超藥品說明書用藥合理性研究

文婷婷，宋民憲

超說明書用藥又叫藥品未注冊用法，美國醫(yī)院藥師協(xié)會曾明確將其定義為：適應癥、給藥方法或劑量在美國食品藥品管理局（FDA）批準的藥品說明書之外的用法。作者認為超說明書用藥具有其必要性和合理性。文章通過分析超說明書用藥的普遍性、原因、存在的風險以及藥品說明書的法律性質，認為藥品說明書對醫(yī)生來說僅具有指引作用，不具有強制作用，但是，目前國家缺少對超說明書用藥的法律法規(guī)保障。提出為保障患者用藥安全，同時規(guī)避醫(yī)療機構和醫(yī)務人員的職業(yè)風險，我國需盡快出臺相應措施，以規(guī)范超說明書用藥行為。作為發(fā)展中國家，我國醫(yī)療衛(wèi)生體制和條件有別于發(fā)達國家，制定我國超說明書用藥規(guī)范時，應在循證評價各國現(xiàn)有超說明書用藥法律、法規(guī)、政策、指南基礎上，結合我國國情和專家意見，初擬一套規(guī)范制度，經試行驗收合格后修訂完善，再擴大試點驗收合格后最終推行。

1 超說明書用藥的普遍性

國內外的資料顯示，超說明書用藥是非常普遍的現(xiàn)象。通過對15個國家超說明書用藥政策的循證評價，發(fā)現(xiàn)約20%的醫(yī)療機構處方存在超說明書用藥情況，且此比例在兒童、孕婦、老年人中更高。兒科患者超說明書用藥的比例約為50%，老年患者更高達84%[1]。

2 超說明書用藥分類

2.1 超適應癥用藥

超適應癥用藥，是指醫(yī)生用藥超出了藥品說明書中的適應癥范圍。如解熱鎮(zhèn)痛百年老藥阿司匹林被用于稀釋血液，防止血栓形成；抗癌老藥絲裂霉素用于治療白血??；抗菌藥甲氧卞氧嘧啶用于治療艾滋??；避孕藥雷洛昔芬用于治療骨質疏松癥；抗抑郁藥物阿莫西汀用于治療兒童多動癥。這些均為經FDA正式批準的老藥改變用途成為新藥的成功例子。

2.2 超劑量用藥

超劑量用藥也屬于超說明書用藥的一種。如在急診遇到有機磷酸酯類中毒的患者時，醫(yī)生往往需要使用足夠大劑量的阿托品才能使患者達到“阿托品化”的指征，從而達到解毒的目的。這種超大劑量使用阿托品，往往會超過阿托品注射液說明書中認定的極量。數(shù)據(jù)顯示，我國兒童用藥中，約有50%左右是以成人用藥減半對兒童使用，這個劑量是否科學有待考證。臨床上一些醫(yī)師由于對使用中藥注射劑引起的不良反應認識不足，往往超出說明書用量使用。如疏血通注射液，常規(guī)劑量為靜脈滴注6 mL．d-1，王鳳華等報道的相關病例中30%患者用量達到10 mL．d-1[2]。

2.3 超出給藥途徑用藥

超出給藥途徑用藥是指改變用藥方法和用藥途徑。如青霉素類及頭孢類注射液(除頭孢曲松外)，說明書上要求每日最少分2次靜脈滴注，而門診輸液時往往變成了一天1次，或者2次用藥間隔時間遠少于12小時。

2.4 未提及兒童用藥信息

未提及兒童用藥信息指無兒童用法用量信息、無兒童相關禁忌信息、缺少用藥年齡段兒童信息或缺少用藥適應癥兒童信息。例如，β2受體激動劑沙丁胺醇片說明書未見兒童用法，丙卡特羅片說明書規(guī)定用于6歲以上兒童，而在我國《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》、《兒童慢性咳嗽診斷與治療指南》中這類藥物在6歲以下兒童的應用均有提及[3]。

