黃連中小檗堿藥理活性的研究進(jìn)展

斯琴高娃 包勒朝魯 李 敏 紅 梅*

(1.呼倫貝爾市蒙醫(yī)醫(yī)院，內(nèi)蒙古 海拉爾 021000;2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)蒙醫(yī)藥研究院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110;3.包頭市第四醫(yī)院，內(nèi)蒙古 包頭 014030)

黃連為毛莨科植物黃連Coptis chinemsis Franch、三角葉黃連Coptis deltoidea C.Y.cheng et Hsiao或云連Coptistecta wall.的干燥根莖［1］其主要活性成分為黃連生物堿，主要包括:黃連素亦稱小檗堿(berberine)、表小檗堿(epiberberine)、黃連堿(coptisine)、藥根堿(jatrorrhizine)、巴馬汀(paImatine)、非洲防己堿(columbamine)［2］。王文靜通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)以乙醇浸泡提取的小檗堿含量為8%，含量較高，因此認(rèn)為醇提小檗堿為黃連主要活性成分［3］。黃連為清熱類藥物，味苦、性寒，具有清熱燥濕、瀉火解毒等功效。尤其是其主要成分小檗堿在臨床中一直作為非處方藥用于治療腹瀉，但近年來現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，小檗堿具有多種顯著的如抗菌，抗病毒，治療心血管、糖尿病等諸多方面的藥理活性，故臨床應(yīng)用漸多。根據(jù)其有效成分的特殊生物學(xué)活性，本文對其藥理作用進(jìn)行討論，且以下所提及的小檗堿均指黃連中的小檗堿。

1 抗微生物作用

1.1 抗細(xì)菌作用:小檗堿對多種細(xì)菌均有明顯的抑制作用，體外實(shí)驗(yàn)顯示對葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、炭疽桿菌、痢疾桿菌、表皮葡萄球菌、乙型鏈球菌、大便產(chǎn)堿桿菌有強(qiáng)大的抑制作用，對肺炎球菌的抑制強(qiáng)度不亞于青霉素，對金黃色葡萄球菌的抗菌活性優(yōu)于青霉素，對流行性腦脊髓膜炎、乙型腦炎、膿毒血癥的治療均可用之，對超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)及持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶菌株均有不同程度的抑制作用［4］，對百日咳桿菌也有顯著的抑制作用。此外，對白喉?xiàng)U菌、鼠疫桿菌、布氏桿菌、變形桿菌、傷寒桿菌、結(jié)核桿菌、鉤端螺旋體等均有抑制作用，而對甲型鏈球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、沙雷菌的抑制作用相對較弱。游思湘等人［5］研究了小檗堿對耐藥性金黃色葡萄球菌的抑菌作用，結(jié)果表明，復(fù)方黃連注射劑含藥血清對耐藥性金黃色葡萄球菌具有明顯的抑制作用，說明小檗堿是復(fù)方黃連注射劑中起抗菌作用的主要成分。單味使用時(shí)細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥性，復(fù)方使用則不易產(chǎn)生耐藥性［6］。

1.2 抗真菌作用:王玲等人［7］在體外抗真菌實(shí)驗(yàn)中研究表明，水提黃連和乙醇提黃連均對皮膚癬菌、白念珠菌、糠秕馬拉色菌有抑菌作用，并對皮膚癬菌有殺菌作用。陳超等人通過研究皮康酊對致病皮膚癬菌的抗菌作用，實(shí)驗(yàn)研究表明，以含黃連為主藥的復(fù)方黃連皮康酊對皮膚癬菌(包括紅色毛癬菌、石膏樣毛癬菌和絮狀表皮癬菌)以及深部真菌(白色念珠菌)均有明顯的抗菌作用，使菌落縮小，對表皮真菌的抗菌作用大于對深部真菌的作用［8］。

