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    系統(tǒng)性硬化癥研究現(xiàn)狀及治療進(jìn)展

    2014-01-24 02:39:22洪文湯依群
    中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用 2014年18期
    關(guān)鍵詞:硬皮病硬化癥現(xiàn)狀及

    洪文 湯依群

    系統(tǒng)性硬化癥研究現(xiàn)狀及治療進(jìn)展

    洪文 湯依群

    系統(tǒng)性硬化癥(SSc)是涉及炎癥, 纖維化, 血管病變的多系統(tǒng)自身免疫疾病。臨床上以皮膚增厚和內(nèi)臟組織進(jìn)行性纖維化為特征, 常表現(xiàn)為雷諾現(xiàn)象、肺動脈高壓、肺組織纖維及腎危象等致死性內(nèi)臟損害, 根據(jù)其皮膚病變的程度及病變累及的部位, 可分為局限性和彌漫性。該病發(fā)病率和死亡率高, 以女性為主女:男=(4.6:1), 以45~60歲為發(fā)病高峰, 一般認(rèn)為系統(tǒng)性硬化癥的發(fā)生和遺傳易感性及環(huán)境因素相互作用相關(guān), 研究表明遺傳因素占有重要的地位。本文主要討論目前SSc研究現(xiàn)狀及常用藥物的使用。

    系統(tǒng)性硬化癥;硬皮?。恢委?/p>

    系統(tǒng)性硬化癥(SSc)或硬皮病是一種慢性自身免疫疾病, 以皮膚纖維化并增厚、內(nèi)臟牽連為特征。近年來, 對于了解SSc復(fù)雜的病理有了很大的進(jìn)步, 但仍沒有轉(zhuǎn)化為新的治療。本文根據(jù)早期系統(tǒng)性硬化癥前瞻性登記處(PRESS)、歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(EULAR)和歐洲硬皮病試驗和研究小組(EUSTAR)的討論結(jié)果以及近年來的臨床試驗, 討論SSc的研究現(xiàn)狀及免疫抑制劑, 生物治療, 干細(xì)胞移植等治療SSc的應(yīng)用。

    1 系統(tǒng)性硬化癥研究現(xiàn)狀

    隨著免疫診斷學(xué)的進(jìn)步, 越來越多的SSc特定的自身抗體已被發(fā)現(xiàn), 研究表明這些自身抗體可以預(yù)測臨床特征, 盡管取得了很大的進(jìn)步, 但仍需要尋找SSc的生物標(biāo)志物和預(yù)后指標(biāo)。至今為止對SSc所有可行的治療有效性仍有限, 主要原因是SSc的臨床異質(zhì)性以及SSc的器官并發(fā)癥。

    SSc是一種復(fù)雜的多基因疾病, 最近大規(guī)模的全基因組關(guān)聯(lián)掃描數(shù)據(jù)證明了主要組織相容性復(fù)合體與自身免疫強(qiáng)關(guān)聯(lián)。最近Pendergrass等[1]研究表明SSc皮膚的全基因組表達(dá)異常, 根據(jù)患者的全基因組分析, 可以將SSc劃分為纖維增殖型、炎癥型、正常型、局限型?;蚪M隨時間比較穩(wěn)定,進(jìn)一步證明了SSc的臨床異質(zhì)性。這一發(fā)現(xiàn)對于將來SSc患者個體化治療至關(guān)重要。

    2 系統(tǒng)性硬化癥治療進(jìn)展

    2.1免疫抑制劑

    2.1.1環(huán)磷酰胺(CTX) CTX可以通過與DNA形成交聯(lián)干擾細(xì)胞的分化和增殖從而減少B細(xì)胞和T細(xì)胞, 大量臨床試驗研究表明CTX可以減緩皮膚纖維化和肺功能, 建議口服劑量為2 mg(kg·d), 靜脈注射劑量為500 mg/m2。

    2.1.2霉酚酸酯(MMF) MMF近幾年廣泛用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和其他免疫疾病的治療。臨床試驗表明, MMF可以減輕皮膚和肺纖維化進(jìn)程。最近的指南推薦MMF為治療SSc皮膚增厚的二線藥物, 建議最大劑量為3 g/d。

    2.1.3甲氨蝶呤(MTX) MTX可以抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞的克隆增殖。EULAR/EUSTAR推薦MTX治療早期彌漫性SSc皮膚表征。62%的硬皮病專家采用MTX一線治療彌漫性的皮膚增厚。根據(jù)以上結(jié)果, PRESS建議使用MTX 15~25 mg/周。

    2.1.5硫唑嘌呤(AZA) 臨床試驗表明13例早期彌漫性SSc患者接受預(yù)期1年的CTX治療后, AZA口服100 mg/d維持MRSS, 如果患者可耐受或者其他藥物無效, 可以選擇AZA治療皮膚纖維化, 口服劑量為2~3 mg(kg·d)。

    2.2生物療法

    2.2.1抗TGF-β抗體(CAT-192) TGF-β被認(rèn)為是纖維化疾病重要的細(xì)胞因子, 抑制TGF-β可能有治療SSc前景,目前只有一項RCT[2]評價了TGF-β中和抗體的有效性, CAT-192 10 mg/kg, 對于SSc皮膚纖維化及器官病變無顯著性效果。

    2.2.2抗TNF-α治療 英夫利昔是一種抗TNF-α的人鼠嵌合單克隆抗體, 臨床實(shí)驗表明英夫利昔可以緩解皮膚纖維化, 對其他臨床參數(shù)沒有顯著改變。依那西普是可溶性抗TNF-α融合蛋白, 臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)依那西普對關(guān)節(jié)炎治療有效, 而對纖維化效果變異很大, 大部分研究者一致認(rèn)為抗TNF-α抗體不應(yīng)單獨(dú)用于SSc患者的治療。

    2.2.3抗CD-20抗體(利妥昔單抗) 臨床試驗證明利妥昔單抗可以改善并穩(wěn)定SSc患者皮膚纖維化及肺功能。臨床發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗治療可以顯著改善皮膚病理特征。但仍需要大量RCT結(jié)果證明。

    2.3造血干細(xì)胞移植(HSCT) HSCT用于治療其他治療無效的進(jìn)行性的SSc或伴有器官病變的SSc, 比較HSCT和傳統(tǒng)的CTX治療比較的RCT[3], 結(jié)果表明9例每月單獨(dú)使用CTX(1 g/m2)治療12個月, 8例患者惡化后接受HSCT, 臨床癥狀得到改善。盡管研究表明HSCT后嚴(yán)重的免疫抑制比傳統(tǒng)的免疫抑制更有效, 但仍需更多的臨床數(shù)據(jù)證明。

    3 小結(jié)

    近年來廣泛的臨床和實(shí)驗研究增加了作者對SSc發(fā)病機(jī)制的理解, 一旦充分認(rèn)識到本病的異質(zhì)性與預(yù)后的標(biāo)志物,將能夠?qū)崿F(xiàn)個體化治療。盡管最近在硬皮病的治療方面取得了進(jìn)展, 仍需要努力發(fā)展更為有效的治療SSc的方法。

    [1] Pendergrass SA, Lemaire R, Francis IP, et al.Intrinsic gene expression

    subsets of diffuse cutaneous systemic sclerosis are stable in serial skin biopsies.Journal of Investigative Dermatology, 2012, 132(5): 1363-1373.

    2014-06-05]

    210009 中國藥科大學(xué)臨床藥學(xué)教研室

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