xí)慣）。

1 一級親屬是胃癌發(fā)生的危險因素

有個一級親屬（FDR）患胃癌是公認的胃癌發(fā)生的危險因素，不同種族和地區(qū)這部分人群患癌相對風險度的比值比（OR）波動于2～10[2]。

伊朗Safaee等[3]研究發(fā)現(xiàn)，9.7%的胃癌患者和5.6%的健康查體者有胃癌家族史，這些患胃癌的風險將增加2倍。胃癌家族史，尤其是FDR患癌，增加了發(fā)生胃癌的風險。Wen等[4]分析了3131例胃癌患者的遺傳特征，有上消化道癌陽性家族史的患者發(fā)病年齡低于無家族史的，且同時共患消化道癌明顯高于陰性組。結(jié)果表明，在胃癌高發(fā)區(qū)遺傳因素將影響胃賁門腺癌的發(fā)病年齡和共患癌的數(shù)量?；嘉赴┑南鄬︼L險在有FDR患癌者中升高，但實際的患病風險存在種族和地區(qū)的差異，即患癌的風險與當?shù)氐幕€胃癌發(fā)生率有關(guān)。這可能提示，在不同的國家和地區(qū)存在不同的易感基因位點。男性的胃癌罹患風險在加拿大和美國接近1%，但在日本多超過10%。在加拿大，有FDR患癌的男性，發(fā)生胃癌的相對風險為2.9，罹患風險約為3%。而在日本患者的家屬中，當相對風險為2.9時，其罹患風險將達到30%[5]。

2 FDR中癌前病變更為常見

腸化生和萎縮在FDR中更為常見。一項分析胃癌FDR中癌前病變發(fā)生率的研究[6]，發(fā)現(xiàn)FDR中HP的感染率為77.7%，對照組中為75.7%。慢性胃炎分別為90.4%和81.1%。從組織學(xué)角度看，7.4%的研究組有萎縮存在，而在對照組萎縮為1.7%，腸化生沒有明顯差異。不典型增生在FDR中為4%，對照組中僅為0.4%。Zullo等[7]指出，在德國，腸化生在FDR中的發(fā)生率為28.4%，相匹配的對照組為12.2%，在韓國分別為26.1%和12.9%，在英國分別為19%和11.7%，但在巴西的研究中并無差別。Rokkas等[8]進行一項薈萃分析，自155項研究中選取11項符合標準的研究，包含1500例胃癌患者的FDR，對照組為2638例。HP患病率，合并比值比為1.925，萎縮為2.2，腸化生為1.982。表明，F(xiàn)DR有較高的HP感染率、胃萎縮和腸化生的發(fā)生率，患胃癌的風險增加。

3 遺傳因素相關(guān)的胃癌

家族性胃癌（FGC）和遺傳性胃癌（HGC）經(jīng)常用于描述胃癌的家族聚集現(xiàn)象，但二者確切的定義還不明確。有報道[9]認為，10%的胃癌病例呈家族聚集現(xiàn)象，1%～3%的胃癌病例具有明顯的遺傳特征，前者可稱為FGC，而后者應(yīng)稱為HGC。如能獲得病理Lauren分型，F(xiàn)GC可進一步分為家族性腸型胃癌（FIGC）、家族性彌漫型胃癌（FDGC）以及遺傳性彌漫型胃癌（HDGC）。1999年國際遺傳性胃癌協(xié)作研究組制訂了HDGC的診斷標準[10]，包括：①一級或二級親屬中彌漫型胃癌患者數(shù)≥2例，其中至少有1例＜50歲；或②一級或二級親屬中彌漫型胃癌患者數(shù)≥3例，不論年齡大小。如先證者患有彌漫型胃癌，但不符合HDGC的診斷標準，即稱為FDGC。但新西蘭判定標準對HDGC的定義是專指具有鈣黏附蛋白基因（CDH1）種系突變的胃癌家系[11]。約40%的HDGC患者攜帶CDHl基因突變，這些攜帶者終生發(fā)生胃癌的概率為80%，女性還易患乳腺癌[12]。