1.3 抗腹瀉作用:小檗堿是我國20世紀(jì)50年代開發(fā)出來的藥物。我國藥典委員會(huì)認(rèn)為小檗堿抗菌譜廣，體外對多種革蘭陽性(G+)菌和革蘭陰性(G-)菌均具抑制作用，并賦予小檗堿的臨床適應(yīng)證為主要用于敏感病原菌所致的胃腸炎、細(xì)菌性痢疾等腸道感染。近50年來，廣大醫(yī)務(wù)工作者及零售藥店早已將小檗堿作為非處方藥推薦用于各類腹瀉(感染性和非感染性腹瀉)的治療。大量基礎(chǔ)研究表明，小檗堿不只是通過抑殺病原體對因止瀉，也可通過抗炎對癥止瀉治療各種原因引起的腹瀉。多年來研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿是一種鈣通道拮抗劑，可以減少鈣離子內(nèi)流，阻止鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而影響腸道平滑肌的興奮收縮耦聯(lián)，有脫耦聯(lián)的作用。小檗堿的鈣通道拮抗作用對于治療腸易激綜合征引起的腹瀉也有很好的效果［9］。

1.4 抗病毒作用:楊柳萌［10］研究了小檗堿、己基小檗堿(13-hexylberberine)、巴馬汀(palmatine)和己基巴馬汀(13-hexylpalmatine)4種小檗堿類化合物對HIV-l的作用，發(fā)現(xiàn)小檗堿具有較強(qiáng)的體外抑制HIV-l重組逆轉(zhuǎn)錄酶活牲，EC50為63.1μg/mL，己基的引入導(dǎo)致小檗堿對HIV-1重組逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制活性消失，表明抗病毒的活性成分為小檗堿。近年來不斷有研究表明小檗堿衍生物具有抗單純皰疹病毒的活性［11］，小檗堿能在病毒侵入宿主細(xì)胞后到病毒DNA復(fù)制前起作用，抑制人巨細(xì)胞病毒的復(fù)制。李建軍等［12］應(yīng)用小檗堿口服液治療非淋菌性尿道炎58例，其解脈支原體的清除率為60%，沙眼衣原體的清除率為100%，總治愈率達(dá)66.1%，達(dá)到常規(guī)西藥治療非淋菌性尿道炎的療效水平，而且未發(fā)現(xiàn)任何副作用。

2 對心腦血管系統(tǒng)的作用

2.1 抗動(dòng)脈粥樣硬化:最近研究顯示，小檗堿可通過多種機(jī)制影響酶活性使血管平滑肌細(xì)胞(SMC)復(fù)制周期停留在G0/G1期，從而抑制SMC增殖。目前小檗堿通過哪個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制SMC的增殖和遷移還不清楚，需進(jìn)一步研究。此外，小檗堿還可通過抗血栓形成、抗脂質(zhì)過氧化及調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡等機(jī)制發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用［13］。

2.2 抗心律失常:小檗堿對不同病因所致的各種心律失常均有效，如治療室上性心律失常(包括室早、房早、房室連接區(qū)早搏、陣發(fā)性房顫、慢性房顫、陣發(fā)性室上速，其病因有冠心病、高心病、心肌病、風(fēng)心病及原因不明的)、室性心律失常，以及對頑固性室性心律失常仍然有效。且經(jīng)過多例臨床治療發(fā)現(xiàn)小檗堿與其他抗心律失常藥物的協(xié)同作用，但小檗堿不宜靜脈注射，否則易引起阿斯綜合征，過敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)［14-15］。

2.3 抗心肌缺血:小檗堿及同系物對充血性心力衰患者有增加心肌收縮力，降低外周阻力，改善心功能作用［16］。單味黃連具有保護(hù)缺血心肌(細(xì)胞)作用，其機(jī)制可能與小檗堿穩(wěn)定細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)、提高心肌自身的抗氧化能力、減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生及心肌酶的釋放有關(guān)［17］。

