新疆喀什維吾爾族與漢族乳腺癌患者分子分型的研究

秦鑫添 郝少歡 塔來古麗·西仁白克 李玉齊 古麗娜爾·阿不都拉

新疆喀什維吾爾族與漢族乳腺癌患者分子分型的研究

秦鑫添①郝少歡②塔來古麗·西仁白克②李玉齊①古麗娜爾·阿不都拉②

目的：比較維族與漢族乳腺癌患者分子分型特點，用以指導臨床。方法：采用2011年《St.Gallen早期乳腺癌初始治療國際專家共識》提出的乳腺癌分子分型方法對喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院369例有病理診斷的維、漢族乳腺癌患者進行分子分型，比較兩者特點。結果：284例維族乳腺癌患者的Luminal A型、Luminal B伴HER-2陰性亞型、Luminal B伴HER-2陽性亞型、HER-2過表達型和三陰型乳腺癌比例分別為12.67%（36/284）、34.51%（98/284）、20.07%（57/284）、14.79%（42/284）和17.96%（51/284）；85例漢族患者相應分子分型比例分別為16.47%（14/85）、37.65%（32/85）、10.59%（9/85）、10.59%（9/85）和24.71%（21/85）；維族和漢族HER-2陽性率分別為34.86%（99/284）和21.18%（18/85）；維族乳腺癌患者Luminal B伴HER-2陽性亞型比例高于漢族（P=0.045），維族乳腺癌患者HER-2陽性率高于漢族（P=0.030）。結論：與漢族患者比較，維族乳腺癌患者有較高的Luminal B伴HER-2陽性亞型比例和較高的HER-2陽性率，針對HER-2的靶向治療在維族乳腺癌患者中顯得更重要。

乳腺腫瘤 組織學 免疫表型分型 少數(shù)民族

乳腺癌屬高度異質性疾病，根據(jù)乳腺癌組織中雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、HER-2和Ki-67等受體的免疫組織化學結果進行的分子分型成為目前乳腺癌個體化治療的主要依據(jù)。Voduc等［1］研究發(fā)現(xiàn)，不同分子分型者預后不同。維吾爾族（維族）屬于穆斯林民族，在我國主要集中在新疆喀什地區(qū)，維族不與漢族通婚，人種基因、生活習慣等均與漢族不同。本研究根據(jù)2011年《St.Gallen早期乳腺癌初始治療國際專家共識》［2］，簡稱《St.Gallen共識》提出的乳腺癌分子分型方法，對2007年1月至2013年8月收住喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院經病理組織學確診的維族和漢族女性乳腺癌患者進行分子分型，總結分析各自的分子分型特點，以提高對維、漢族乳腺癌患者分子分型的認識，為臨床診療提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料

研究對象為2007年1月至2013年8月在喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院住院的新疆喀什地區(qū)當?shù)鼐S族和漢族居民429例無重復女性乳腺癌患者。入組研究病例要求有乳腺原發(fā)病灶，病理診斷為乳腺癌，并有ER、PR、HER-2和Ki-67等免疫組織化學檢測結果，最終符合要求的患者共369例，包括維族284例、漢族85例。本研究經醫(yī)院倫理委員會認可。

1.2 方法

1.2.1 受體檢測和陽性判斷 全部乳腺癌標本均在喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院病理科采用免疫組織化學（IHC）二步法染色檢測：ER、PR陽性標準定義為腫瘤細胞核染色≥1%；Ki-67低表達定義為細胞核著色＜14%，高表達定義為細胞核著色≥14%（圖1）。HER-2的IHC檢測定義：HER-2（-）定義為未觀察到腫瘤細胞著色或部分細胞膜著色的腫瘤細胞＜10%，HER-2（+）定義為腫瘤細胞膜著色淡或較難察覺、或部分細胞膜著色的腫瘤細胞＞10%，HER-2（-）和HER-2（+）表示HER-2蛋白表達陰性。HER-2（+++）定義為全部細胞膜存在高強度著色的腫瘤細胞＞10%，表示HER-2蛋白表達陽性。HER-2（++）定義為全部細胞膜存在弱至中等強度著色的腫瘤細胞＞10%，為不確定，進一步采用FISH方法檢測基因擴增情況。該方法是使用含有HER-2基因（標記為橘紅色熒光）和其所在的17號染色體著絲粒（標記為綠色熒光）序列的混合探針檢測，隨機計數(shù)20～30個癌細胞核中的雙色信號，紅色信號的總數(shù)與綠色信號的總數(shù)比值＞2.2為HER-2基因擴增陽性（圖2，3）。