4 胃癌FDR的篩查策略

4.1 胃癌的FDR應(yīng)作為胃癌篩查的目標人群。目前，胃癌的高危人群是指具有癌前疾病和癌前病變的患者。如前述，F(xiàn)DR中癌前疾病以及癌前病變的發(fā)生率均高于普通人群，在一些遺傳因素主導(dǎo)的胃癌中，作為FDR更有著較高的遺傳易感性，因此，F(xiàn)DR應(yīng)該作為胃癌篩查的對象之一。張常華等的研究顯示，F(xiàn)GC先證者患病的FDR中男性106例，明顯高于女性（44例），因此，先證者FDR中男性應(yīng)視為高危人群[13]。

4.2 HP的篩查：在人群中篩查HP感染對于預(yù)防胃癌的發(fā)生具有良好的費效比。據(jù)測算，當根治HP感染能減少胃癌發(fā)生的有效率為50%時，在30～40歲的人群中進行一次性篩查HP感染并治療陽性者可減少16.6%的胃癌發(fā)生，并且在胃癌高發(fā)區(qū)可能獲益更大[14]。由此可見HP的篩查是預(yù)防胃癌的重要措施之一。

4.3 血清胃蛋白酶原檢測：胃蛋白酶原（PG）分為Ⅰ型和Ⅱ型，PGⅠ和PGⅡ均可由胃底和胃體主細胞和黏液頸細胞分泌，但PG Ⅱ還來自胃竇的幽門腺和十二指腸近端的Brunner腺。嚴重萎縮性胃炎以及伴腸化生、異型增生和胃癌時血清PGⅠ水平和PGⅠ/Ⅱ比值降低。國內(nèi)研究[15-16]指出，在國人中，血清PG檢測初篩胃癌的參考界值以PGⅠ≤70 ng/mL及PGⅠ/Ⅱ＜3為宜。以PGⅠ≤70 ng/mL及PGⅠ/Ⅱ＜3為界值，血清PG檢測篩查胃癌的敏感性和特異性分別為74.1%和84.9%。因此血清PGⅠ水平和PGⅠ/Ⅱ可作為篩查胃癌高危人群的標志物，PG篩查結(jié)果陽性的個體應(yīng)接受胃鏡檢查以排除胃癌。

4.4 胃鏡檢查：普通胃鏡檢查普及度高，技術(shù)要求相對較低，據(jù)朱黎明等[17]的統(tǒng)計，普通胃鏡診斷胃癌的假陰性率僅為0.6%，如加上活檢組織病理學(xué)檢查，準確率可達97.4%，敏感度為93.8%，特異性為99.6%。由于普通胃鏡的使用非常廣泛，因此，提高普通胃鏡的診斷水平對胃癌的篩查有意義。采用直接胃鏡篩查方案進行胃癌篩查時，技術(shù)人員對胃鏡檢查技術(shù)與方法的掌握及對早期病變的辨別將直接影響篩查效果。因此，在項目實施前進行統(tǒng)一培訓(xùn)、嚴格執(zhí)行技術(shù)操作規(guī)范是提高高級別上皮內(nèi)瘤變及早期胃癌檢出率的關(guān)鍵[18]。除普通胃鏡外，尚有放大內(nèi)鏡、染色內(nèi)鏡、窄帶成像技術(shù)（NBI）[19-21]也用于胃早癌的篩查。

4.5 血清PG檢測聯(lián)合胃鏡檢查：袁媛等[22]在遼寧莊河地區(qū)采用血清PG檢測和胃鏡胃黏膜活檢的兩輪篩查法對年齡＞35歲、有胃病史或有胃癌家族史者進行了3次大規(guī)模人群篩查，共計篩查13078例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以胃鏡檢查和胃黏膜活檢作為金標準，以PGⅠ/PGⅡ≤7為臨界值時，血清PG檢測篩查胃癌的靈敏度為64.3%，特異度為69.1%，成本效益比為1∶2.6。因此認為兩輪篩查法具有實用價值。

4.6 家族性胃癌：除HP檢測和內(nèi)鏡檢查外，對于家族性胃癌，家系調(diào)查和遺傳性檢測成為重要的篩查手段。FGC先證者與散發(fā)胃癌患者在臨床病理特征和預(yù)后方面沒有顯著性差異，因此通過腫瘤臨床病理特征來發(fā)現(xiàn)FGC不可行，只有通過家系調(diào)查和家系分析才能發(fā)現(xiàn)FGC[13]。CDH1基因突變是篩查HDGC的主要遺傳標志物。目前發(fā)現(xiàn)CDH1基因的突變位點100多個，但還沒有一致的突變熱點。符合檢測CDH1突變的家系是：有2個FDR或二級親屬患胃癌，1個年齡低于50歲以及1個具有確診的彌漫型胃癌。48%符合這個標準的家系攜帶CDH1基因突變?；虻臋z測可從16歲開始[22]。

綜上，胃癌患者的FDR是胃癌的易患人群，應(yīng)通過詳細的詢問病史，必要時進行家系調(diào)查，加之使用目前可行的篩查方案對其進行篩查和隨訪，以達到早期發(fā)現(xiàn)胃癌、早期診治、可提高生存率和生存質(zhì)量。

[1] Parkin DM,Bray FI.Cancer burden in the year 2000.The global picture[J].Eur J Cancer,2001,37(Suppl 8):S4-66.