3 超說明書用藥原因

近年來，醫(yī)生在臨床用藥過程中常發(fā)現(xiàn)自己處于進退兩難的處境，一方面患者病情需要使用某種藥物，另一方面該藥品說明書中無該適應癥，這就涉及到超說明書用藥。造成這種情況的原因主要有以下幾點：

3.1 醫(yī)學實踐發(fā)展中疾病治療的需要

臨床醫(yī)學在探索、發(fā)現(xiàn)中不斷前進，其發(fā)展對治療藥物提出新的需求：要么開發(fā)新的藥物；要么在已有藥物中發(fā)現(xiàn)新的用途。對于后者，超說明書用藥將不可避免，這也在某種程度上促進了臨床藥學的發(fā)展。

3.2 藥品上市前臨床研究的局限性

藥品上市前臨床試驗存在病例數(shù)少、研究時間短、研究目的單一，并未涵蓋大多臨床存在的具體患者多種疾病或者癥狀共存的情況、嚴格控制受試者的入組標準和排除標準、對聯(lián)合用藥的研究多半是根據(jù)文獻或者經驗的把握，難以準確了解藥物的相互作用等問題，使得上市藥品的安全性、有效性信息并不完善。

3.3 說明書劑量的模糊性

在藥品說明書劑量的模糊性上，兒童用藥是重災區(qū)。由于臨床研究少，造成兒童用藥劑量不科學。很多中成藥藥品說明書中沒有兒童劑量的說明或對于兩歲以下兒童往往沒有任何說明，或者對劑量的說明模糊不清，如“酌情減量”“請遵醫(yī)囑”。化學藥的藥品說明書中也常?？吹健皟和脺p”、“請遵醫(yī)囑”或“兒童在醫(yī)生指導下服用”在臨床實際中沒有任何意義的說明。醫(yī)師只能憑經驗用藥，或者在成人劑量基礎上進行折算。但有時按照說明書計算出來的劑量都可能存在錯誤，例如：浙江得恩德制藥有限公司生產的頭孢克洛膠囊說明書在用法用量一欄中寫到：“成人常用量一次0.25克(1粒)，一日3次。小兒一般按體重一日20毫克/公斤，分3次給予，嚴重感染者可增至40毫克/公斤。”假如體重30公斤的孩子一天按30毫克/公斤的用量計算，則一天應該服用900毫克。而按照說明書標注的要求，成人每天的日服用量僅為750毫克。這一用量超出了說明書標注的成人的服用劑量。

3.4 說明書的滯后性

醫(yī)藥學學科是實踐科學，而藥品說明書總是滯后于醫(yī)藥學的實踐和發(fā)展，以至于藥品說明書的內容具有滯后性和不完整性的特點。隨著藥品上市，臨床用藥經驗的積累，藥品說明書的內容也需要更新。雖然世界很多國家的相關法律法規(guī)都要求制藥公司為其藥品的上市及上市后提供安全性和有效性數(shù)據(jù)，但是這些數(shù)據(jù)的得出、審查、確認和核準需要花費大量的時間和金錢。以上原因一定程度上導致了我國藥品說明書的滯后[4]。

3.5 企業(yè)擴大宣傳

有些制藥企業(yè)為說明其藥品的優(yōu)勢，為其產品尋找市場，向醫(yī)師宣傳藥品說明書之外的用法而不加說明，夸大其藥品的治療作用，導致醫(yī)護人員獲得錯誤的藥品信息。

3.6 醫(yī)生誠信缺失

如果醫(yī)生沒有責任感，以追求經濟利益為中心，大處方用藥、非適應癥用藥、不合理用藥，那么其誠信將會丟失，患者對醫(yī)師的信任度也將下降，對醫(yī)生和患者都將產生不利的影響。