2.4 抗腦缺血作用:有研究顯示，黃連解毒湯中主要成分水提小檗堿能增加梗塞灶周邊區(qū)腦血流，減少腦梗塞體積，改善神經(jīng)細(xì)胞壞死，抑制炎癥反應(yīng)和改善短期學(xué)習(xí)記憶等。血管性癡呆是缺血性腦卒中的主要后遺癥，毒損腦絡(luò)，絡(luò)病神傷，髓減腦消，神機(jī)失用而致癡呆［18］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯能夠顯著改善腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ偷挠洃浾系K和空間方位辨別障礙［19］。臨床研究也證實(shí)黃連解毒湯能夠提高老年癡呆癥患者腦部血流量從而對癡呆患者的認(rèn)知功能有明顯的改善。因此，對黃連解毒湯治療機(jī)制的研究及如何將其更合理地應(yīng)用于血管性癡呆等腦缺血后遺癥的治療將是后續(xù)研究的熱點(diǎn)。張艷波［20］等人通過建立大鼠MCAO模型研究表明在缺血再灌注損傷的大腦中動(dòng)脈栓塞大鼠模型中，小檗堿治療組神經(jīng)功能缺失癥狀、腦組織梗死體積、腦組織含水量均明顯少于模型組。小檗堿在大鼠腦缺血再灌注損傷保護(hù)中有劑量差異，大劑量小檗堿比小劑量的可明顯減少腦梗死體積、減輕缺血造成的病理損害，且大劑量小檗堿的腦保護(hù)效果更明顯與文獻(xiàn)［21］報(bào)道一致。

2.5 降血脂作用:何琦等人［22］通過小檗堿對高脂兔模型脂代謝及脂肪PPARγ、INSIG-2基因表達(dá)的影響一實(shí)驗(yàn)研究表明，小檗堿可以明顯降低血清TG、TC以及LDL-C的濃度，其中低劑量組效果更明顯，證明小檗堿具有良好的降血脂作用。小檗堿可治療高脂血癥和糖尿病合并高脂血癥［23］。

3 抗腫瘤作用

多項(xiàng)研究表明小檗堿對肝癌、結(jié)腸癌、肺癌、白血病、食管癌、腦部腫瘤和膀胱癌等許多腫瘤細(xì)胞的生長、繁殖有抑制作用［24］;胃癌、骨肉瘤、前列腺癌、膀胱癌、小鼠腫瘤S180 細(xì)胞、HL-60、MGC-803、HepG2、NT2/D1、YES 等多種腫瘤細(xì)胞有一定的抑制和殺傷作用，對S180、鼻咽癌、宮頸癌移植瘤有不同程度抑制作用［25］。晚期腫瘤病人口服小檗堿0.49g，1天4次，空腹時(shí)口服，可以預(yù)防或治療并發(fā)的腔道霉菌感染、協(xié)助解熱，抑制腫瘤生長［26］。

4 對糖尿病的作用

4.1 降血糖作用:小檗堿對胰島B細(xì)胞的修復(fù)具有促進(jìn)作用;小檗堿可抑制糖原異生，促進(jìn)外周組織的葡萄糖酵解，具有抗升血糖激素的作用;促進(jìn)胰島B細(xì)胞再生及其功能的恢復(fù)，提高抗病力等。陳廣等人［27］觀察證實(shí)小檗堿具有明顯改善2型糖尿病大鼠高血糖、高血脂的作用，并發(fā)現(xiàn)小檗堿既能改善靶組織的胰島素抵抗，又能促進(jìn)胰島B細(xì)胞分泌胰島素;增加胰島素敏感性。小檗堿通過抑制小腸上皮細(xì)胞上蔗糖酶、麥芽糖酶等二糖酶活力，減少葡萄糖吸收，降低餐后高血糖，被證實(shí)是一種新型α-糖苷酶抑制劑;增加脂肪細(xì)胞的葡萄轉(zhuǎn)運(yùn)和葡萄糖消耗;具有抗高血糖的作用［28］。另一方面小檗堿具有抑制醛糖還原酶的活性，降低機(jī)體內(nèi)自由基的生成，促進(jìn)神經(jīng)傳導(dǎo)，降低血液黏度，抑制免疫反應(yīng)等活性，能有效對抗糖尿病并發(fā)癥。