[2] Dhillon PK,Farrow DC.Family history of cancer and risk of esophageal and gastric cancers [J].Int J Cancer,2001,93(1):148-152.

[3] Safaee A,Moghimi-Dehkordi B.Family history of cancer and risk of gastric cancer in Iran[J].Asian Pac J Cancer Prev,2011,12(11):3117-3120.

[4] Wen D,Shan B.A positive family history of esophageal/gastric cardia cancer with gastric cardia adenocarcinoma is associated with a younger age at onset and more likely with another synchronous[J].Eur J Med Genet,2010,53(5):250-255.

[5] Yaghoobi M,Bijarchi R.Family history and the risk of gastric cancer[J].Br J Cancer,2010,102(2):237-242.

[6] Mansour-Ghanaei F,Joukar F.Gastric precancerous lesions in first degree relatives of patients with known gastric cance[J].Asian Pac J Cancer Prev,2012,13(5):1779-1782.

[7] Zullo A,Hassan C.Follow-up of intestinal metaplasia in the stomach[J].World J Gastrointest Oncol,2012,4(3):30-36.

[8] Rokkas T,Sechopoulos P.Helicobacter pylori infection and gastric histology in first-degree relatives of gastric cancer patients[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol,2010,22(9):1128-1133.

[9] 于俊秀,李振方.家族性胃癌研究進展[J].國際腫瘤學(xué)雜志,2013, 40(1):65-68.

[10] Caldas C,Carneiro F.Familial gastric cancer:overview and guidelines for management[J].J Med Genet,1999,36(12):873-880.

[11] Guilford PJ,Hopkins JB.E-cadherin germline mutations define an inherited cancer syndrome dominated[J].Hum Mutat,1999,14(3):249-255.

[12] Corso G,Marrelli D.Familial gastric cancer:update for practice management[J].Fam Cancer,2011,10(2):391-396.

[13] 張常華,宋武.家族性胃癌發(fā)病特征及預(yù)后的調(diào)查分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2013,93(16):1214-1218.

[14] 王倩,金丕煥.篩查幽門螺桿菌預(yù)防胃癌的Markov模型衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價[J].中華流行病學(xué)雜志,2003,24(2):135-139.

[15] 袁媛,張聯(lián).胃癌高發(fā)現(xiàn)場高危人群綜合防治研究[J].中國腫瘤,2001,10(3):139-142.

[16] 徐巧蓮,萬小勇.血清胃蛋白酶原檢測在胃癌篩查中的價值[J].胃腸病學(xué),2012,17(10):614-617.

[17] 朱黎明,戴強.早期胃癌的胃鏡診斷進展[J].內(nèi)科理論與實踐, 2010, 5(3):263-267.

[18] 馮莉,吳云林.基層醫(yī)院提高早期胃癌診斷水平的途徑和方法[J].現(xiàn)代消化及介入診療,2012,17(1):31-34.

[19] Tajiri H,Doi T.Routine endoscopy using a magnifying endoscope for gastric cancer diagnosis[J].Endoscopy,2002,34(10):772-777.

[20] Dinis-Ribeiro M,da Costa-Pereira A.Magnification chromoendoscopy for the diagnosis of gastric intestinal metaplasia[J].Gastrointest Endosc,2003,57(4):498-504.

[21] 徐麟,劉吉勇.窄帶成像技術(shù)結(jié)合放大內(nèi)鏡在早期胃癌診斷中的價值研究[J].中華消化內(nèi)鏡雜志,2009,26(8):415-418.

[22] Guilford P, Humar B.Hereditary diffuse gastric cancer: translation of CDH1 germline mutations into clinical practice[J].Gastric Cancer,2010,13(1):1-10.

R735.2

A

1671-8194（2014）34-0055-02

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