4 超說明書用藥對醫(yī)學的推動作用

醫(yī)學在探索與發(fā)現(xiàn)中不斷前行，醫(yī)學的不斷發(fā)展對治療藥物提出新要求——開發(fā)新藥或者老藥新用。“老藥新用”是指老藥有了新的適應癥，往往是醫(yī)師在超說明書用藥中發(fā)現(xiàn)的，并且醫(yī)師在超說明書用藥過程中可能還會有其他發(fā)現(xiàn)，有利于不斷推動醫(yī)學的發(fā)展。醫(yī)學和藥學是經驗科學，更是探索性科學，它們的進步與發(fā)展離不開大膽的探索與實踐。超說明書用藥也是醫(yī)藥探索的一種形式，超說明書用藥在多數(shù)國家存在，全球有7個國家對藥品超說明書使用進行立法，除印度全面禁止外，美國、德國、意大利、荷蘭、新西蘭和日本6個國家均允許合理的超說明書用藥[1]。

5 超說明書用藥帶來的問題

5.1 引發(fā)用藥風險

雖然國外很多都對藥品標示外用法相對寬松，但是不容忽視的是標示外的使用風險要遠遠高于審批適應癥范圍內的使用。多數(shù)藥品說明書之外的用法缺乏大量、科學的臨床試驗驗證，其安全性和有效性是不確定的。許多反對標示外使用的專家學者的主要理由就是標示外使用無法嚴格驗證，不能說明其安全性和有效性[5]。

5.2 醫(yī)療機構和醫(yī)師的執(zhí)業(yè)風險加大

世界上是先有醫(yī)療行為，才有醫(yī)療法律規(guī)范，因此醫(yī)療習慣和法律規(guī)則存在固有沖突。醫(yī)療界很多規(guī)則是在實際醫(yī)療工作中自然形成的。但模糊的習慣規(guī)范再加上不明確的法律法規(guī)，勢必會造成醫(yī)務人員無所適從的情形。在現(xiàn)實工作中，醫(yī)療界經常面臨因規(guī)則不清晰而兩面受指責的尷尬局面。一方面，一旦出現(xiàn)超說明書范圍用藥，醫(yī)院可能不經鑒定直接承擔責任，比如《處方管理辦法》第十四條規(guī)定：醫(yī)師應當根據(jù)醫(yī)療、預防、保健需要，按照診療規(guī)范、藥品說明書中的藥品適應癥、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反應和注意事項等開具處方。另一方面，若一切超說明書用藥行為均被禁止，某些患者因為無法用藥造成重大損失甚至死亡，則醫(yī)院同樣難辭其咎。同時，由于藥品說明書的簡單明了，經常被法官作為能夠直接看懂的“診療規(guī)范”而去衡量醫(yī)生用藥行為的正確性。此外，由于我國對藥品說明書標示外使用沒有明確立法和出臺相關的指導意見，藥品標示外使用也可能給醫(yī)療機構和臨床醫(yī)生帶來更多的法律糾紛。

5.3 藥費報銷問題

隨著“說明書之外的用法”的廣泛使用，以及日益增長的衛(wèi)生保健費用，“超說明書用藥”能否報銷成為一個突出的問題。目前對超說明書用藥是否納入保險支付范圍還存在較大爭議。明確規(guī)定超說明書用藥保險支付相關問題的國家共4個。除日本明確不予以報銷外，美國、德國和意大利均對超說明書有不同范圍的報銷。在我國，醫(yī)保部門是嚴格按照藥品說明書來審核醫(yī)生的用藥，對于超說明書用藥，醫(yī)保部門是拒付的。

6 超說明書用藥的法律責任

要研究超藥品說明書用藥的法律責任，我認為首先應該明確的是藥品說明書的性質。藥品是具有治療作用和毒副作用雙重作用的特殊商品。而藥品說明書是載明藥品名稱、成分、性狀、適應癥或者功能主治、規(guī)格、用法用量、不良反應、禁忌、注意事項、貯藏、生產日期、產品批號、有效期、批準文號、生產企業(yè)等基本信息的產品說明文書，并由國家食品藥品監(jiān)督管理局予以批準。藥品說明書包含藥品安全性、有效性的重要科學數(shù)據(jù)、結論和信息，用以指導患者安全、合理使用藥品。