1.2.2 乳腺癌分子分型方法 按照2011年《St.Gallen共識》分子分型標準行乳腺癌組織學分子分型。分為：1）Luminal A型：ER和（或）PR陽性，HER-2陰性，Ki-67表達＜14%。2）Luminal B型：分為Luminal B伴HER-2陰性亞型：ER和（或）PR陽性、HER-2陰性、Ki-67表達≥14%；Luminal B伴HER-2陽性亞型：ER和（或）PR陽性、HER-2陽性、Ki-67表達情況不限。3）HER-2過表達型：ER和PR陰性，HER-2陽性，Ki-67表達情況不限。4）三陰型乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）：ER、PR和HER-2均陰性，Ki-67表達情況不限。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計處理，數(shù)據(jù)采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 民族分布及發(fā)病年齡

入組患者共369例，維族284例、漢族85例。發(fā)病年齡維族為15～79歲，中位年齡46歲，平均年齡48.09歲；漢族為22～83歲，中位年齡46歲，平均年齡47.94歲。35歲及以下患者比例，維族占17.96%（51/284），較漢族的12.94%（11/85）稍高但差異無統(tǒng)計學意義。65歲以上患者比例，漢族14.12%（12/85）明顯高于維族4.23%（12/284）（P=0.001）。年齡36～45歲、46～55歲和56～65歲維、漢族患者比例接近，分別是36.97%（105/284）與34.12%（29/85）、21.83%（62/284）與21.17（18/85）和19.01%（54/284）與17.65%（15/85）。

2.2 維族與漢族乳腺癌患者ER、PR和HER-2受體表達特點

284例維族和85例漢族患者的ER、PR陽性率無顯著性差異，維族患者的HER-2陽性率高于漢族（P=0.030，表1）。

2.3 維族與漢族乳腺癌患者分子分型特點

維族和漢族乳腺癌患者的Luminal A型、Luminal B伴HER-2陰性亞型、HER-2過表達型和TNBC的各自構成比接近，差異無統(tǒng)計學意義；維族患者Luminal B伴HER-2陽性亞型比例明顯高于漢族（P=0.045，表2）。

3 討論

全球乳腺癌發(fā)病呈上升趨勢，與歐美地區(qū)相比我國乳腺癌發(fā)病年齡有年輕化特點。本研究維、漢族患者中位年齡均為46歲，與楊名添等［3］報道的6 263例內地乳腺癌患者中位發(fā)病年齡47歲接近。本研究發(fā)病年齡65歲以上維族患者為4.23%，漢族為14.12%。歐、美國家的乳腺癌患者以中老年居多，Althuis等［4］報道歐、美國家部分高發(fā)區(qū)65歲以上乳腺癌患者可占40%以上。

ER和PR狀態(tài)是指導乳腺癌內分泌治療的重要指標，也是預后指標。我國乳腺癌患者激素受體狀態(tài)與歐美國家相比存在差異，高紀東等［5］觀察的5 758例患者ER和PR陽性率分別為64.1%和70.2%；Dunnwald等［6］總結11個癌癥中心155 175例患者ER和PR陽性率分別為76%和66%，并發(fā)現(xiàn)ER和PR同時陽性的患者死亡率比ER陽性但PR陰性、ER陰性而PR陽性和ER和PR均陰性等三種情況均低。本研究維族和漢族患者ER、PR陽性率與內地報道接近，較歐美報道低，考慮與本研究患者發(fā)病年齡分布與內地患者相似、并均較歐美患者年輕有關。一般認為，年齡較大的絕經后患者ER陽性率較高。

乳腺癌患者HER-2陽性率為20%～30%，HER-2陽性者預后較差［1，7］。HER-2陽性的乳腺癌患者，早期術后使用HER-2單克隆抗體輔助治療可提高治愈率［8］，晚期患者使用HER-2單克隆抗體聯(lián)合治療可以延長生存［9-11］。本研究漢族乳腺癌患者的HER-2陽性率為21.18%（18/85），與內地報道相近；而維族患者HER-2陽性率為34.86%（99/284），明顯高于漢族，并與體貌相像的鄰國北部巴基斯坦穆斯林女性乳腺癌患者HER-2陽性率31%～38.9%［12-13］相近，進一步說明乳腺癌的激素受體表達與人種有關［14］。