4.2 抗氧化作用:自由基的含量增加，是引發(fā)糖尿病并發(fā)癥的重要因素之一。糖尿病患者體內(nèi)自由基生成過多同時(shí)對其清除能力下降，自由基蓄積可使血管、神經(jīng)及晶狀體等組織嚴(yán)重受損，導(dǎo)致糖尿病性腎病、心腦血管疾病、周圍神經(jīng)病變和眼部病變。鄭凌云［29］等研究了小檗堿對自由基的影響，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用小檗堿組乳酸脫氫酶(LDH)、丙二醛(MDA)含量明顯降低，超氧化物歧化酶(SOD)含量則明顯升高。

5 對消化系統(tǒng)作用

5.1 抗?jié)冏饔?小檗堿配合治療胃炎、胃潰瘍可取得較好的療效。黃連解毒湯的主要成分水提小檗堿對乙醇、阿司匹林誘發(fā)的胃電位差低下有顯著的抑制作用，表明有保護(hù)胃黏膜的作用［30］。另外，本方在體內(nèi)外對幽門螺桿菌均有較強(qiáng)的抑制或殺滅作用，其機(jī)制可能是抑制細(xì)菌在胃上皮的附著和增殖［31］。郭玉文等人［32］對病例觀察表明，小檗堿治療消化性潰瘍療效確切，其作用機(jī)制為黃連素能有效地抑制幽門螺桿菌(HP)的生長。觀察中還發(fā)現(xiàn)，小檗堿對PU的臨床癥狀改善、PU的復(fù)發(fā)及對DU的療效更為顯著，其原因可能為PU的癥狀體征及復(fù)發(fā)率與其合并的慢性及活動(dòng)性炎癥關(guān)系較為密切，而HP的存在是導(dǎo)致炎癥發(fā)生并遷延難愈的主要病因之一。

5.2 抗肝損傷作用:小檗堿對急性和亞急性肝損傷均有明顯的保護(hù)作用。黃連解毒湯中主要活性成分水提小檗堿通過降低三酰甘油水平，抑制CCl4誘導(dǎo)的肝內(nèi)三酰甘油積聚，從而阻止肝損傷的發(fā)展。有報(bào)道黃連解毒湯1.25、2.5、5g/ml灌胃，使劑量依賴性地使肝損傷小鼠巨噬細(xì)胞外IL-6水平升高，從而減輕肝損傷［33］。體外肝細(xì)胞研究結(jié)果表明，0.01～1.00mmol/L小檗堿可明顯降低叔丁基過氧化氫誘導(dǎo)的乳酸脫氫酶和ALT的釋放及丙二醛的生成，并且還可減輕叔丁基氫過氧化物誘導(dǎo)的谷胱甘肽的降低。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，腹腔預(yù)給予小檗堿(0.5，5.0mg/kg)5d，可降低血漿氨基轉(zhuǎn)移酶的水平，減輕肝臟的氧化應(yīng)激。對肝臟進(jìn)行病理組織學(xué)評價(jià)發(fā)現(xiàn)，小檗堿可降低肝損傷發(fā)生率，包括叔丁基氫過氧化物誘導(dǎo)的肝細(xì)胞水腫、白細(xì)胞浸潤及肝細(xì)胞壞死等，提示小檗堿對叔丁基氫過氧化物誘導(dǎo)的氧化性肝損傷有保護(hù)作用，推測小檗堿通過降低氧化應(yīng)激發(fā)揮化學(xué)保護(hù)作用。另外小檗堿可阻止對乙酰氨基酚和CCl4引起的血清堿性磷酸酶和AST、ALT水平的升高，并可降低對乙酰氨基酚引起的肝損傷，提示小檗堿可預(yù)防和治療化學(xué)誘導(dǎo)性肝中毒［34］。