藥品說明書如果是產品說明書，承擔責任的主體就是該藥品的生產企業(yè)；如果是國家技術標準，那么承擔責任的主體就是國家。但是，對于藥品說明書的法律效力問題，《藥品管理法》和《藥品管理法實施條例》均未作出明確規(guī)定。但是在《藥品注冊管理辦法》第一百四十三條規(guī)定：藥品說明書和標簽由申請人提出，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心根據(jù)申報資料對其中除企業(yè)信息外的內容進行審核，在批準藥品生產時由國家食品藥品監(jiān)督管理局予以核準。申請人應對藥品說明書和標簽的科學性、規(guī)范性與準確性負責。第一百四十四條規(guī)定：申請人應當跟蹤藥品上市后的安全性和有效性情況，及時提出修改藥品說明書的補充申請?！端幤氛f明書和標簽管理規(guī)定》第十二條規(guī)定：藥品生產企業(yè)應當主動跟蹤藥品上市后的安全性、有效性情況，需要對藥品說明書進行修改的，應當及時提出申請。根據(jù)藥品不良反應監(jiān)測、藥品再評價結果等信息，國家食品藥品監(jiān)督管理局也可以要求藥品生產企業(yè)修改藥品說明書。從以上規(guī)定可以看出，藥品生產企業(yè)應該對藥品說明書的正確性和準確性負責。

首先，決定用藥的主體是醫(yī)生，國家衛(wèi)生部是醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)的主管部門。若藥品說明書是國家頒布的規(guī)范醫(yī)生臨床用藥的技術標準，則頒布的主體應該是衛(wèi)生部或者衛(wèi)生部和其他部門一起審查頒布。但是，藥品說明書只需國家食品藥品管理局核準即可?！夺t(yī)療事故處理條例》中判定醫(yī)療事故的重要一條是看是否違反診療護理規(guī)范，這里的診療規(guī)范實際包括兩部分內容，一部分屬于“法律規(guī)范”，這些規(guī)范性文件屬于制定法的范疇，具有較高的效力，是國家對醫(yī)療行為的管理、指引和規(guī)范。另一部分往往是醫(yī)療行政管理部門針對醫(yī)務人員的執(zhí)業(yè)行為做出的專業(yè)性規(guī)定，或者是醫(yī)療行業(yè)規(guī)范，是在醫(yī)療執(zhí)業(yè)實踐中總結出來的診療操作規(guī)范，是醫(yī)務人員在診療過程中的基本行為規(guī)范。包括由中華醫(yī)學會各專業(yè)分會組織眾多國內著名專家，以循證醫(yī)學證據(jù)為基礎，集體討論編寫，并在專業(yè)領域內廣泛征求意見形成的相關學科的臨床指南（包括專門的藥品使用指南）、專家共識之類的醫(yī)生進行臨床診療活動的指導性文件，這類文件屬于權威的診療護理常規(guī)，法律效力也應該高于藥品說明書。

其次，如果藥品說明書是國家頒布的臨床用藥的技術標準，那么由藥品說明書內容缺陷造成的人身傷害就應該由國家承擔責任。但現(xiàn)實中，法院在審判這類案件時都是依據(jù)“申請人對藥品說明書的正確性和準確性負責”的法律規(guī)定判藥廠承擔賠償責任。例如：比如張某在8歲那年經醫(yī)院確診患有類風濕關節(jié)炎。14歲時由父母在藥店購買了6盒“中華風濕片”。張某按照藥品說明書服藥40多天后全身關節(jié)疼痛不止，上肢肌肉開始收縮，雙腿無法下地站立，生活完全無法治理。醫(yī)療專家鑒定認為服藥過量導致雙腿傷殘。法院審理認為，被告制藥公司在藥品說明書上，未明確表明未成年人的用法用量，導致原告張某服藥后病情加重。判決被告賠償原告醫(yī)藥費、鑒定費、殘疾生活補助費、今后護理費共計12.58萬余元[6]。法院把藥品說明書認定為藥品生產企業(yè)的產品說明書。