TNBC患者人群也存在異質性，預后可以明顯不同?；熓窃缰衅诨颊咝g后藥物輔助治療和晚期患者姑息治療的主要手段。有研究使用CK5/6和EGFR進一步對TNBC進行分子分型并分為Basal-like型：ER、PR和HER-2均陰性，CK5/6和（或）EGFR陽性；非Basal-like型：ER、PR、HER-2、CK5/6和EGFR均陰性，也有稱此型為五陰性乳腺癌。該研究結果發(fā)現(xiàn)TNBC非Basal-like型的10年無復發(fā)生存率明顯高于Basal-like型［1］，Basal-like型TNBC具有發(fā)病年齡小、腫瘤分化差、周圍易浸潤等更多的預后不良因素［15］。由于本研究2012年以前住院的入組對象大部分未行CK5/6和EGFR檢測，故未能對本研究中TNBC患者進一步細分為Basal-like型和非Basal-like型，可待以后積累更多的TNBC患者數(shù)據(jù)再進一步總結。

目前，同地區(qū)兩個民族間乳腺癌患者分子分型差異比較的文獻鮮見。本研究初步發(fā)現(xiàn)喀什地區(qū)維族乳腺癌患者Luminal B伴HER-2陽性亞型比例、HER-2陽性率均明顯高于漢族。根據(jù)HER-2靶向治療效果明確、喀什地區(qū)維族乳腺癌患者HER-2陽性率高等特點，值得重視、加快完善喀什地區(qū)乳腺癌患者HER-2等分子分型指標檢測方法，并推廣HER-2靶向治療在HER-2陽性患者的規(guī)范使用。

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（2014-01-27收稿）

（2014-05-16修回）

（本文編輯：張刡）

Molecular subtypes of Uygur and Han patients with breast cancer in Kashgar,Xinjiang

Xintian QIN1,Shaohuan HAO2,Talaiguli XIRENBAIKE2,Yuqi LI1,GulinaerABUDULA2
Correspondence to:Xintian QIN;E-mail:xintianqin@126.com

1Department of Oncology,The First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University,Guangzhou 510080;2Department

of Oncology,The First People's Hospital of Kashgar Prefecture,Kashgar 844000,China

Objective:This study aimed to compare the differences in molecular subtypes between Uygur and Han patients with breast cancer.This study was also conducted to provide clinical recommendations.Methods:The new typing standard of St.Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011 was used to classify the molecular subtypes of 369 breast cancer cases from the First People's Hospital of Kashgar Prefecture,Xinjiang Uygur Autonomous Region,China.Four immunohistochemical markers (ER,PR,HER-2,and Ki-67)were used to divide the patients into four intrinsic subtypes:LuminalA;Luminal B(divided into HER-2 negative subtype and HER-2 positive subtype);HER-2 enriched;and triple negative breast cancer(TNBC)subtype.Statistical analysis was then conducted to evaluate the differences in molecular subtype characteristics of Uygur and Han patients with breast cancer.Results:The proportion of Luminal A,Luminal B with HER-2 negative subtype,Luminal B with HER-2 positive subtype,HER-2 enriched,and TNBC subtype were 12.67%(36/284),34.51%(98/284),20.07%(57/284),14.79%(42/284),and 17.96%(51/284)for 284 Uygur patients with breast cancer;the corresponding proportions were 16.47%(14/85),37.65%(32/85),10.59%(9/85),10.59%(9/85),and 24.71%(21/85)for 85 Han patients with breast cancer,respectively.The HER-2 positive rates of Uygur and Han patients with breast cancer were 34.86%(99/284)and 21.18%(18/85),respectively.The proportions of Luminal B with HER-2 positive subtype and HER-2 positive rate were significantly higher in Uygur patients than in Han patients(P=0.045 and P=0.030,respectively).Conclusion:A larger proportion of Luminal B with HER-2 positive subtype and a higher HER-2 positive rate were observed in Uygur patients with breast cancer than in Han patients with the same disease.HER-2-targeted therapy could be more effective for Uygur patients with breast cancer than for Han patients.

breast neoplasm,histology,immunophenotyping,minority group

10.3969/j.issn.1000-8179.20140193

秦鑫添 腫瘤學碩士，主治醫(yī)師。研究方向為實體惡性腫瘤的化療和靶向治療。

E-mail：xintianqin@126.com