5.3 利膽作用:小檗堿可配合治療慢性膽囊炎、膽結(jié)石。小檗堿有利膽作用，能增加膽汁形成使膽汁堆積。小檗堿5～20mg，飯前服用，3次/日，治療慢性膽囊炎，24～48h可使其癥狀消失［35］。有報(bào)道認(rèn)為［36］小檗堿能增進(jìn)膽汁的分泌，稀釋膽汁，顯著提高結(jié)合型膽紅素的排泄率，促進(jìn)膽紅素與葡萄糖醛酸的結(jié)合，利膽保肝、降谷丙轉(zhuǎn)氨酶，對遷延性肝炎療效較好。

6 對免疫系統(tǒng)作用

6.1 免疫調(diào)節(jié)作用:小檗堿對免疫系統(tǒng)的影響較為復(fù)雜，既有作用性質(zhì)上的差異，也有劑量效應(yīng)的異同，但總的效應(yīng)是增強(qiáng)單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)功能，抑制細(xì)胞和體液免疫功能。其機(jī)理是作用于某些炎性細(xì)胞和炎性介質(zhì)，可增強(qiáng)非特異性免疫功能，抑制特異性免疫作用［37］。

6.2 抗內(nèi)毒素作用:在黃連解毒湯的體外實(shí)驗(yàn)中表明水提小檗堿對內(nèi)毒素有直接破壞、降解作用［38］。有實(shí)驗(yàn)［39］表明小鼠內(nèi)毒素血癥狀態(tài)下，腸上皮緊密連接結(jié)構(gòu)及功能均有不同程度的破壞，小檗堿預(yù)處理不同程度的減輕了內(nèi)毒素血癥狀態(tài)下緊密連接的破壞，這種保護(hù)作用可能是通過抑制內(nèi)毒素血癥狀態(tài)下腸黏膜表面MLCK的高表達(dá)及抑制NF-κB從胞漿向胞核的移位產(chǎn)生的;但小檗堿短期處理對緊密連接的損傷無明顯保護(hù)作用。

6.3 解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用:小檗堿可能通過抗血小板凝聚功能發(fā)揮抗炎作用，黃連的甲醇提取液對大鼠多種實(shí)驗(yàn)性足爪腫脹性關(guān)節(jié)炎有抑制作用。小檗堿能抑制某些活性物質(zhì)引起的小鼠毛細(xì)血管通透性增加。也有人認(rèn)為這主要是小檗堿的局部抗炎和抑制水鈉分泌作用所致［37］。另有實(shí)驗(yàn)［40］表明，小檗堿解熱效果類似阿司匹林，對醋酸致的小鼠扭體反應(yīng)有明顯抑制作用。

7 對血液系統(tǒng)的影響

小檗堿對二磷酸腺背(AD即、花生四烯酸(AA)、膠原等誘導(dǎo)的血小板聚集和ADP釋放均有不同程度的抑制作用［41］，小檗堿的這一抗富含血小板血漿凝塊收縮的作用，對動(dòng)脈血栓的治療具有非常重要的臨床意義［42］。

8 結(jié)語

綜上所述，盡管小檗堿在以上所論述的諸多方面有顯著地藥理學(xué)活性，但仍有一些臨床作用自十多年前初發(fā)現(xiàn)至今并未有太大進(jìn)展，例如小檗堿在抗內(nèi)毒素、護(hù)肝利膽及抗?jié)兊戎T多方面再未有報(bào)道，未見小檗堿開發(fā)出可治療此些疾病的新藥物。且小檗堿在其他方面的藥理活性大部分仍停留在實(shí)驗(yàn)室或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，希望日后可盡快應(yīng)用于臨床以代替某些不良反應(yīng)嚴(yán)重的西藥，使得中藥在安全合理規(guī)范用藥方面發(fā)揮更大作用。

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