再次，藥品說明書如果是國家頒布的臨床用藥的技術標準，那就必須禁止藥品說明書之外的一切用藥方法。但現(xiàn)實中，超說明書用藥非常普遍。就連臨床指南、高等醫(yī)學院校教科書、各種醫(yī)學專著等醫(yī)學文獻都存在大量與藥品說明書不一致的用法。

最后，藥品說明書如果是國家頒布的臨床用藥的技術標準，那么由不同廠家生產的同種藥就應該具有相同的化學成分、相同的劑型、相同的含量，但實際上由于各個藥廠撰寫藥品說明書的人員素質高低不一，收集到的資料不同，所以不同藥廠就同一藥品所撰寫的藥品說明書在質量、內容上必然會有差別。

從以上論述我們可以認為藥品說明書在性質上應當屬于藥品生產者向使用者提供的藥品使用說明和警示，不屬于國家頒布的規(guī)范臨床用藥的技術標準。對具體藥廠生產的具體品種的說明書，其責任主體應當是藥品生產者，而不是國家。該藥廠生產的該品種的藥品說明書在法律上可以作為認定該品種是否為假、劣藥的依據(jù)；缺陷藥品的依據(jù)；虛假廣告的依據(jù)；藥品召回對象的依據(jù)。但是，具體品種的藥品說明書對醫(yī)生只有用藥的指引作用，不具有強制作用。

另一方面，《處方管理辦法》第十四條規(guī)定：醫(yī)生應當根據(jù)醫(yī)療、預防、保健需要，按照診療規(guī)范、藥品說明書中的藥品適應癥、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反應和注意事項等開具處方。但目前的法律法規(guī)并沒有對診療規(guī)范和說明書誰的法律位階更高給出一個說法。

筆者認為醫(yī)生合理的超說明書用藥是合法的。但是，醫(yī)生不受說明書限制用藥，并不等于醫(yī)生可以不受任何限制，隨心所欲地用藥。臨床指南、臨床診療常規(guī)、醫(yī)學教科書、新編藥物手冊等工具書都是由醫(yī)療界各專業(yè)領域內公認的權威編寫。特別是臨床指南，根據(jù)醫(yī)學科學的發(fā)展，隨時進行更新修正，往往都吸收了醫(yī)學研究的新成果，代表了醫(yī)學科學的新水平。下面，我們來探討一下如何合理地超說明書用藥。

7 討論

盡管臨床超適應癥用藥會出現(xiàn)較高的用藥風險和法律風險，但是藥物的超說明書使用也具有一定的合理性，并對醫(yī)學發(fā)展有推動作用，對于臨床醫(yī)生超適應癥合理用藥應該得到認可。但應該本著以下原則：

7.1 作為超說明書用藥主體的臨床醫(yī)生，應當通過增強自身的自律性和提高專業(yè)知識水平，避免藥物濫用，減少發(fā)生醫(yī)療糾紛的可能。首先，醫(yī)生必須有足夠的超說明書使用的臨床經驗，避免用藥的隨意性；其次，醫(yī)生還需要了解該藥物的藥理、藥效以及毒副作用等，有責任對效益風險進行評估，保證用藥安全；最后，醫(yī)生應該有自我保護意識，除了超說明書用藥知情同意書的簽署外，對風險較大的藥物應用應該向上級匯報和備案。

7.2 醫(yī)生超說明書用藥，應該有必要的科學依據(jù)、會診意見、充分的臨床實踐和相關文獻、研究報道。證據(jù)可信度由大到小應是：指南、診療規(guī)范、臨床路徑、專家共識、META分析或RCT試驗結果、非隨機對照的研究結果、專家的個人經驗。

7.3 超藥品說明書使用的安全性和有效性的最終責任者是開處方者，開處方者應在考慮藥品的超說明書使用前，熟悉法律法規(guī)、保留相關證據(jù)，必要時，與經驗豐富的藥師商討；對于超說明書用藥的醫(yī)生的資格，我們也可以加以限制。

7.4 作為醫(yī)療機構，當某種疾病治療需要使用超藥品說明書的藥品時，臨床科室應提出申請，并附上相關資料（如治療指南、專家共識、循證醫(yī)學證據(jù)等），經醫(yī)院藥事管理和藥物治療學委員會審核，建立指導其應用的方案，并依靠科學證據(jù)來指導其決策。

7.5 我國的藥學相關協(xié)會在“藥品說明書之外的用法”領域的研究，還處于初級階段。建議藥品行業(yè)協(xié)會給與高度重視，通過與監(jiān)管機構密切配合，同行之間相互合作等措施，促進我國“藥品說明書之外的用法”的發(fā)展。藥學會所制訂的《共識》對醫(yī)療機構臨床用藥并非強制性規(guī)定，不具有法律效力，僅具有行業(yè)規(guī)范的作用。

7.6 對于監(jiān)管機構，由于“藥品說明書之外的用法”的存在具有必然性和必要性，并且對醫(yī)學的進步具有推動作用，因此，國家相關機構可以效仿美國，對合理的超說明書用藥給予肯定。不僅要嚴格監(jiān)管醫(yī)藥企業(yè)擴大宣傳的問題，而且要對期刊雜志等專業(yè)資料的報道進行審查，確保醫(yī)護人員能夠獲得真實、可靠的信息，同時，建議監(jiān)管機構與藥品行業(yè)協(xié)會進行更多的溝通與交流，聽取行業(yè)協(xié)會的專業(yè)意見，進而不斷完善監(jiān)管制度[7]。對藥品說明書的再評價也應該納入國家再評價工作中。雖然“十二五規(guī)劃”明確提出加強上市藥品再評價工作，完善藥品退出市場機制，《藥品管理法》第三十三條提出：“國務院藥品監(jiān)督管理部門組織藥學、醫(yī)學和其他技術人員，對新藥進行審評，對已經批準生產的藥品進行再評價”。但這些只是原則性的規(guī)定，還不具備可操作性。迄今為止，我國尚無相關法律法規(guī)的具體規(guī)定，我國尚未形成一個完整的藥品上市后再評價法規(guī)體系。缺乏對藥品上市后再評價的內容、技術指導原則、實施方式、工作程序、藥品再評價與藥品注冊管理的關系的明確的法律規(guī)定。對政府部門、生產企業(yè)、經營企業(yè)、醫(yī)療機構、研究機構、學術團體等在此領域的職責劃分也尚不明確。對此應細化這些條款，制定相應的管理辦法和實施條例。

[參考資料]

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[3] 張伶俐,李幼平,梁毅,等.全球門診兒童超說明書用藥現(xiàn)狀的系統(tǒng)評價[J].中國循證醫(yī)學雜志,2012,12(3):305.

[4] 于星,郭咸希,楊健,等.從一起“試驗性治療”訴訟案看超說明書范圍用藥的潛在風險[J].中國藥物警戒,2011,8(1):32.

[5] 劉麗萍,陳玉玲,謝進,等.關于沒有經過許可或藥品說明書以外用藥問題的探討[J].中國藥房,2008,19(25):1935.

[6] 田智華.淺議藥品說明書外用藥的合理性[C].全國醫(yī)院藥學(藥學服務與實踐)學術會議,2009.

[7] 李延敏,楊悅.“藥品說明書之外的用法”相關問題研究[J].中國藥房,2010,21(37): 3469.